崔郭勤，唐 衛(wèi)，趙 薇，盧 瑞*

(1.廣西田園生化股份有限公司，廣西 南寧 530007；2.廣西速竟科技有限公司，廣西 南寧 530007)

關(guān)鍵字：吡唑醚菌酯；噻呋酰胺；懸浮劑；制劑開發(fā)；小麥紋枯病

小麥紋枯病是全世界溫帶地區(qū)的小麥常發(fā)生病害，發(fā)病率最高可達(dá)60%～80%，一般的地塊發(fā)病率也有10%～30%，嚴(yán)重引起小麥的產(chǎn)量降低，中國(guó)的長(zhǎng)江流域和黃淮平原每年都有紋枯病的發(fā)生，其中華北冬小麥發(fā)生最為嚴(yán)重[2]。

噻呋酰胺是一種新型苯酰胺類廣譜殺菌劑，低毒，不但有很好的內(nèi)吸傳導(dǎo)性能，而且殺菌能力高，有很長(zhǎng)的持效期，其殺菌原理是通過(guò)抑制病菌三羧酸循環(huán)中的酸去氫酶引起菌體死亡。吡唑醚菌酯是甲氧基丙烯酸酯類物質(zhì)，以天然甲氧基丙烯酸酯類抗生素為先導(dǎo)化合物開發(fā)的一類新型殺菌劑，幾乎對(duì)所有真菌類病害都顯示出很好的活性，二者對(duì)小麥紋枯病都有很好的防治效果。

吡唑醚菌酯熔點(diǎn)較低，熱儲(chǔ)轉(zhuǎn)常溫容易出現(xiàn)結(jié)晶，因此吡唑醚菌酯單劑及復(fù)配懸浮劑的開發(fā)成為業(yè)界難題。本次研發(fā)主要從優(yōu)選高熔點(diǎn)助劑及助劑配伍角度出發(fā)，以小麥紋枯病為防治目標(biāo)，開發(fā)20%吡唑·噻呋酰胺懸浮劑配方。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 材料與儀器 供試原藥：98%噻呋酰胺原藥、97%吡唑醚菌酯原藥。

潤(rùn)濕分散劑：超支化聚羧酸鹽(4090懸浮種衣劑)、磺酸鹽分散劑(懸浮劑3275)、多芳基酚聚醚改性物(懸浮劑29)、梳狀聚羧酸鹽(2590N)、硫酸鹽類分散劑(5300)、三苯乙烯基苯酚聚氧乙烯醚磷酸酯鹽(可溶性粉劑3060)、木質(zhì)素CA、烷基萘磺酸鹽甲醛縮合物(D-425)、WELL313、EO/PO嵌段共聚物(NS-500LQ)、脂肪醇聚氧乙烯醚(1008)。

增稠劑：黃原膠、硅酸鎂鋁。

抗凍劑：乙二醇、丙三醇。

消泡劑：有機(jī)硅消泡劑1860。

防腐劑：卡松。

儀器：氣流粉碎機(jī)、砂磨機(jī)懸浮種衣劑F04 、高剪切乳化機(jī)、強(qiáng)力電動(dòng)攪拌器、實(shí)驗(yàn)室專用超純水機(jī)、百特激光粒度分析儀、實(shí)驗(yàn)用臺(tái)式PH計(jì)、旋轉(zhuǎn)黏度計(jì)DV-S、WRR熔點(diǎn)儀、生物顯微鏡XSP-GX9C。

1.2 操作步驟 采取濕法研磨工藝。①原藥預(yù)處理：將吡唑醚菌酯和噻呋酰胺預(yù)先用氣流粉碎機(jī)粉化，防止結(jié)塊影響砂磨效率。②稱取預(yù)處理的吡唑醚菌酯原藥和噻呋酰胺原藥各10 g(精確至0.01 g)，備用。③按比例先將不同類型的潤(rùn)濕分散劑、增稠劑、抗凍劑、消泡劑、防腐劑及水(補(bǔ)足至100 g)放入200 g燒杯，用高剪切機(jī)剪切，使助劑水溶液預(yù)分散。④往預(yù)分散好的助劑水溶液中，加入稱量好的吡唑嘧菌酯及噻呋酰胺原藥，再次使用高剪切機(jī)高速分散乳化。⑤物料濕法研磨：按藥劑和鋯珠體積比1∶1，加入粒徑1.4～1.6 mm的鋯珠到體積為300 mL的不銹鋼物料杯(中空，可通冷凝水)，并將步驟④中均勻分散的物料倒入物料杯，打開冷循環(huán)水，開始濕法研磨并計(jì)時(shí)。每30 min取樣1次用粒徑儀測(cè)定物料粒徑，當(dāng)物料粒徑 D90≤5 μm，即得到20%吡唑·噻呋酰胺懸浮劑。

2 結(jié)果與討論

2.1 潤(rùn)濕分散劑的篩選

2.1.1 潤(rùn)濕分散劑的組合設(shè)計(jì)方案 農(nóng)藥懸浮劑容易出現(xiàn)絮凝聚集、氣泡多難砂磨、粒徑增大導(dǎo)致奧氏熟化等問(wèn)題，因此需要選擇合適的潤(rùn)濕分散劑[3.4]。而吡唑醚菌酯因其熔點(diǎn)低，在高溫時(shí)容易出現(xiàn)熱熔，即固體吡唑醚菌酯顆粒熱熔后變成液態(tài)的吡唑醚菌酯微粒，熱儲(chǔ)轉(zhuǎn)常溫時(shí)，熱熔的粒子出現(xiàn)重結(jié)晶，而在有晶核的情況下，結(jié)晶情況會(huì)一直持續(xù)下去，最終導(dǎo)致出現(xiàn)嚴(yán)重結(jié)晶的情況影響使用。因此吡唑醚菌酯單劑懸浮劑及與其他農(nóng)藥復(fù)配的懸浮劑開發(fā)非常困難，成為業(yè)界難題[5]。

本次研發(fā)通過(guò)對(duì)抗結(jié)晶及高熔點(diǎn)助劑的篩選，從降低原藥分子之間的界面能，并通過(guò)助劑之間的協(xié)同作用的角度出發(fā)，改變熱儲(chǔ)轉(zhuǎn)常溫析晶的情況。設(shè)計(jì)10個(gè)潤(rùn)濕分散劑組合(表1)。

表1 潤(rùn)濕分散劑組合設(shè)計(jì)方案

2.1.2 各組合檢測(cè)結(jié)果匯總 初步設(shè)計(jì)配方[6-8]：10%吡唑醚菌酯、10%噻呋酰胺、3%～8%潤(rùn)濕分散劑、0.15%黃原膠、1%硅酸鎂鋁、3%乙二醇、0.3%卡松、消泡劑1860適量、水補(bǔ)足100%。按照1.2中工藝進(jìn)行濕法研磨，根據(jù)2.1.1設(shè)計(jì)的試驗(yàn)方案，各制備樣品300 g，得到10個(gè)樣品。分別做常溫、冷儲(chǔ)(0°C)、熱儲(chǔ)試驗(yàn)(54°C)，測(cè)定樣品析水率、黏度、觀察樣品是否出現(xiàn)膏化、結(jié)底和析晶等情況，因表面張力數(shù)據(jù)會(huì)影響藥液在葉面的附著和持留，從而影響產(chǎn)品的藥效，因此測(cè)定表面張力數(shù)據(jù)。測(cè)定結(jié)果(表2)。

表2 潤(rùn)濕分散劑篩選結(jié)果

潤(rùn)濕分散劑篩選結(jié)果來(lái)看(表2)：熱儲(chǔ)后，9#和10#出現(xiàn)膏化，3#、7#、8#、9#出現(xiàn)結(jié)晶，8#、9#和10#熱儲(chǔ)析水率超過(guò)10%，冷熱黏度沒(méi)有大的變化，沒(méi)有出現(xiàn)膏化現(xiàn)象，說(shuō)明1#、2#、4#和6#熱儲(chǔ)結(jié)果外觀合格；小麥的表面張力臨界值為36.9 mN/m，在1#、2#、4#和6#四個(gè)樣品中，4#和6#最接近小麥的臨界表面張力值，因此選擇4#和6#做進(jìn)一步探討。

2.1.3 潤(rùn)濕分散劑篩選結(jié)果 4#和6#樣品做控制項(xiàng)目全分析檢測(cè)，測(cè)定結(jié)果表(表3)。

表3 4#和6#控制項(xiàng)目全分析

表3可以看出，6#樣品熱儲(chǔ)前后懸浮率均比4#樣品高，因此選擇6#樣品為潤(rùn)濕分散劑篩選最優(yōu)組合。

2.2 增稠劑的篩選 懸浮劑是一種熱力學(xué)不穩(wěn)定的分散體系，由于懸浮液中的懸浮質(zhì)受自身重力作用始終有向下沉降的趨勢(shì)，使上下層密度發(fā)生變化。為了阻止粒子沉降，一般通過(guò)添加黏度調(diào)節(jié)劑來(lái)提高分散介質(zhì)的黏度，縮小原藥與介質(zhì)的密度差，達(dá)到阻礙農(nóng)藥顆粒的沉降，提高產(chǎn)品穩(wěn)定性的目的。但是黏度過(guò)大，會(huì)導(dǎo)致液體流動(dòng)性越差，制備起來(lái)困難，而且入水分散性差，給使用者帶來(lái)困難。

本試驗(yàn)在上述6#配方基礎(chǔ)上針對(duì)黃原膠、硅酸鎂鋁二種常用的結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)劑進(jìn)行配伍，來(lái)增加產(chǎn)品黏度，通過(guò)測(cè)定制劑的黏度、熱儲(chǔ)析水率和分散性效果來(lái)綜合評(píng)價(jià)和選擇增稠劑，實(shí)驗(yàn)結(jié)果(表4)。

表4 增稠劑的篩選

表4可見(jiàn)，0.12%黃原膠和1%硅酸鎂鋁共同使用時(shí)，流動(dòng)性、分散性均較好，熱儲(chǔ)析水率1%，小于標(biāo)準(zhǔn)要求的<10%，適合做本產(chǎn)品的黏度調(diào)節(jié)劑。

2.3 抗凍劑、防腐劑和消泡劑的確定 懸浮劑是以水為分散體系，因此在北方的冬天容易發(fā)生冰凍的現(xiàn)象，為了防止冰凍導(dǎo)致用戶無(wú)法使用，本配方選用乙二醇(添加量為4%)作為防凍劑；為了減少砂磨中產(chǎn)生氣泡，加入0.3%有機(jī)硅消泡劑1860 ，同時(shí)因?yàn)辄S原膠的使用，容易發(fā)生腐敗變質(zhì)，加入0.3%防腐劑卡松。

2.4 最佳研磨時(shí)間的確定 按照6# 設(shè)計(jì)方案配制樣品，按1.2中步驟進(jìn)行濕法研磨，在30、60 、90、120、150 min等每間隔30 min取樣，測(cè)定粒徑和研磨時(shí)間的關(guān)系。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在90 min時(shí)，D90就可以達(dá)到微米以下，因此設(shè)定研磨時(shí)間為90 min時(shí)，樣品粒徑分布(圖1)。

圖1 20%吡唑·噻呋酰胺懸浮劑90 min粒徑分布圖

2.5 不同廠家吡唑醚菌酯原藥對(duì)產(chǎn)品性能的影響初探 吡唑醚菌酯是巴斯夫的專利原藥，合成路線受專利保護(hù)到2026年。國(guó)內(nèi)生產(chǎn)吡唑醚菌酯的企業(yè)大多數(shù)采用鄰硝基甲苯的合成方法，雖然合成工藝近年來(lái)不斷進(jìn)步，還是普遍存在收率低、純度低、溴化產(chǎn)物分離困難等問(wèn)題，而且不同的原藥廠家生產(chǎn)出的原藥有很大區(qū)別。吡唑醚菌酯系列的懸浮劑開發(fā)難點(diǎn)是原藥的低熔點(diǎn)引起制劑熱儲(chǔ)轉(zhuǎn)常溫原藥重結(jié)晶問(wèn)題。本文從不同廠家原藥的晶型、熔點(diǎn)出發(fā)，制備不同制劑，做冷熱儲(chǔ)試驗(yàn)，試圖找出重結(jié)晶的原因。(表5)是不同廠家吡唑醚菌酯熔點(diǎn)；(圖2～7)分別是顯微鏡40倍狀態(tài)下，國(guó)內(nèi)6個(gè)不同廠家原藥晶型影像。

圖2 吡唑醚菌酯原藥顯微鏡40倍放大影像(廠家1)

圖3 吡唑醚菌酯原藥顯微鏡40倍放大影像(廠家2)

圖4 吡唑醚菌酯原藥顯微鏡40倍放大影像(廠家3)

圖5 吡唑醚菌酯原藥顯微鏡40倍放大影像(廠家4)

圖6 吡唑醚菌酯原藥顯微鏡40倍放大影像(廠家5)

圖7 吡唑醚菌酯原藥顯微鏡40倍放大影像(廠家6)

表5 不同廠家原藥熔點(diǎn)及熱儲(chǔ)轉(zhuǎn)常溫觀察

從圖2～7的吡唑醚菌酯顯微鏡40倍鏡像圖可以看出，不同廠家的原藥，吡唑醚菌酯顆粒大小和晶型均不相同，這個(gè)可能是和各自廠家的生產(chǎn)工藝有關(guān)；表5中用不同廠家原藥按照6#配方得到的樣品做熱儲(chǔ)轉(zhuǎn)常溫試驗(yàn)，觀察均未出現(xiàn)結(jié)晶，說(shuō)明6#配方穩(wěn)定，適應(yīng)不同廠家的原藥；同時(shí)(表5)顯示，各廠家的熔點(diǎn)區(qū)別不是很大，但是都明顯低于吡唑醚菌酯的熔點(diǎn)范圍63.7～65.2°C，具體原因需要相關(guān)的研究人員做進(jìn)一步的對(duì)比數(shù)據(jù)分析。而熔點(diǎn)和晶型對(duì)吡唑醚菌酯單劑及復(fù)配制劑的熱儲(chǔ)轉(zhuǎn)常溫析晶問(wèn)題有沒(méi)有影響，目前數(shù)據(jù)不足以支撐，也期待同行的相關(guān)研發(fā)人員做更深層次的探索。

2.6 20%吡唑·噻呋酰胺懸浮劑配方確定 通過(guò)對(duì)潤(rùn)濕分散劑、防凍劑、增稠劑、防腐劑、消泡劑等的篩選，得出20%吡唑·噻呋酰胺懸浮劑最優(yōu)配方。配方中各組分如下：10%吡唑醚菌酯、10%噻呋酰胺、2% 多芳基酚聚醚改性物、3%三苯乙烯基苯酚聚氧乙烯醚磷酸酯鹽、1%木質(zhì)素CA 、1.5%的梳狀聚羧酸鹽、0.15%黃原膠、1%硅酸鎂鋁、3%乙二醇、0.3%卡松、0.3%消泡劑1 860、水補(bǔ)足100%。為確定配方穩(wěn)定性，制備5個(gè)平行樣品，對(duì)制劑性能指標(biāo)進(jìn)行全項(xiàng)目檢測(cè)，(表6)按篩選出的配方配制的制劑性能技術(shù)指標(biāo)全部合格。

表6 20%吡唑·噻呋酰胺懸浮劑各技術(shù)指標(biāo)

2.7 大田生測(cè)試驗(yàn) 按照篩選出的配方配制成20%吡唑·噻呋酰胺懸浮劑樣品，對(duì)小麥紋枯病做大田生測(cè)試驗(yàn)[9-10]，對(duì)照藥劑為25%吡唑醚菌酯懸浮劑和20%噻呋酰胺懸浮劑，按照有效成分8 g/667 m2用量3 000倍稀釋噴霧。試驗(yàn)地點(diǎn)在河南尉遲，該地塊前茬作物是小麥。于2023年4月15日第1次噴霧施藥、2023年4月22日進(jìn)行第2次噴霧施藥。并在藥前、第1次藥后7 d及第2次藥后14 d進(jìn)行3次病情調(diào)查，并計(jì)算防效。20%吡唑·噻呋酰胺懸浮劑的藥效試驗(yàn)數(shù)據(jù)(表7)。

表7 20%吡唑·噻呋酰胺懸浮劑對(duì)小麥紋枯病大田生測(cè)試驗(yàn)

表7對(duì)比試驗(yàn)可以看出，第2次藥后14 d調(diào)查顯示，同等有效成分用量下，20%吡唑·噻呋酰胺懸浮劑的防效是84.03%，>20%噻呋酰胺懸浮劑的防效73.05%和25%吡唑醚菌酯懸浮劑的防效67.81%。

3 結(jié)論

通過(guò)對(duì)潤(rùn)濕分散劑的篩選，確定了潤(rùn)濕分散劑的助劑體系，解決了20%吡唑·噻呋酰胺懸浮劑熱儲(chǔ)轉(zhuǎn)常溫析晶問(wèn)題，確定了最佳配方組成及生產(chǎn)工藝。20%吡唑·噻呋酰胺懸浮劑為：10%吡唑醚菌酯、10%噻呋酰胺、2%多芳基酚聚醚改性物、3%三苯乙烯基苯酚聚氧乙烯醚磷酸酯鹽、1%木質(zhì)素CA 、1.5%的聚羧酸鹽、0.15%黃原膠、1%硅酸鎂鋁、3%乙二醇、0.3%卡松、0.3%消泡劑1 860、水補(bǔ)足100%。按登記用量對(duì)小麥紋枯病做大田試驗(yàn)藥效表明，同等有效成分用量下，20%吡唑·噻呋酰胺懸浮劑的防效是84.03%，高于20%噻呋酰胺懸浮劑的防效73.05%和25%吡唑醚菌酯懸浮劑防效67.81%。說(shuō)明20%吡唑·噻呋酰胺懸浮劑產(chǎn)品具有廣闊的開發(fā)前景。