非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是臨床常見(jiàn)的慢性肝病之一。隨著NAFLD發(fā)病率不斷上升，合并膽汁淤積的NAFLD 患者逐漸增多，該人群表現(xiàn)出更加嚴(yán)重的肝細(xì)胞炎癥、壞死和凋亡、纖維化、膽汁酸和脂肪酸代謝紊亂，導(dǎo)致NAFLD 進(jìn)行性加重，預(yù)后不良。脂肪酸代謝紊亂是NAFLD 的重要病理特征，而膽汁酸代謝失調(diào)如何加重NAFLD疾病進(jìn)展的病理機(jī)制尚不清楚。

2023年6 月，來(lái)自上海中醫(yī)藥大學(xué)王曉檸、謝國(guó)祥、劉平共同通訊的研究采用高脂飲食（HFD）和Alpha-萘基異硫氰酸酯（ANIT）聯(lián)合干預(yù)建立NAFLD 合并膽汁淤積小鼠模型。通過(guò)血清生化、組織病理學(xué)、蛋白質(zhì)免疫印跡法等方法評(píng)價(jià)法尼酯X 受體（FXR）對(duì)膽汁酸和脂肪酸代謝的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HFD+ANIT 組小鼠出現(xiàn)更加嚴(yán)重的肝損傷，包括肝腫大、肝損傷、膽汁淤積和膽管增生。上述結(jié)果與NAFLD合并膽汁淤積患者的臨床特征一致。研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD 合并膽汁淤積后，膽汁酸和脂肪酸代謝紊亂加重，表現(xiàn)為膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體和脂肪酸代謝相關(guān)蛋白如BSEP、NTCP、LXRα、SREBP-1c、FAS、ACC1 和CD36 等表達(dá)異常。同時(shí)，HFD+ANIT 聯(lián)合干預(yù)小鼠的肝臟FXR蛋白表達(dá)水平顯著低于對(duì)照組，提示NAFLD合并膽汁淤積小鼠的膽汁酸和脂肪酸代謝紊亂可能與FXR蛋白水平降低有關(guān)。通過(guò)模式動(dòng)物驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)xr-/-小鼠在給予HFD喂養(yǎng)后，其膽汁酸和脂肪酸代謝、肝細(xì)胞脂質(zhì)積聚和膽汁淤積方面出現(xiàn)更加嚴(yán)重的失調(diào)，表明Fxr表達(dá)降低可能是導(dǎo)致NAFLD 合并膽汁淤積患者膽汁酸和脂肪酸代謝紊亂的關(guān)鍵因素。

研究表明，F(xiàn)XR 在NAFLD 合并膽汁淤積的膽汁酸和脂肪酸代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用。通過(guò)激活FXR，改善膽汁酸和脂肪酸代謝，可能是治療NAFLD合并膽汁淤積的重要策略。