呂 寧 劉陽子

（上海首爾麗格醫(yī)療美容醫(yī)院，上海 200082）

隨著人們生活品質(zhì)的提高，面部年輕化治療的發(fā)展和普及，抗衰范圍已經(jīng)由傳統(tǒng)的顏面部擴(kuò)展至頭皮的護(hù)理。頭發(fā)是面部與整體外觀形象不可忽視的重要組成部分，甚至在性別、生活質(zhì)量和社會地位等方面起著決定性的作用，有研究顯示，脫發(fā)會降低人們的年輕態(tài)和吸引力[1]。截至目前，醫(yī)療美容整形領(lǐng)域?qū)︻^皮或頭發(fā)的關(guān)注度及其抗衰研究相對較少，但追求美容的人對頭發(fā)年輕化的需求卻與日俱增。因此，如何提高頭發(fā)的質(zhì)量、延緩頭皮衰老正成為一項全新的、亟待解決的醫(yī)學(xué)問題。

1 頭皮衰老

眾所周知，皮膚由表皮、真皮和皮下組織構(gòu)成，表皮的主要成分是角質(zhì)形成細(xì)胞，真皮則由纖維、基質(zhì)和細(xì)胞成分組成，其中膠原纖維、彈力纖維和基質(zhì)都由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，疏松結(jié)締組織和脂肪小葉構(gòu)成了皮下組織，內(nèi)含有血管、淋巴管、神經(jīng)等，毛囊、皮脂腺、汗腺等則作為皮膚的附屬器分布在真皮層和皮下組織層[2]。頭皮的皮膚也同樣具有上述結(jié)構(gòu)，但相較于身體其他部位而言，其毛囊、皮脂腺和血管的比例較高[3]。其中，濃密的頭發(fā)可以保護(hù)頭皮免受紫外線、物理、化學(xué)、創(chuàng)傷等外界因素的破壞，而頭皮則為毛囊的生長發(fā)育提供良好的環(huán)境和充足的營養(yǎng)物質(zhì)，二者相輔相成，密不可分。故此，頭皮的衰老主要呈現(xiàn)在頭發(fā)上，包括：脫發(fā)、白發(fā)、褪色、毛發(fā)密度和直徑減少、毛發(fā)稀疏、紅發(fā)增多等[4]。早年間Hori H等[5]的研究就已經(jīng)證實(shí)，包括真皮、皮下組織層在內(nèi)的頭皮變薄是頭皮衰老和脫發(fā)的生理性特征?？紤]到成纖維細(xì)胞和脂肪細(xì)胞積極參與了頭皮和毛囊中去氫表雄酮、睪酮、脫氫睪酮和雌二醇的轉(zhuǎn)運(yùn)，故推測真皮和皮下組織可能是最先受到激素、酶或其他因素影響而導(dǎo)致頭皮衰老或脫發(fā)的皮膚結(jié)構(gòu)。

根據(jù)頭皮衰老的特性和臨床表現(xiàn)，理論上，通過人為補(bǔ)充真皮層的成分，例如膠原蛋白，可以增加真皮層的厚度，使頭皮整體飽滿并接近年輕時的狀態(tài)，可為處于真皮層的毛囊提供更健康的生長環(huán)境，進(jìn)而改善發(fā)質(zhì)或脫發(fā)。

2 脫發(fā)的非手術(shù)治療

目前用于脫發(fā)最常見、最新的治療方法包括：富血小板血漿注射、微針療法、美塑療法、低能量激光照射、點(diǎn)陣激光和脂肪干細(xì)胞的應(yīng)用[6]。

2.1 富血小板血漿注射

富血小板血漿又稱為PRP（platelet-rich plasma，PRP），是通過離心方法從人體血液中提取的血小板濃縮物。有研究顯示，PRP可調(diào)節(jié)毛發(fā)生長周期的相關(guān)蛋白及信號通路，起到調(diào)節(jié)毛發(fā)生長周期及促進(jìn)毛發(fā)再生的作用[7]；PRP聯(lián)合毛發(fā)移植，可以改善頭皮的缺血狀態(tài)，增加毛囊周圍血管結(jié)構(gòu)，增加移植毛囊的成活率[8]。PRP作為一種治療脫發(fā)安全、有效的技術(shù)手段，雖其作用機(jī)制尚不明確，但現(xiàn)階段的研究已證實(shí)，PRP所發(fā)揮的臨床作用與其釋放的20余種生長因子和細(xì)胞因子密不可分，包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）、表皮生長因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）、胰島素樣生長因子（IGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）、白細(xì)胞介素1（IL-1）等[9]，它們可以調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的增殖分化，促進(jìn)細(xì)胞再生，以及促進(jìn)膠原蛋白的合成和組織修復(fù)[10]。既然PRP治療的關(guān)鍵之一是增加膠原蛋白的含量，若直接向頭皮中注入膠原蛋白，省去PRP的激發(fā)作用，理論上也可以獲得同樣的增發(fā)效果，可能在療效的顯著程度上存在差異。

2.2 微針療法

微針療法，又稱為經(jīng)皮膠原誘導(dǎo)療法（percutaneous collagen induction，PCI），旨在保證皮膚組織結(jié)構(gòu)完整的情況下，利用微細(xì)針狀器械在皮膚上制造大量的微孔道。自2013年，Dhurat R等[11]首次證明了微針療法可成功治療雄激素性脫發(fā)以來，該項操作已被廣泛應(yīng)用于脫發(fā)領(lǐng)域。微針療法治療脫發(fā)的作用機(jī)制主要分為兩方面，一是聯(lián)合藥物或營養(yǎng)成分，即美塑療法，借助微針形成的孔道，可增強(qiáng)米諾地爾、非那雄胺、度他雄胺、A 型肉毒毒素、PRP、生長因子、銅三肽-1、多種氨基酸、維生素B族、礦物質(zhì)鋅、天然植物提取物等[12]的滲透吸收，使藥物可直達(dá)患處，解決了外用給藥透皮吸收率低、口服給藥不能局部起效的問題[13]。另一方面則是微針對頭皮的物理刺激，目前的研究結(jié)果顯示，微針在操作過程中產(chǎn)生的微損傷，可啟動機(jī)體天然的創(chuàng)傷修復(fù)機(jī)制，活化了VEGF、FGF、TGF及Wnt蛋白（包括：Wnt3a、Wnt10b蛋白等）的分泌和表達(dá)，促進(jìn)了局部血管、上皮及成纖維細(xì)胞的增生，激活了Wnt/β聯(lián)蛋白信號通路，使含有膠原蛋白、糖胺聚糖、蛋白聚糖的細(xì)胞外基質(zhì)和毛囊血供增加，最終誘導(dǎo)毛發(fā)生長[14-15]。鑒于微針療法治療脫發(fā)的原理涉及膠原蛋白的增加，若利用該療法促進(jìn)藥物的透皮吸收，直接外涂膠原蛋白，加之此項操作自身也能產(chǎn)生膠原蛋白，理論上，微針聯(lián)合膠原蛋白的設(shè)計可以使頭皮膠原蛋白的最終含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于單純微針療法的產(chǎn)量，這可能會進(jìn)一步提高脫發(fā)治療的效果。

2.3 點(diǎn)陣激光

點(diǎn)陣激光概念的提出來源于局灶性光熱作用原理，即對水具有強(qiáng)吸收性的激光在一定的能量密度下，可使表皮和真皮間形成數(shù)千個呈點(diǎn)陣排列的柱狀顯微熱損傷灶（microscopic thermal zones，MTZs），MTZs被周圍正常組織包繞，并啟動皮膚的修復(fù)程序，實(shí)現(xiàn)皮膚的重建和膠原蛋白的新生[16]。有研究已證實(shí)，點(diǎn)陣激光治療后產(chǎn)生的MTZs可促進(jìn)局部血流和血管的生成，從而誘發(fā)毛發(fā)的生長[17]；使用剝脫性CO2點(diǎn)陣激光可激活對毛發(fā)調(diào)控至關(guān)重要的Wnt信號通路，進(jìn)而使局部組織內(nèi)WNT10b表達(dá)增加，誘導(dǎo)休止期毛囊向生長期轉(zhuǎn)化；非剝脫性鉺玻璃點(diǎn)陣激光可使局部TNF-α、IL-1β和IL-6表達(dá)量增加，通過產(chǎn)生適當(dāng)?shù)难装Y反應(yīng)而加速休止期毛囊向生長期的轉(zhuǎn)變。雖然點(diǎn)陣激光治療脫發(fā)的作用機(jī)理還待進(jìn)一步探索和完善，但不可置否的是，無論以何種目的施用點(diǎn)陣激光，均可促使真皮內(nèi)的膠原收縮、變性、再生和重塑。至此可以推測，由點(diǎn)陣激光引發(fā)的膠原再生在脫發(fā)治療中發(fā)揮著不容忽視的作用。理論上，通過直接增加頭皮真皮層中膠原蛋白的含量來模擬點(diǎn)陣激光治療后的皮膚生理變化，在一定程度上也可以治療或改善脫發(fā)。

3 膠原蛋白及重組人源化Ⅲ型膠原蛋白的作用及臨床應(yīng)用

3.1 膠原蛋白

無論是頭皮衰老的生理性表現(xiàn)還是脫發(fā)治療的作用機(jī)制，膠原蛋白都在其中扮演著至關(guān)重要的角色。膠原蛋白是哺乳動物體內(nèi)含量最多、分布最廣的功能性蛋白，約占總蛋白質(zhì)含量的25%～30%[18]，主要存在于皮膚、軟骨和肌腱等組織中。皮膚中膠原蛋白的主要作用包括：①作為細(xì)胞的生物支架，通過固定細(xì)胞來維持皮膚組織的三維結(jié)構(gòu)及其機(jī)械穩(wěn)定性、彈性和韌性；②除為細(xì)胞提供適宜的內(nèi)環(huán)境外，還參與細(xì)胞的遷移、代謝和行為調(diào)控，使細(xì)胞發(fā)揮更準(zhǔn)確的生物學(xué)功能；③膠原蛋白分子中含有大量的親水基團(tuán)，能夠鎖住水分，增加皮膚組織的保濕性能；④膠原蛋白參與誘導(dǎo)細(xì)胞行為，有利于細(xì)胞的增殖和分化，完成皮膚組織的新陳代謝；⑤膠原蛋白能促進(jìn)傷口止血、愈合與組織再生[19]。

3.2 Ⅲ型膠原蛋白

人體皮膚中的膠原蛋白主要為Ⅰ型和Ⅲ型。其中，成人皮膚中Ⅰ型膠原蛋白的比重較高，而在無瘢痕愈合的胎兒皮膚中Ⅲ型膠原蛋白的比重明顯高于成人[20]。在微針療法誘導(dǎo)的創(chuàng)傷修復(fù)過程初期，主要合成的是Ⅲ型膠原蛋白[21]。Walimbe等人[22]的研究結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)，相較于Ⅰ型膠原蛋白，Ⅲ膠原蛋白在創(chuàng)傷愈合和膠原生長發(fā)育中所占的比重較高。若通過人為植入的方法增加Ⅲ型膠原蛋白在皮膚中的含量，可能不僅僅會增加皮膚的柔韌性、水潤度以及屏障保護(hù)功能，抵御外界刺激如紫外線等對人體內(nèi)部組織的損傷[23]，還有望提高皮膚修復(fù)、維持年輕化生理機(jī)能的能力。

3.3 重組人源化Ⅲ型膠原蛋白

膠原蛋白因具有生物相容性、可降解性等優(yōu)點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、再生醫(yī)學(xué)和組織工程學(xué)等領(lǐng)域[24]。目前市場上膠原蛋白類的產(chǎn)品主要為動物源性，如豬源性或牛源性[25]。但在使用動物源性膠原蛋白時需要考慮其傳播病毒、疾病和致敏性等安全問題[26]。除此之外，天然膠原蛋白的純化性和生產(chǎn)批次間的變異性也限制了它們的使用。

隨著基因工程和合成生物學(xué)的發(fā)展，具有特定結(jié)構(gòu)和功能的重組膠原蛋白被開發(fā)出來，重組人源化Ⅲ型膠原蛋白就是其中之一，它是指由DNA重組技術(shù)在酵母或細(xì)菌等中制備并提取的Ⅲ型人膠原蛋白基因編碼的全長或部分氨基酸序列片段，或是含Ⅲ型人膠原蛋白功能片段的組合。該膠原的優(yōu)勢在于非動物來源，無需溯源，無動物源免疫源性；溫和生物發(fā)酵，綠色制造；蛋白序列確定，與人體膠原序列100%同源，保留了人Ⅲ型膠原蛋白的生物學(xué)功能；無批次差異等[23]。眾多研究者的研究結(jié)果已證實(shí)，重組人源化Ⅲ型膠原蛋白能完美復(fù)刻Ⅲ型人膠原蛋白的功能，例如它可以降低局部IL-6的表達(dá)，改善皮膚屏障功能，抑制炎癥反應(yīng)[6]；還可以防止表皮和真皮增厚，促進(jìn)Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白分泌，重塑細(xì)胞外基質(zhì)[23]。

4 重組人源化Ⅲ型膠原蛋白治療頭皮衰老的可行性

雖然重組人源化Ⅲ型膠原蛋白的生物學(xué)功能和頭皮衰老的發(fā)生機(jī)制尚不甚明確，但現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)研究和臨床循證研究均已證實(shí)，頭發(fā)細(xì)軟、無光、量少、質(zhì)脆是頭皮衰老的主要表現(xiàn)，其解剖生理學(xué)特點(diǎn)是以膠原蛋白為主要成分的真皮層變薄，頭皮屏障保護(hù)功能減弱，頭皮彈性變差，血液供應(yīng)減少，終末微循環(huán)受影響。最新流行治療脫發(fā)的技術(shù)手段富血小板血漿注射和微針均能刺激頭皮膠原蛋白的再生；而膠原蛋白本身就具有保濕、抗炎、修復(fù)、調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝等功能；重組人源化Ⅲ型膠原蛋白的仿生技術(shù)可以安全地發(fā)揮膠原蛋白在人體中的各項功能。

因此基于以上理論分析，我們提出了一個全新的頭皮抗衰技術(shù)，即將重組人源化Ⅲ型膠原蛋白以微針療法的形式導(dǎo)入頭皮的真皮層，在使頭皮增厚的同時，微針的微創(chuàng)操作啟動機(jī)體損傷修復(fù)機(jī)制，膠原蛋白輔助該程序的正常運(yùn)行，進(jìn)而提高了頭皮的含水量和膠原蛋白含量，改善了毛囊周圍的血液循環(huán)，增強(qiáng)了皮膚屏障，提高了營養(yǎng)成分的供給，使頭皮組織的細(xì)胞外基質(zhì)更穩(wěn)定、更年輕態(tài)，為毛發(fā)的生長發(fā)育提供了一個健康的內(nèi)環(huán)境。

目前國內(nèi)、外尚無此項技術(shù)的臨床試驗(yàn)報告，但從作用機(jī)理上來說，重組人源化Ⅲ型膠原蛋白的頭皮注射（以微針的形式或其他給藥途徑）是一項具有科學(xué)性、實(shí)用性的頭皮抗衰技術(shù)。