廖文建，羅雍航，陳秋宇，鐘莉萍，蘇勇

1 廣東醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東湛江524023；2 廣東醫(yī)科大學(xué)附屬陽江醫(yī)院腎內(nèi)科

糖尿病是全球慢性腎臟?。–KD）的主要病因。目前，約36%的糖尿病患者存在不同程度的白蛋白尿和腎小球?yàn)V過率降低，而白蛋白尿和腎小球?yàn)V過率降低與心血管病死率、心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)［1］。鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）和腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)阻滯劑作為治療2型糖尿病腎病的主力藥物，雖然能夠減少尿蛋白并延緩腎臟疾病進(jìn)展，但腎衰竭及心血管疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)仍持續(xù)存在［2］。鹽皮質(zhì)激素受體（MR）屬于類固醇激素受體，是激活細(xì)胞內(nèi)受體和核轉(zhuǎn)錄因子的核受體亞家族。腎臟MR過度激活通過介導(dǎo)促炎因子及促纖維化因子如腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1β和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的產(chǎn)生和蛋白激酶1、轉(zhuǎn)錄因子核因子κB、激活蛋白1等信號(hào)蛋白的表達(dá)增加，促進(jìn)組織炎癥和纖維化［3。此外，MR還可誘導(dǎo)活性氧生成，進(jìn)一步激活心臟中鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ，從而介導(dǎo)左心室重構(gòu)［4］。最近，高選擇性非甾體鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）已被開發(fā)出來，包括非奈利酮、艾沙利酮、阿帕利酮等，其中非奈利酮是全球首個(gè)用于2型糖尿病腎病治療的非甾體MRA［5］。非奈利酮對(duì)MR具有高選擇性、高親和力，且相關(guān)不良反應(yīng)極少［6］，它不僅能延緩CKD進(jìn)展，還可減少心血管并發(fā)癥［7］。目前國內(nèi)外指南均推薦使用非奈利酮來降低白蛋白尿、延緩腎病進(jìn)展及降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，可使心腎雙重獲益［8］?，F(xiàn)就非奈利酮的腎臟作用機(jī)制相關(guān)研究進(jìn)行綜述，為臨床應(yīng)用非奈利酮干預(yù)腎臟疾病提供證據(jù)。

1 抗炎和抗纖維化

腎纖維化是各種類型慢性腎衰竭最終共同的病理學(xué)特征，其特點(diǎn)是細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積替代正常腎實(shí)質(zhì)，導(dǎo)致腎功能進(jìn)行性喪失。醛固酮的促纖維化作用和MRA的抗纖維化作用早期在心腦血管疾病相關(guān)研究中已經(jīng)被認(rèn)識(shí)［9］，但MR激活對(duì)免疫細(xì)胞和炎癥的直接作用直到近十年才被發(fā)現(xiàn)。現(xiàn)有證據(jù)表明，在開始透析之前，很多患者體內(nèi)炎癥標(biāo)志物升高［10］。MR能夠在醛固酮敏感性遠(yuǎn)端腎單位外的腎細(xì)胞中表達(dá)，如血管細(xì)胞、足細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和炎癥細(xì)胞，這些細(xì)胞很少與MR共表達(dá)皮質(zhì)類固11β-脫氫酶同工酶2，導(dǎo)致皮質(zhì)醇過度激活MR，成為驅(qū)動(dòng)糖尿病腎病的病理生理機(jī)制［11-12］。MR還能引起心臟和腎臟中的輔助T淋巴細(xì)胞17極化，并降低調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的豐度，從而誘導(dǎo)心臟、腎臟纖維化和炎癥［13］。除了體內(nèi)尿毒癥毒素蓄積發(fā)揮作用外，MR的過度激活還可導(dǎo)致活性氧增加、炎癥和纖維化，也是CKD進(jìn)展及心血管疾病發(fā)生的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素［14］。因此，早期減輕炎癥和纖維化被認(rèn)為是MRA干預(yù)CKD進(jìn)展的關(guān)鍵機(jī)制之一。MR誘導(dǎo)腎臟炎癥和纖維化的機(jī)制尚未完全闡明，但有研究表明，接受醛固酮大鼠的炎癥和纖維化改變與骨橋蛋白、單核細(xì)胞趨化蛋白1、白細(xì)胞介素6和白細(xì)胞介素1β上調(diào)相關(guān)，而這些在使用依普利酮的大鼠中表達(dá)顯著減少［15］。與甾體類MRA相比，非奈利酮由于結(jié)構(gòu)特殊性表現(xiàn)出顯著不同的結(jié)合模式，這種特異的結(jié)合對(duì)轉(zhuǎn)錄輔因子募集至關(guān)重要。非奈利酮可通過抑制轉(zhuǎn)錄輔助因子招募，減少促炎和促纖維化基因表達(dá)，導(dǎo)致腎小管間質(zhì)和腎小球膠原沉積及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)減少，從而抑制腎小管間質(zhì)纖維化［16］。在體內(nèi)存在醛固酮時(shí)，非奈利酮對(duì)醛固酮誘導(dǎo)MR輔助因子結(jié)合的抑制作用明顯強(qiáng)于依普利酮，并且只有非奈利酮可作為反向激動(dòng)劑，阻止募集的輔激活劑［17］。即使不存在醛固酮的情況下，非奈利酮的選擇性MR調(diào)節(jié)模式也能夠阻斷有害基因活化，并且可能比經(jīng)典的甾體拮抗劑更具有優(yōu)勢(shì)。研究顯示，非甾體MRA對(duì)腎小球損傷、腎小管間質(zhì)纖維化的抑制作用優(yōu)于甾體類MRA，同時(shí)具有保護(hù)線粒體功能，降低氧化應(yīng)激和炎癥細(xì)胞因子水平，從而減輕心臟和腎臟損傷［18］。還有研究表明，非奈利酮能顯著降低CKD患者心房顫動(dòng)或撲動(dòng)的發(fā)生率［19-20］。

2 減少蛋白尿

蛋白尿是導(dǎo)致腎臟疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過誘導(dǎo)系膜和腎小管毒性及激活內(nèi)源性腎臟和全身炎癥途徑而成為疾病進(jìn)展的主要驅(qū)動(dòng)因素［21］。藥理學(xué)試驗(yàn)表明，醛固酮對(duì)出球小動(dòng)脈的收縮作用大于入球小動(dòng)脈，引起腎小球內(nèi)高濾過，進(jìn)而導(dǎo)致蛋白尿。醛固酮對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞功能也有一定影響，通過改變腎小球基膜的通透性引起微量白蛋白尿，參與了尿蛋白發(fā)生、發(fā)展［22］。在糖尿病腎病中，雖然早期使用腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)（RAAS）阻滯劑至關(guān)重要，但長(zhǎng)期服用ACEI/ARB會(huì)導(dǎo)致醛固酮水平上升（即“醛固酮逃逸現(xiàn)象”），進(jìn)一步通過誘導(dǎo)炎癥、纖維化和腎組織壞死而成為腎損傷的介導(dǎo)因子［23］。

醛固酮和MR信號(hào)通路通過多種機(jī)制在體外和體內(nèi)觸發(fā)足細(xì)胞損傷，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過屏障受損，是蛋白尿的另一致病機(jī)制［24］。因而，在阻斷血管緊張素Ⅱ作用的同時(shí)阻斷MR則會(huì)有更好的治療效果，不依賴于血管緊張素Ⅱ而減輕蛋白尿，保護(hù)腎功能。有學(xué)者通過大鼠模型研究觀察到非奈利酮可以防止白蛋白尿的進(jìn)一步增加［25］，但不能逆轉(zhuǎn)治療前的尿白蛋白排泄率水平。國外有多項(xiàng)研究顯示，非奈利酮可以通過減輕氧化應(yīng)激從而減少CKD患者的蛋白尿，并且高鉀血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低［26］。現(xiàn)有的RAAS阻滯劑和SGLT2i治療基礎(chǔ)上添加新型MRA，可明顯減少蛋白尿，并且可能提供額外的腎臟和心血管保護(hù)［23，27］。

3 逆轉(zhuǎn)腎臟內(nèi)皮功能障礙

內(nèi)皮細(xì)胞是調(diào)節(jié)和維持正常腎功能的重要成分，其最重要的功能之一是分泌一氧化氮（NO）。NO是一種相對(duì)不穩(wěn)定的雙原子自由基，參與平滑肌細(xì)胞中由環(huán)磷酸鳥苷介導(dǎo)的血管舒張、炎癥和免疫反應(yīng)［28］。眾所周知，血管內(nèi)皮特別容易受到氧化應(yīng)激的影響，并且氧化應(yīng)激在CKD進(jìn)展中起關(guān)鍵作用，而NO被認(rèn)為是直接參與氧化應(yīng)激、介導(dǎo)腎病發(fā)病的關(guān)鍵分子［29］。NO與活性氧之間的關(guān)系是雙向的，內(nèi)皮細(xì)胞中低水平的NO會(huì)誘導(dǎo)抗氧化基因表達(dá)并保護(hù)腎內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞免于凋亡和纖維化；另一方面，活性氧水平增加通過抑制或解偶聯(lián)NO合酶來減少內(nèi)皮源性NO的產(chǎn)生。CKD患者出現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙的主要機(jī)制有三個(gè)方面。第一，腎臟中NO合成受抑制導(dǎo)致NO生物利用度降低和活性氧物質(zhì)產(chǎn)生增加，而NO與超氧化物的反應(yīng)產(chǎn)生過氧亞硝酸鹽，使誘導(dǎo)血管舒張能力喪失，引起腎內(nèi)皮功能障礙和血管阻力增加，加速腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展［30］。第二，高血糖通過增加活性氧水平促進(jìn)氧化應(yīng)激，并通過增加蛋白激酶C、核因子κB表達(dá)和晚期糖基化終末產(chǎn)物激活促炎信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引起腎小球內(nèi)皮功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷［31］。第三，尿毒癥毒素蓄積，介導(dǎo)低密度脂蛋白和高密度脂蛋白翻譯后修飾，誘導(dǎo)NO合酶解偶聯(lián)，內(nèi)皮活性氧產(chǎn)生增加［32］。

研究顯示，醛固酮可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和腎臟疾病的進(jìn)展，它依賴于MR誘導(dǎo)血管功能障礙和重塑、活性氧生成增加和炎癥反應(yīng)［33］。研究表明，平滑肌細(xì)胞特異性MR基因缺失可預(yù)防胰島素抵抗引起的腎功能損害和結(jié)構(gòu)損傷，這種作用與氧化應(yīng)激減少有關(guān)，可阻止內(nèi)皮素B受體磺酸修飾，導(dǎo)致內(nèi)皮素B受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)效率低下和內(nèi)皮NO合酶激活缺陷［34］。目前螺內(nèi)酯和依普利酮等甾體類MRA已被證實(shí)能夠通過減輕內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激從而延緩CKD進(jìn)展［35］。一項(xiàng)CKD大鼠模型實(shí)驗(yàn)表明，非奈利酮可通過提高血管和腎臟超氧化物歧化酶活性，提高NO的生物利用度，降低超氧陰離子水平，逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮功能障礙［25］。

4 調(diào)控血壓

多數(shù)CKD患者合并高血壓，且調(diào)控血壓是治療CKD的關(guān)鍵之一。由于各種原因，許多CKD患者應(yīng)用三種或以上藥物后血壓仍控制不夠理想。醛固酮作為鹽皮質(zhì)激素代表之一，除了增加鈉重吸收、增加腎單位遠(yuǎn)端小管的被動(dòng)水重吸收導(dǎo)致高血壓外，還能激活MR使血管內(nèi)膠原堆積、纖維化，引起血管硬化、血管順應(yīng)性下降［36］，最終導(dǎo)致血壓升高。MR相關(guān)高血壓也可能是高血壓難以控制的潛在原因。

近年來，醛固酮成為治療高血壓的靶點(diǎn)，高選擇性MRA不僅通過作用于集合管主細(xì)胞減輕水鈉潴留，還可防止醛固酮激活MR，從而有助于抑制纖維化和炎癥反應(yīng)［37］。與螺內(nèi)酯和依普利酮相比，新型MRA對(duì)鹽皮質(zhì)激素具有高效性和選擇性，因此高鉀血癥、男性乳房發(fā)育、閉經(jīng)和陽痿的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低［38］。臨床試驗(yàn)證明，無論是使用非甾體MRA作為單藥治療還是輔助治療，其降壓效果比較明顯，其中以艾沙利酮和ocedurenone降壓作用較強(qiáng)［39-40］。雖然非奈利酮降壓作用溫和，但延緩CKD患者腎功能惡化的效果顯著。未來醛固酮靶向治療藥物還包括高選擇性醛固酮合成酶抑制劑、反義寡核苷酸和RNA干擾寡核苷酸等［41］，這類藥物正處于開發(fā)研究中，有望成為治療CKD合并高血壓的新選擇。

5 改善脂代謝參數(shù)水平

肥胖既是代謝綜合征的一個(gè)獨(dú)立疾病，又是引起CKD進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素。有證據(jù)表明，肥胖指標(biāo)上升（如身體質(zhì)量指數(shù)和腰圍）與腎小球?yàn)V過率下降獨(dú)立相關(guān)［42］。脂肪組織本身產(chǎn)生醛固酮，作用于MR促進(jìn)脂肪細(xì)胞的成熟和功能障礙性分化，引起促炎脂肪因子包括單核細(xì)胞趨化蛋白1、腫瘤壞死因子α及白介素6的產(chǎn)生增加和胰島素抵抗［43］。肥胖可通過誘導(dǎo)合成具有腎毒性潛力的各種脂肪組織細(xì)胞因子直接引起腎損傷，還會(huì)增加糖尿病和高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，間接引起腎損傷［44］。有研究表明，醛固酮與肥胖患者的炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù)和代謝失調(diào)有關(guān)［44］。一項(xiàng)關(guān)于代謝綜合征的大鼠模型研究顯示，短期和長(zhǎng)期阻斷MR不僅能通過提高NO利用度來增加心肌灌注、降低氧化應(yīng)激、改善左心室結(jié)構(gòu)和功能，還能顯著減少蛋白尿和中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白水平，治療代謝綜合征相關(guān)腎?。?5］。因此，在CKD合并肥胖患者中，應(yīng)用非奈利酮可直接或間接使腎臟獲益，減少心血管并發(fā)癥發(fā)生率。

綜上所述，非奈利酮是首個(gè)被證實(shí)具有心腎雙重獲益的新型MRA。在已有標(biāo)準(zhǔn)治療方案中添加非奈利酮能夠通過抗炎和抗纖維化、減輕蛋白尿、逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮功能障礙、調(diào)控血壓及改善代謝參數(shù)等多重機(jī)制來延緩腎臟疾病的進(jìn)展并減少心血管事件的發(fā)生率，并且對(duì)血鉀影響小，無性激素相關(guān)不良反應(yīng)，有望成為延緩腎臟疾病進(jìn)展的新手段。未來還需要繼續(xù)闡明非奈利酮對(duì)腎臟的作用機(jī)制，同時(shí)非奈利酮聯(lián)合用藥的潛在益處和風(fēng)險(xiǎn)也需要進(jìn)一步探索和評(píng)估。