陸曄慶,黃佳穎,周麗倩,彭麗麗,胥慧竑

(上海市虹口區(qū)嘉興路街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心中醫(yī)全科,上海 200086)

功能性消化不良(FD)是一種臨床綜合征,以持續(xù)性或反復(fù)出現(xiàn)餐后飽脹、上腹部灼熱感、上腹部脹痛等為其主要臨床表現(xiàn)。全球發(fā)病率為5%～11%,雖然FD不會(huì)威脅患者的生命,但其一系列癥狀會(huì)大大降低患者的生活質(zhì)量［1］。FD的病因病機(jī)與胃腸道動(dòng)力異常、腦腸互動(dòng)異常、胃腸黏膜炎癥、腸道菌群改變等有關(guān),其中腦腸互動(dòng)異常在FD的發(fā)病機(jī)制研究中占據(jù)關(guān)鍵地位。有研究表明,腦腸軸是神經(jīng)系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)相互聯(lián)系的雙向調(diào)節(jié)通路,腦腸軸的調(diào)節(jié)異常導(dǎo)致腦腸互動(dòng)的異常,因此它在FD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有重要作用［2］。本文研究針刺在腦腸軸各層面治療FD的作用機(jī)制。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)腦腸軸的認(rèn)識(shí)

1.1腦腸軸:腸腦軸,是人體內(nèi)由大腦、腸道共同構(gòu)成的系統(tǒng),通過(guò)一個(gè)復(fù)雜的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)進(jìn)行聯(lián)系,該網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)即被稱為腦腸軸;其主要通過(guò)三個(gè)層面對(duì)胃腸道進(jìn)行調(diào)控:第一層面是腸道神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)的局部調(diào)控;第二層面是自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)的調(diào)控,它具有中樞神經(jīng)和腸神經(jīng)之間橋梁的作用;第三層面是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的調(diào)控,主要是經(jīng)過(guò)大腦的不同層次的中樞,接收和整合信息,然后由ANS向ENS進(jìn)行傳遞,以維持人體胃腸功能的正常運(yùn)行［3］。

1.2腦腸肽(BGP):BGP是一種多功能小分子多肽物質(zhì),可使腦腸軸發(fā)揮其生理效應(yīng),它在大腦和胃腸道系統(tǒng)中普遍存在,其對(duì)CNS、胃腸道的生理功能和病理變化均有重要影響。目前研究發(fā)現(xiàn)腦腸肽多達(dá)60多種,與FD相關(guān)的腦腸肽有10多種,可將其分成兩類(lèi)［3-4］:一種是具有興奮性的胃腸肽,比如胃泌素、胃動(dòng)素、促生長(zhǎng)素、 P物質(zhì)等,這種激素可以刺激腸胃的蠕動(dòng),增加胃的運(yùn)動(dòng),加快胃排空,同時(shí)還可以清除體內(nèi)的有害細(xì)菌;另外,也有一些具有抑制性的胃腸肽,比如膽囊收縮素、血管活性肽、生長(zhǎng)抑素等,這些都能起到抑制腸道蠕動(dòng),減輕腸道炎癥的作用。有研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)胃腸功能發(fā)生障礙時(shí),腸道相關(guān)肌肉運(yùn)動(dòng)的信號(hào)通路變化與腦腸肽的水平存在著密切的聯(lián)系,而腦腸軸的調(diào)節(jié)主要依賴于腦腸肽的傳遞,腦腸軸是其重要的作用靶點(diǎn)。

2 中醫(yī)學(xué)對(duì)腦腸關(guān)系的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)理論認(rèn)為,人體是一個(gè)有機(jī)的整體,各組織器官、臟腑在組織形態(tài)和生理功能上緊密協(xié)作,相互關(guān)聯(lián),相互影響,具有內(nèi)在的規(guī)律性和特征。中醫(yī)藥自古以來(lái)就有“腸腦”理論的記載,腦腸軸更符合中醫(yī)強(qiáng)調(diào)的整體主義概念。大腦和胃腸系統(tǒng)在生理上相互依賴,在病理上也相互影響。大腦的正常生理功能依賴于氣血的滋養(yǎng),而氣血的產(chǎn)生在很大程度上依賴于小腸和大腸。當(dāng)腸道功能出現(xiàn)問(wèn)題時(shí),大腦功能會(huì)受到影響,進(jìn)而影響腸道的正常生理功能。以其臨床意義而聞名的《傷寒論》也描述了從腸道角度治療腦疾病的案例,例如第212條所述的腦部疾病受益于基于“腸腦”理論的腸梗阻治療,臨床癥狀得到改善,術(shù)后恢復(fù)良好［5］。綜上所述,腦與胃腸在生理學(xué)上是互根互用、病理學(xué)上是互為因果的,與西方“腦-腸”互動(dòng)理論相吻合。

3 腦腸軸與針刺效應(yīng)

3.1CNS與針刺效應(yīng):在腦功能成像技術(shù)的輔助下,研究發(fā)現(xiàn)FD患者在涉及感知覺(jué)、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)整合、疼痛調(diào)節(jié)、情感和認(rèn)知控制的大腦區(qū)域存在結(jié)構(gòu)異常［6］;對(duì)FD患者進(jìn)餐前后大腦功能連接變化的靜息態(tài)功能磁共振進(jìn)行對(duì)照研究,發(fā)現(xiàn)FD患者進(jìn)餐后存在內(nèi)臟高敏化特征,大腦楔前葉,額葉皮層對(duì)進(jìn)餐后內(nèi)臟感覺(jué)調(diào)控功能受到抑制,導(dǎo)致FD患者出現(xiàn)中樞疼痛調(diào)節(jié)功能障礙,情感和認(rèn)知異常及內(nèi)臟超敏反應(yīng)。針刺療法可通過(guò)刺激CNS來(lái)改善FD患者的疼痛、情緒和認(rèn)知及內(nèi)臟敏感性［7］。在對(duì)足三里針刺之后大腦皮質(zhì)的信息反應(yīng)進(jìn)行了觀察,結(jié)果表明,針刺足三里能夠顯著地激活下丘腦和海馬等區(qū)域,并且在針刺之后,血清胃泌素的分泌會(huì)被抑制;管媛媛等［8］通過(guò)觀察胃俞募配穴針刺對(duì)FD患者靜息態(tài)腦功能低頻振幅的影響,發(fā)現(xiàn)額上回、顳中回、中扣帶回、小腦后葉的腦功能低頻振幅值異常,說(shuō)明這些腦區(qū)可能是胃俞募配穴針刺治療FD的重點(diǎn)調(diào)控腦區(qū);亦有臨床研究運(yùn)用頭針療法直接刺激大腦的相應(yīng)區(qū)域,最終可明顯改善FD患者胃腸道癥狀、焦慮狀態(tài)與睡眠障礙［8-9］。

3.2ANS與針刺效應(yīng):ANS主要包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)(迷走神經(jīng)) ;副交感神經(jīng)對(duì)胃腸活動(dòng)起興奮作用,交感神經(jīng)對(duì)胃腸活動(dòng)起抑制作用,其中副交感神經(jīng)對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)占主導(dǎo)地位。譚曉林等［10］通過(guò)心率變異性分析研究,發(fā)現(xiàn)FD患者的心率變異性有明顯改變,伴有自主神經(jīng)功能的紊亂,主要表現(xiàn)為迷走神經(jīng)張力降低、交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng);實(shí)驗(yàn)研究顯示自主神經(jīng)功能異常與FD 癥狀密切相關(guān),且針刺療法對(duì)提高迷走神經(jīng)活性,調(diào)控自主神經(jīng)平衡有顯著作用［11］,由此可見(jiàn),針刺調(diào)節(jié)ANS在改善胃腸功能中具有重要作用。

3.3ENS與針刺效應(yīng):ENS是由位于胃腸道的神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)遞質(zhì)和其所支持的細(xì)胞構(gòu)成的,其中腸道神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(EGCs)是調(diào)控腸道功能和維持腸道穩(wěn)態(tài)的重要細(xì)胞。研究通過(guò)電鏡觀察FD模型大鼠胃竇與十二指腸組織中EGCs的變化發(fā)現(xiàn),EGCs出現(xiàn)異常增殖并激活,EGCs超微結(jié)構(gòu)受損,神經(jīng)元減少;且電針對(duì) EGCs超微結(jié)構(gòu)和腸道神經(jīng)細(xì)胞有明顯的修復(fù)作用,提示電針對(duì)ENS修復(fù),改善胃腸運(yùn)動(dòng)有一定的作用［12］。此外,潘小麗［13］在對(duì)胃腸間質(zhì)細(xì)胞(ICC)結(jié)構(gòu)及功能異常與胃腸動(dòng)力障礙關(guān)聯(lián)性研究中發(fā)現(xiàn),FD模型大鼠的胃排空出現(xiàn)延遲,胃電慢波減少,胃腸ICC數(shù)量及結(jié)構(gòu)受損,經(jīng)電針足三里后大鼠胃腸道受損ICC數(shù)量和結(jié)構(gòu)及胃電節(jié)律得到恢復(fù),提示電針治療具有修復(fù)ENS,改善FD胃腸動(dòng)力障礙的作用。

4 腦腸肽與針刺效應(yīng)

4.1興奮類(lèi)胃腸肽類(lèi)激素

4.1.1胃動(dòng)素(MTL):MTL主要分布在十二指腸和上段空腸,其生理功能是促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)及加速胃排空。有研究發(fā)現(xiàn)［12］,MTL可誘發(fā)胃Ⅲ期收縮,使人體出現(xiàn)饑餓感。胃運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能障礙直接引起FD癥狀。多達(dá)40%的FD患者出現(xiàn)胃動(dòng)力障礙,包括胃失調(diào)和胃排空延遲,并有餐后飽腹感,早期飽腹感,惡心,嘔吐和疼痛的癥狀,這與MTL分泌不足,導(dǎo)致胃壁細(xì)胞上的胃泌素(GAS)受體表達(dá)減少,從而抑制了胃壁細(xì)胞對(duì)胃泌素的分泌不足有關(guān)。針刺治療在提高M(jìn)TL分泌上有顯著的效果,楊洋等［14］研究發(fā)現(xiàn)與普通針刺比較,辨證針刺提高FD患者M(jìn)TL水平更顯著,可能具有改變胃運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能障礙的潛力,且辨證針刺對(duì)FD患者生活質(zhì)量及胃腸癥狀的改善更明顯。許萬(wàn)松［15］采用不同選穴針刺治療餐后不適綜合征型功能性消化不良(PDS)患者,發(fā)現(xiàn)針灸能增加患者M(jìn)TL的分泌,并能改善患者的消化不良,從而提高生存質(zhì)量。

4.1.2GAS:GAS主要由十二指腸黏膜、胃竇部的G細(xì)胞所分泌,具有促進(jìn)胃酸、胃蛋白酶分泌等的生理作用,可起到保護(hù)胃黏膜的作用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),電針干預(yù)FD模型大鼠可使大鼠胃竇和血清中GAS含量增高,胃排空率、小腸推進(jìn)率提高;提示針刺可調(diào)節(jié)血清中 GAS水平,加速胃排空,改善FD癥狀。臨床研究也證實(shí)針刺能夠明顯提升血清中GAS含量,并且能更有效地改善FD患者的臨床癥狀和提高生活質(zhì)量［16］。

4.1.3胃促生長(zhǎng)素:胃促生長(zhǎng)素是一種由胃黏膜內(nèi)分泌細(xì)胞及下丘腦弓狀核合成的激素,它是一種促胃排空激素,能夠提高胃腸動(dòng)力,還能促進(jìn)胃液分泌,對(duì)胃腸道黏膜也有一定保護(hù)作用。唐明等［17］通過(guò)對(duì)大鼠胃腸運(yùn)動(dòng)的機(jī)制研究,發(fā)現(xiàn)ghrelin及GHRP-6能夠增強(qiáng)胃竇及胃底平滑肌的收縮能力,從而促進(jìn)胃排空及小腸推進(jìn)。

4.1.4P物質(zhì)(SP):SP是最先發(fā)現(xiàn)的BGP,廣泛分布于BGP的各個(gè)環(huán)節(jié),主要作用是加強(qiáng)胃腸平滑肌收縮,促胃排空。研究發(fā)現(xiàn),FD大鼠胃黏膜SP的表達(dá)水平顯著降低,而針刺足三里可促進(jìn)其分泌,提示針刺可促進(jìn)胃竇組織中SP分泌,起到調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)的作用［18］。

4.2抑制類(lèi)胃腸肽類(lèi)激素

4.2.1血管活性腸肽(VIP):VIP是一種廣泛表達(dá)的神經(jīng)遞質(zhì),也被稱為胃腸道激素,可以抑制胃酸分泌,促進(jìn)腸道蠕動(dòng),保護(hù)腸黏膜和調(diào)節(jié)大腦中的血液流動(dòng),還具有促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌神經(jīng)保護(hù)因子和激活小膠質(zhì)細(xì)胞的功能［19］。VIP對(duì)缺血性腦損傷有治療作用,它通過(guò)上調(diào)Bcl-2的大腦表達(dá),抑制細(xì)胞凋亡和減少腦梗死,促進(jìn)了大鼠的神經(jīng)元存活和再生,并改善了大鼠的神經(jīng)恢復(fù)。FD模型大鼠血清及胃內(nèi)VIP含量明顯升高,表明VIP分泌升高可能導(dǎo)致FD發(fā)生。

4.2.2生長(zhǎng)抑素(SS):SS廣泛分布在中樞和腸神經(jīng)系統(tǒng)中,主要作用是抑制MTL、GAS、CCK 等興奮類(lèi)胃腸激素的分泌及釋放,抑制胃腸運(yùn)動(dòng)及膽囊收縮。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),FD患者胃竇黏膜及血漿中SS含量明顯高于正常人,提示SS含量增高可能與FD的發(fā)病相關(guān)［20］。單用胃下合穴能更顯著地改善患者血漿SS水平,說(shuō)明針刺對(duì)降低血漿中SS分泌水平有明顯的作用。

腦腸軸是一個(gè)雙向軸,支持大腦和腸道之間的通信,它也被稱為神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò),微生物通過(guò)它影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。功能性消化不良的發(fā)作伴有腸道微生物群失調(diào)、細(xì)胞因子過(guò)度釋放和腸道通透性改變,可導(dǎo)致炎癥或免疫紊亂,通過(guò)腦腸軸反饋回腦。綜上所述,CNS、ANS、ENS的功能損傷以及BGP的代謝紊亂是FD發(fā)病的重要原因;針灸治療FD的一個(gè)主要機(jī)制是通過(guò)對(duì)各神經(jīng)系統(tǒng)功能的修復(fù)和對(duì)BGP的調(diào)控,從而恢復(fù)BGA的整體傳導(dǎo)途徑;本項(xiàng)目將為針灸防治FD提供新的理論基礎(chǔ)和理論依據(jù)。但由于針刺治療FD實(shí)驗(yàn)樣本量不足,設(shè)計(jì)不完善;導(dǎo)致穴位對(duì)BGP的調(diào)節(jié)是否具有特異性,不同亞型FD的神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度和BGP分泌變化及表現(xiàn)出的針刺效應(yīng)是否具有一致性等問(wèn)題都存在進(jìn)一步研究的必要性。

隨著實(shí)驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展,在未來(lái)可開(kāi)展更多大樣本多中心的研究;可從BGA角度更深入地探討FD的發(fā)病機(jī)制,更深入地研究針刺治療FD的神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)機(jī)制和BGP作用靶點(diǎn)。