高富存 韓一浩 田娟 葉暉 李玉舟 張麗萍 趙淑婷

近年來, 隨著腫瘤治療的深入發(fā)展及醫(yī)療技術(shù)的進步, 乳腺癌患者在治療上已取得了很大的進步［1,2］。乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一, 其治療方法包括手術(shù)、化療、放療和生物靶向治療等。乳腺癌患者術(shù)后由于機體免疫力下降、內(nèi)分泌紊亂及術(shù)后并發(fā)癥等導(dǎo)致發(fā)熱幾率升高。在治療上乳腺癌患者主要采用免疫抑制劑或化療藥物治療［3,4］。有研究顯示：在乳腺癌化療患者中, 中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率高達(dá)50%以上［5］。造成中性粒細(xì)胞減少癥的主要原因是, 化療藥物或其代謝產(chǎn)物直接對骨髓微環(huán)境造成了傷害, 或髓系祖細(xì)胞發(fā)生了骨髓抑制, 造成了中性粒細(xì)胞數(shù)量減少［6,7］。中性粒細(xì)胞減少癥一旦出現(xiàn), 就會導(dǎo)致化療藥物劑量降低或化療周期延長, 從而對乳腺癌的治療產(chǎn)生不利的影響, 導(dǎo)致患者的住院時間變長, 還會引發(fā)嚴(yán)重的發(fā)熱、感染等并發(fā)癥, 是導(dǎo)致患者死亡的一個重要原因［8］。由于治療手段對腫瘤患者的預(yù)后有著重要影響, 故臨床上普遍采用綜合治療方案以提高乳腺癌患者的生存率［9］。為此, 本文對聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子在乳腺癌新輔助化療后的應(yīng)用效果展開研究, 進而觀察對患者的治療效果。具體研究內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年5 月～2022 年5 月于本院就診的乳腺癌患者40 例作為研究對象, 患者均為女性。采用拋銀幣法將患者分為對照組和實驗組, 每組20 例。對照組年齡18～69 歲, 平均年齡(46.29±9.43)歲；中性粒細(xì)胞減少疾病類型：Ⅰ度5 例, Ⅱ度8 例, Ⅲ度4 例, Ⅳ度3 例。實驗組患者年齡19～66 歲, 平均年齡(46.18±9.06)歲；中性粒細(xì)胞減少疾病類型：Ⅰ度5 例,Ⅱ度7 例, Ⅲ度6 例, Ⅳ度2 例。兩組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。同時將此次研究的內(nèi)容和目的告知患者, 在患者知情且同意的情況下, 才可將研究結(jié)果公示。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18 歲；②入院確診為乳腺癌, 行一定的手術(shù)治療, 均行新輔助化療；③臨床病歷資料真實有效且完整；④交流順暢,思維清晰。排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)長期化學(xué)治療產(chǎn)生耐藥的患者；②認(rèn)知功能或神經(jīng)系統(tǒng)存在異常的患者；③預(yù)計存活時間＜12 個月的患者；④有骨髓腫瘤和血液系統(tǒng)疾病的患者；⑤妊娠或哺乳期的婦女；⑥不愿參與本研究或在治療期間不予以充分配合的患者。

1.3 方法 對照組在新輔助化療48 h 后接受重組人粒細(xì)胞集落刺激因子［齊魯制藥有限公司, 國藥準(zhǔn)字S20123002, 規(guī)格：1.8×107IU(300 μg)∶0.9 ml/支］治療, 實施5μg/kg 皮下注射, 1 次/d, 直至WBC≥4×109/L 或ANC≥2×109/L, 給藥時間最長為14 d。實驗組接受新輔助化療48 h 后接受聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子［齊魯制藥有限公司, 國藥準(zhǔn)字S20150013, 規(guī)格：1.35×108IU(3.0 mg)∶1.0 ml］治療,按患者體質(zhì)量給藥, 100 μg/kg, 每周期單次注射, 療程為7 d。

1.4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) ①粒細(xì)胞減少發(fā)生情況：于化療后第1、3、5、7、9、11、13 天檢查血常規(guī),觀察兩組粒細(xì)胞變化, 比較兩組粒細(xì)胞減少發(fā)生情況。②觀察并比較兩組粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時間、發(fā)熱持續(xù)時間：以實際結(jié)果進行記錄。③比較兩組WBC/ANC 情況：治療后WBC/ANC 恢復(fù)至正常(即WBC≥4×109/L,ANC≥2×109/L)時間及維持正常時間。④比較兩組患者生活質(zhì)量評分：采用歐洲癌癥治療研究組織生活質(zhì)量量表-BR23(EORTC QLQ-BR23)進行評估, 總分為100 分, 分值越高表明患者生活質(zhì)量越好。⑤比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況：如骨骼肌肉疼痛、乏力、頭暈、發(fā)熱等, 以實際情況為準(zhǔn)進行記錄與比較分析。⑥比較兩組骨髓抑制發(fā)生情況：按照世界衛(wèi)生組織(WHO)的骨髓抑制標(biāo)準(zhǔn)將其分為5 級。0 級(無骨髓抑制)：血紅蛋白≥110 g/L, 白細(xì)胞計數(shù)≥4.0×109/L, 粒細(xì)胞計數(shù)≥2.0×109/L, 血小板計數(shù)≥100×109/L；1 級：血紅蛋白95～109 g/L, 白細(xì)胞計數(shù)3.0×109/L～3.9×109/L,粒細(xì)胞計數(shù)1.5×109/L～1.9×109/L, 血小板計數(shù)75×109/L～99×109/L；2 級：血紅蛋白80～94 g/L, 白細(xì)胞計數(shù)2.0×109/L～2.9×109/L, 粒細(xì)胞計數(shù)1.0×109/L～1.4×109/L, 血小板計數(shù)50×109/L～74×109/L；3 級：血紅蛋白65～79 g/L, 白細(xì)胞計數(shù)1.0×109/L～1.9×109/L, 粒細(xì)胞計數(shù)0.5×109/L～0.9×109/L, 血小板計數(shù)25×109/L～49×109/L；4 級：血紅蛋白＜65 g/L, 白細(xì)胞計數(shù)＜1.0×109/L, 粒細(xì)胞計數(shù)＜0.5×109/L, 血小板計數(shù)＜25×109/L。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t 檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后粒細(xì)胞減少發(fā)生情況比較 治療后, 實驗組的粒細(xì)胞減少發(fā)生率為10%(2/20), 低于對照組的40%(8/20), 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.800,P=0.028＜0.05)。

2.2 兩組粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時間、發(fā)熱持續(xù)時間比較實驗組的粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時間、發(fā)熱持續(xù)時間均短于對照組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時間、發(fā)熱持續(xù)時間比較( x-±s, d)

2.3 兩組治療后生活質(zhì)量評分與WBC/ANC 情況比較治療后, 實驗組的生活質(zhì)量評分顯著高于對照組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；實驗組的WBC/ANC 恢復(fù)正常時間短于對照組, WBC/ANC 維持正常時間長于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療后生活質(zhì)量評分與WBC/ANC 情況比較( ±s)

表2 兩組治療后生活質(zhì)量評分與WBC/ANC 情況比較( ±s)

注：與對照組比較, aP＜0.05

組別例數(shù)生活質(zhì)量評分(分)WBC/ANC恢復(fù)正常時間(d)維持正常時間(d)實驗組20 92.62±5.16a 4.26±0.58a10.29±2.74a對照組2074.12±3.257.98±1.02 6.18±2.88 t 13.56714.1784.624 P 0.0000.0000.000

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 實驗組的不良反應(yīng)發(fā)生率20%低于對照組的60%, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

2.5 兩組骨髓抑制發(fā)生情況比較 實驗組的骨髓抑制發(fā)生率15%顯著低于對照組的45%, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組骨髓抑制發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

乳腺癌是一種對化學(xué)藥物非常敏感的實體瘤, 在臨床上, 約有81%的浸潤性乳腺癌患者術(shù)后需要進行化療以防止疾病的復(fù)發(fā)［10］。目前, 乳腺癌的化療主要有3 種方式：術(shù)前新輔助化療、術(shù)后輔助化療以及晚期乳腺癌的搶救化療。近年來, 乳腺癌的發(fā)病率呈年輕化趨勢發(fā)展, 其發(fā)病率顯著上升, 引起了人們的廣泛關(guān)注。當(dāng)前, 伴隨著新型抗癌藥物研發(fā)技術(shù)的不斷發(fā)展, 新輔助化療應(yīng)運而生, 將其用乳腺癌的輔助治療具有一定的效果［11］。新輔助化療是指通過使用化學(xué)藥物來抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移, 從而達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的。術(shù)前進行新輔助化療能有效減少腫瘤復(fù)發(fā), 增強手術(shù)療效, 延長生存期, 手術(shù)后進行輔助化療可以有效降低患者的死亡率, 降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率,提高患者的生活質(zhì)量［12］。然而, 因為化療藥物具有較低的選擇性, 在破壞腫瘤細(xì)胞的過程中, 也會對身體內(nèi)的正常細(xì)胞造成傷害, 從而引起藥物的副作用, 因此化療盡管能夠?qū)崿F(xiàn)抗癌的最好效果, 但伴隨而來的不良反應(yīng)也會對患者造成一定的影響［13］。乳腺癌患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險比較高, 且易伴有頭痛、感染、發(fā)熱等癥狀, 因此往往難以達(dá)到最理想的效果。

中性粒細(xì)胞減少是一種非常常見的化療并發(fā)癥,一般情況下, 患者會伴隨有發(fā)熱、感染、頭痛等臨床癥狀, 這會影響到患者的化療效果, 嚴(yán)重的情況下, 還會造成患者病危或者死亡［14］。所以, 怎樣對化療后的中性粒細(xì)胞缺乏進行有效的治療, 是目前臨床上需要關(guān)注的問題。當(dāng)前, 臨床對化療后粒細(xì)胞減少的治療方法有很多種, 多采用藥物進行改善, 以提高患者的粒細(xì)胞水平［15］。利用基因重組工程技術(shù)生產(chǎn)的人粒細(xì)胞集落刺激因子在國外得到了非常廣泛的應(yīng)用, 它可以對惡性腫瘤化療后導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少癥進行有效治療,并且能夠取得很好的效果, 因此, 其在國內(nèi)也逐漸引起重視［16］。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子是一種具有促中性粒細(xì)胞增殖和分化能力的細(xì)胞因子, 其作用機理可能與其與血液中的一種先驅(qū)細(xì)胞受體的相互作用有關(guān)［17］。該藥物能確保腫瘤治療效果, 防治中性粒細(xì)胞減少, 已成為當(dāng)前臨床上常用的抗腫瘤藥物。但因為重組人粒細(xì)胞集落刺激因子的半衰期約為0.75～1.00 h,相對來說比較短, 在進行化療時, 由于要保持藥物的濃度, 往往要連續(xù)幾天服用, 這會增加患者的痛苦, 降低患者的治療效果, 因此, 如何提高重組人粒細(xì)胞集落刺激因子的半衰期成為當(dāng)前的研究熱點［18］。聚乙二醇(PEG)是一種具有良好細(xì)胞相容性的中性、可溶于水的多聚體, 與蛋白類藥物復(fù)合后, 可顯著改善藥效和藥動學(xué), 并可長期保持在患者體內(nèi), 且不易被酶降解［19］。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子屬于國家的一類新藥, 其作用時間長, 耐受性好［20］。首先,它可以對患者的造血祖細(xì)胞(粒系)產(chǎn)生選擇性作用,從而增加患者的粒細(xì)胞數(shù)目, 促進患者的中性粒細(xì)胞快速恢復(fù), 進而提升患者的血漿清除率, 縮短其粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時間, 緩解發(fā)熱癥狀, 總體療效較好。其次,聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子分子量大, 藥物自身生物穩(wěn)定性增強, 不容易酶解, 免疫原性與抗原性較低, 具有更穩(wěn)定的作用效果。同時, 聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子是在細(xì)胞外間隙中分布的,體重的增大并不會使細(xì)胞外液體的體積增大, 具有較高穩(wěn)定性。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子的研制成功, 改變了先前藥物半衰期較短的現(xiàn)狀［21］。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子具有15～80 h 半衰期, 相對分子質(zhì)量較大, 具有更好的抗腫瘤活性和更強的靶向性, 可減輕患者的疼痛［22,23］。除此之外, 骨髓抑制是一種化療后較為普遍的不良反應(yīng), 中性粒細(xì)胞減少癥是指使用骨髓抑制性化療藥物后引發(fā)外周血中性粒細(xì)胞絕對值計數(shù)持續(xù)＜4.0×109/L 的疾病, 其主要癥狀表現(xiàn)為頭目眩暈、乏力倦怠、精神萎靡、食欲下降等。將聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子用于化療中, 會使患者的過敏率、免疫源性的發(fā)生明顯降低, 可以有效地提升患者的化療安全性, 降低患者骨髓抑制等并發(fā)癥的發(fā)生率, 保證患者的預(yù)后［24］。近年來, 聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子用于防治腫瘤放療和化療引起的嗜中性粒細(xì)胞下降, 已引起了廣泛關(guān)注［25］。研究指出, 聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液在預(yù)防和治療乳腺癌術(shù)后化療所引起的嗜中性粒細(xì)胞下降方面取得了較好的療效, 相信這種藥物可以選擇性地促進粒系造血祖細(xì)胞的增殖和分化, 增加粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的數(shù)量, 最終使嗜酸性粒細(xì)胞回歸到正常的狀態(tài), 并減輕相關(guān)的癥狀［26］。最后,為進一步證實聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子在臨床上的應(yīng)用, 諸多學(xué)者還將聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子應(yīng)用于乳腺癌患者, 通過觀察其對中性粒細(xì)胞減少的影響, 以探討其在臨床上的應(yīng)用價值［27,28］。本研究結(jié)果顯示：實驗組的粒細(xì)胞減少發(fā)生率低于對照組, WBC/ANC 恢復(fù)正常時間短于對照組,WBC/ANC 維持正常時間長于對照組, 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05), 說明聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子是一種有效地選擇性抑制腫瘤細(xì)胞增殖并降低白細(xì)胞介素(IL)-1 和IL-2 水平的小分子藥物, 對減少術(shù)后粒缺少性發(fā)熱可以起到一定的輔助作用, 從而可以降低乳腺癌患者粒缺性發(fā)熱持續(xù)時間及持續(xù)程度。另外, 本研究還指出：治療后, 實驗組的生活質(zhì)量評分顯著高于對照組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；實驗組的不良反應(yīng)發(fā)生率20%低于對照組的60%, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。這說明聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子在提高乳腺癌化療后患者生活質(zhì)量以及預(yù)防不良反應(yīng)等方面發(fā)揮重要作用, 從而有效改善其預(yù)后, 促進臨床治療效率的提高與優(yōu)化。本研究結(jié)果顯示：實驗組的粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時間、發(fā)熱持續(xù)時間均短于對照組, 骨髓抑制發(fā)生率顯著低于對照組, 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。由此可見, 聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子可以在一定程度上對乳腺癌化療后患者的骨髓抑制進行有效預(yù)防, 而且它的效果和安全性均比較好。將聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子應(yīng)用到乳腺癌患者化療后, 可以達(dá)到更好的預(yù)防白細(xì)胞減少的效果, 從而防止骨髓抑制的出現(xiàn), 同時還提高患者的生活質(zhì)量。

綜上所述, 使用聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子對乳腺癌新輔助化療后患者進行治療, 可以有效改善患者的生活質(zhì)量, 減少不良反應(yīng), 促進整體預(yù)后, 具有推廣應(yīng)用價值。