王伏霞 劉哲 戚岳俊 劉明國(guó) 時(shí)麗平 楊愛(ài)秀 焚建民 張愛(ài)英

作者單位：274700 山東省菏澤市鄆城縣人民醫(yī)院血液腫瘤科(王伏霞 劉哲 時(shí)麗平 楊愛(ài)秀 焚建民 張愛(ài)英), 藥劑科(戚岳俊)；274700 山東省菏澤市鄆城縣誠(chéng)信醫(yī)院腫瘤科(劉明國(guó))

在臨床治療中, 約有25%的肺癌患者在首次診斷時(shí)已出現(xiàn)局部轉(zhuǎn)移, 對(duì)于此類患者, 臨床上以化療藥物治療為主［1］。三藥聯(lián)用可有效提高臨床治療效果, 但藥物毒副作用過(guò)大, 患者耐受能力不足, 限制了臨床使用［2］。隨著臨床上腫瘤治療技術(shù)的不斷發(fā)展, 腫瘤治療的方式不斷創(chuàng)新, 沙利度胺是免疫抑制劑, 具有免疫調(diào)節(jié)的功效, 通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞的趨化而產(chǎn)生抗炎作用。阿法替尼(afatinib)是表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)酪氨酸激酶的強(qiáng)效、不可逆的雙重抑制劑［3］。目前已被批準(zhǔn)應(yīng)用于肺癌治療中。近年來(lái), 相關(guān)研究證實(shí)［4］, 沙利度胺聯(lián)合阿法替尼治療能夠提高患者的治療效率, 但對(duì)晚期肺癌的治療是否具有治療效果, 目前尚未明確。本研究現(xiàn)探究沙利度胺聯(lián)合阿法替尼在晚期肺癌患者中的療效,報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2022 年1 月～2023 年4 月本院治療的晚期肺癌患者65 例作為研究對(duì)象, 采取隨機(jī)數(shù)字表法分為A 組(33 例, 其中1 例不能耐受出組)及B 組(32 例, 其中2 例不能耐受、意外死亡出組)。A 組 男22 例, 女10 例；年 齡33～76 歲, 平 均 年 齡(45.28±10.39)歲。B 組男15 例, 女15 例；年齡34～76 歲, 平均年齡(45.67±10.36)歲。兩組患者的一般資料比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性?；颊呒凹覍僦橥獠⒑炇鹬橥鈺?shū), 且本研究經(jīng)濱州市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)CT 檢查為肺癌；②符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南(2018 版)》［5］中晚期肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③既往未進(jìn)行過(guò)化療；④無(wú)傳染性疾病。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①嚴(yán)重肝、腎功能不全；②腦轉(zhuǎn)移；③預(yù)計(jì)生存期＜3 個(gè)月。

1.3 方法

1.3.1 A 組 患者行阿法替尼(齊魯制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20203460, 規(guī)格：30 mg×14 片 )單藥治療,口服, 1 次/d, 30 ～40 mg/次, 餐前至少1 h 或餐后2 h服用。21 d 為1 個(gè)療程。治療至隨訪結(jié)束或患者死亡。1.3.2 B 組 患者行沙利度胺聯(lián)合阿法替尼治療, 阿法替尼使用方法同A 組, 沙利度胺(常州制藥廠有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字H32026130, 規(guī)格：50 mg×20 片)口服,100 mg/次, 1 次/d。治療至隨訪結(jié)束或患者死亡。

1.4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 中位生存期 治療結(jié)束后采用電話隨訪、復(fù)診等方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪, 隨訪時(shí)間截止為2023 年4 月,記錄兩組患者的中位生存期。

1.4.2 并發(fā)癥 記錄兩組患者用藥過(guò)程中的并發(fā)癥發(fā)生情況, 包括腹瀉、嘔吐、骨髓抑制、肺纖維化。

1.4.3 療效 根據(jù)腫瘤的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià), 包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD), ORR 為最少需治療4 周的CR+PR 的患者比例。DCR 包括最少需治療4 周的CR+PR+SD 的患者比例。

1.4.4 腫瘤標(biāo)志物水平 比較兩組患者治療前后的腫瘤標(biāo)志物水平, 包括CEA、VEGF 和CYFRA21-1。在治療前及治療后采集患者清晨靜脈血3 ml, 離心后進(jìn)行檢測(cè)。測(cè)量患者的CEA、VEGF、CYFRA21-1 水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示, 采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中位生存期 隨訪至2023 年4 月, 失訪3 例, 隨訪率95.38%(62/65), B 組中位生存期12.3 個(gè)月長(zhǎng)于A 組的11.9 個(gè)月。

2.2 兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生情況比較 B 組患者的并發(fā)癥發(fā)生率3.33%低于對(duì)照組的25.00%, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生情況比較［n(%)］

2.3 兩組患者的療效比較 B 組患者的ORR 76.67%、DCR 90.00%高于A 組的50.00%、68.75%, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的療效比較［n(%), %］

2.4 兩組患者治療前后的腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前, 兩組患者的CEA、VEGF、CYFRA21-1 水平比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后, 兩組患者的CEA、VEGF、CYFRA21-1 水平均低于本組治療前, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05) ；但組間治療后比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后的腫瘤標(biāo)志物水平比較

表3 兩組患者治療前后的腫瘤標(biāo)志物水平比較

注：與本組治療前比較, aP＜0.05

組別 例數(shù) CEA(μg/L) VEGF(pg/ml) CYFRA21-1(μg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后B 組 30 134.24±20.38 78.49±15.30a 131.43±20.48 68.49±15.35a 7.59±2.35 3.49±1.53a A 組 32 133.29±20.19 80.39±15.38a 131.33±20.32 70.58±15.49a 7.49±2.49 3.55±1.48a t 0.184 0.487 0.019 0.533 0.162 0.157 P 0.854 0.628 0.985 0.596 0.872 0.876

3 討論

晚期肺癌常見(jiàn)的癥狀首先就是多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)一種嚴(yán)重的消耗, 出現(xiàn)惡病質(zhì), 營(yíng)養(yǎng)狀況非常差, 和腫瘤的惡性程度有密切的關(guān)系［6］。此外, 肺癌比較兇險(xiǎn),還會(huì)有肺內(nèi)轉(zhuǎn)移, 腫瘤快速增長(zhǎng), 可以引起患者嚴(yán)重的咳嗽、呼吸困難, 甚至咯血［7,8］。對(duì)于肺癌患者的治療通常采取個(gè)體化綜合治療的原則, 醫(yī)生會(huì)根據(jù)患者的身體狀況及腫瘤的類型等多方面制定多種治療手段,以期最大程度的治療腫瘤。

目前隨著分子靶向藥物的不斷研究, 分子靶向藥物已逐漸應(yīng)用于癌癥治療中, 為晚期肺癌治療開(kāi)辟了新的道路, 能夠有效抑制患者的癌癥細(xì)胞, 在癌癥治療中起積極作用［9-11］。本研究顯示, 應(yīng)用沙利度胺聯(lián)合阿法替尼治療后, B 組患者的并發(fā)癥發(fā)生率3.33%低于對(duì)照組的25.00%, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。說(shuō)明患者對(duì)沙利度胺聯(lián)合阿法替尼治療的耐受性較好, 未增加并發(fā)癥, 出現(xiàn)并發(fā)癥后經(jīng)過(guò)臨床治療大部分均可改善及痊愈, 表明沙利度胺聯(lián)合阿法替尼在治療中較佳的耐藥性并且并發(fā)癥較少［12,13］, 提示在肺癌患者的化療中應(yīng)用沙利度胺聯(lián)合阿法替尼治療安全性較高, 未增加不良現(xiàn)象。B 組中位生存期12.3 個(gè)月長(zhǎng)于A 組的11.9 個(gè)月。B 組患者的ORR 76.67%、DCR 90.00%高于A 組的50.00%、68.75%, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。治療后, 兩組患者的CEA、VEGF、CYFRA21-1 水平均低于本組治療前, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05) ；但組間治療后比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。說(shuō)明沙利度胺對(duì)于腫瘤細(xì)胞具有抑制作用,產(chǎn)生抗炎作用。沙利度胺用于抑制血管生成和抗腫瘤的效果明顯, VEGF、成纖維細(xì)胞因子和其他細(xì)胞因子是血管生成刺激因子, 具有特異性受體和刺激信號(hào), 導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖［14］。沙利度胺可減少分泌并抑制血管生成［15］。腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和惡性轉(zhuǎn)化與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附和血管生成有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)［16］, 沙利度胺不僅可以抑制血管生成, 還可以減少素亞基的合成, 這是其抗癌機(jī)制之一。最近的研究還表明［17］, 沙利度胺通過(guò)環(huán)氧合酶2 的酶途徑降低腫瘤的微血管密度, 而不是通過(guò)抑制腫瘤血管生成來(lái)防止增殖。此外, 藥物與EGFR相互競(jìng)爭(zhēng)、相互結(jié)合, 并阻斷EGFR 與生長(zhǎng)因子的結(jié)合,防止其與下游信號(hào)間的傳導(dǎo), 幫助細(xì)胞凋零, 避免癌細(xì)胞的生長(zhǎng), 減少腫瘤形成新生血管, 在罕見(jiàn)突變位點(diǎn)中療效最為明顯。研究顯示［18］, 兩種藥物在肝轉(zhuǎn)移、肺氣腫病史患者中耐受良好。

綜上所述, 應(yīng)用沙利度胺聯(lián)合阿法替尼對(duì)晚期肺癌患者進(jìn)行治療, 可提高患者的臨床治療效果, 抑制腫瘤細(xì)胞, 延長(zhǎng)患者的生存周期, 且藥物安全性較高。