許倩倩，韓松潔，尤良震，衛(wèi)曉紅，商洪才

北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科學教育部和北京市重點實驗室，北京 100700

腫瘤和心血管疾病是常見的威脅人類健康的慢性疾病，具有較高的發(fā)病率，其病死率分別為29%和32%，居于總死亡原因的前2 位，而共患病的死亡率超過60%[1-3]。隨著抗腫瘤靶向藥物及免疫療法的出現(xiàn)，各種腫瘤的死亡率大大降低，生存率隨之提升，腫瘤已經(jīng)成為一種慢性疾病。但抗腫瘤治療相關心血管毒性的發(fā)生率卻不斷上升，抗腫瘤治療后產(chǎn)生的相關心血管毒性影響腫瘤患者的預后，目前已成為腫瘤生存者的主要死亡原因之一[4]。腫瘤患者化療時可能會出現(xiàn)廣泛的心律失常，包括竇性心動過速、快速性心律失常、心房顫動、室性心動過速以及傳導缺陷，可導致嚴重的臨床癥狀，甚至危及生命，嚴重影響腫瘤患者的治療及預后[5-7]。

腫瘤患者的心律失常可能發(fā)生在治療前、治療期間和治療后不久[6,8]，對于如何準確識別腫瘤化療后并發(fā)心律失常的高?；颊?，繼而應用抗心律失常藥物進行預防性治療尚無很好的策略，目前的管理和預防主要是通過β 受體阻滯劑、鈣離子阻滯劑、抗心律失常藥物等來緩解相關癥狀[9-10]。中藥在防治化療藥物引起的心律失常方面有著潛在優(yōu)勢，臨床多采用益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、化痰散結(jié)等方法辨證施治[11-14]。越來越多的中藥和相關成分被證實能夠改善腫瘤化療引起的心律失常[15-17]，因此本研究擬通過網(wǎng)狀Meta 分析的方法對該部分證據(jù)進行總結(jié)歸納，評價中藥聯(lián)合常規(guī)化療治療腫瘤化療后并發(fā)心律失常的臨床療效及安全性，以期為指導臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 納入標準 如果研究符合以下所有標準，則納入此研究。（1）研究類型：臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），僅限中、英文；（2）研究對象：①腫瘤患者有明確的診斷標準，且有具體的出處；②腫瘤患者化療后心律失常包括竇性心動過緩、房室傳導阻滯、病態(tài)竇房結(jié)綜合征等，其種族、國籍、病程不限；（3）干預措施：對照組采用常規(guī)化療，具體化療藥物干預措施不限；試驗組在對照組的基礎上聯(lián)合中藥治療，治療結(jié)束后進行療效評定；（4）結(jié)局指標：①心律失常事件，包括竇性心動過速、竇性心動過緩、房性早搏、室性早搏、束支傳導阻滯、房顫等；②總有效率；③心功能指標，包括左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）、肌鈣蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）、肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、肌酸激酶（creatine kinase-MB，CK-MB）。

1.1.2 排除標準 （1）綜述、動物研究、會議論文和學位論文；（2）未發(fā)表的報告、摘要、初步報告和未發(fā)表的數(shù)據(jù)；（3）重復發(fā)表和其他可疑的重復報道；（4）研究對象包括無癌患者和未接受化療的無癌患者；（5）無法獲得全文的研究。

1.2 檢索策略

計算機檢索 PubMed、Cochrane Library、Medline、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）等數(shù)據(jù)庫，搜集有關中藥聯(lián)合常規(guī)化療治療腫瘤患者化療后心律失常的相關RCTs。檢索時間從建庫時間至2023年5月。英文檢索詞包括：tumor、cancer、malignancy、malignant neoplasm、neoplasia、neoplasm、chemotherapy、pharmacotherapy、drug therapies、arrhythmia、atrial fibrillation、atrial flutter、bradycardia 等；中文檢索詞包括：腫瘤、癌癥、化療、心律失常、中藥、中醫(yī)藥、房顫、房撲、心動過緩、竇性心動過緩、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、病竇綜合征、竇房結(jié)功能障礙、傳導阻滯、竇房傳導阻滯、心房內(nèi)傳導阻滯、房室傳導阻滯等，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式。此外輔以人工檢索，必要時追溯與主題相關系統(tǒng)評價及綜述類文獻的參考文獻以獲得相關文獻。

1.3 文獻篩選和數(shù)據(jù)提取

由2 位研究者獨立閱讀所獲文獻題目和摘要，在排除明顯不符合納入標準的文獻后，對不確定的文獻進行全文閱讀，以確定最終納入的文獻。2 位研究者交叉核對納入研究的結(jié)果，對有分歧或難以確定其是否納入的文獻通過討論或咨詢第3 位研究者解決。采用Microsoft Office Excel 2007 按照預先制定的資料提取表對數(shù)據(jù)進行整理分析。提取信息包括①一般資料：題目、作者姓名、發(fā)表日期；②研究特征：研究對象的一般情況、臨床指標變化、干預措施等。 同時根據(jù) Cochrane Library Handbook[18]的建議，對數(shù)據(jù)進行以下處理：①臨床試驗中出現(xiàn)3 個試驗或?qū)φ战M情況者，將試驗拆分為兩兩對照的2 個臨床研究，樣本量減半；②臨床試驗中兩組均使用常規(guī)化療藥物時，對研究類型進行降級處理，即拆分為2 個病例系列進行描述。

1.4 文獻質(zhì)量評價

納入的RCTs 采用Cochrane 系統(tǒng)評價手冊[18]推薦的質(zhì)量評價表對納入研究進行方法學質(zhì)量評價：①采用何種隨機分配方法，方法是否正確；②是否進行分配隱藏，方法是否正確；③是否采用盲法，對誰施盲；④有無數(shù)據(jù)缺失，若有失訪或退出時，是否采用意向性分析法；⑤是否存在選擇性報告研究結(jié)果；⑥是否存在其他方面的偏倚。如果所有6條質(zhì)量評價標準均完全滿足，則該研究存在偏倚的可能性最??；如果其中任何1 條或多條質(zhì)量評價標準僅為部分滿足或不清楚，則該研究存在中等程度偏倚的可能性；如果其中任何1 條或多條質(zhì)量評價標準完全不滿足，則該研究存在高度偏倚的可能性。

1.5 統(tǒng)計分析

采用Review Manager 5.4 和Stata 17 軟件進行統(tǒng)計分析。對連續(xù)變量采用加權(quán)平均差法，對二分類變量采用Mantel-Hensel 法，計算綜合效應量。比值比（odds ratio，OR）及其相應的95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）也用于表示統(tǒng)計效應大小。如果研究間不存在顯著異質(zhì)性（P≥0.1，I2＜50%），則采用固定效應模型，否則采用隨機效應模型（P＜ 0.1，I2≥50%）進行分析。此外，對異質(zhì)性的來源進行亞組分析。網(wǎng)狀Meta 分析中利用Network 組命令進行數(shù)據(jù)處理，繪制不同干預措施的間接網(wǎng)絡證據(jù)，計算累積排序曲線下面積（surface under the cumulative ranking area，SUCRA），比較不同干預措施間的療效差異并對其進行排序。為了評估結(jié)果的穩(wěn)定性，通過逐個排除個別研究進行敏感性分析。聯(lián)合統(tǒng)計量的顯著性采用Z檢驗，其中P＜0.05 認為有統(tǒng)計學意義。此外，采用漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初步檢索相關文獻共計3602 篇，其中中文315篇，英文3287 篇。將這些文獻導入EndNote X9.2并刪除重復項后，按照納入和排除標準對剩余2702篇文獻進行篩選，最終納入16 篇文獻，均為中文。文獻篩選過程和結(jié)果如圖1 所示。

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價

最終納入的16 篇文獻發(fā)表于2000-2021 年，共涉及11 個中藥處方。包括中藥結(jié)合化療藥組腫瘤患者647 例，單純化療藥物組腫瘤患者633 例。16項RCTs 均描述了兩組基線資料可比性，其中有7項研究描述了具體的隨機方法，2 項研究提及對受試者施以盲法，所有研究均未提及分配隱藏（表1），研究偏倚風險評估見圖2、3。

表1 納入的RCTs 基本特征和質(zhì)量評價Table 1 Basic characteristics and quality evaluation of included RCTs

圖2 納入文獻偏倚風險Fig. 2 Risk of bias in included literatures

圖3 納入文獻偏倚風險總結(jié)Fig. 3 Summary of bias risk in included literatures

2.3 證據(jù)網(wǎng)絡

9 種中藥處方涉及心律失常事件指標，不同中藥處方聯(lián)合常規(guī)化療藥物干預腫瘤患者化療后心律失常事件發(fā)生情況的網(wǎng)狀關系見圖4，不存在閉合環(huán)，且一致性較好。圖中線條粗細代表各干預措施的納入研究數(shù)量的多少，圓形面積代表采用該措施的樣本量。

圖4 心律失常事件證據(jù)網(wǎng)絡Fig. 4 Evidence network of arrhythmia indicators

2.4 中藥改善腫瘤患者化療后心律失常的傳統(tǒng)Meta 分析

2.4.1 療效評價 3 項研究[19,31-32]描述了有效率這一結(jié)局指標，各研究結(jié)果間存在較小統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2＝29%，P＝0.24），采用固定效應模型進行Meta分析，其合并效應量均具有統(tǒng)計學意義 [OR＝2.35,95% CI (1.18, 4.65),P＝0.01]。結(jié)果提示中藥聯(lián)合常規(guī)化療藥的療效明顯優(yōu)于單純常規(guī)化療藥（圖5）。

圖5 有效率的森林圖Fig. 5 Forest map of efficient

2.4.2 心律失常事件發(fā)生情況 14 項研究[20-21,23-34]描述了心律失常事件相關指標（圖6），研究涉及心動過速、室性早搏、房顫和房性早搏、其他心律失常（竇性心律不齊、束支傳導阻滯、室顫等），結(jié)果表明各項研究之間有較好的同質(zhì)性（I2＝0，P＝0.66），采用固定效應模型進行Meta 分析。其合并效應量均具有統(tǒng)計學意義 [OR＝0.31, 95% CI (0.24,0.40),P＜0.000 01]。結(jié)果顯示，中藥聯(lián)合常規(guī)化療藥治療后心律失常發(fā)生人數(shù)明顯低于單純化療藥物治療。

圖6 心律失常事件的森林圖Fig. 6 Forest map of arrhythmia events

對心律失常各指標進一步進行亞組分析。（1）心動過速：4 項研究[25,30,32-33]描述了心動過速這一指標。結(jié)果提示中藥聯(lián)合常規(guī)化療藥治療后心動過速患者數(shù)量較常規(guī)化療藥物治療顯著降低 [OR＝0.40, 95% CI (0.24, 0.68),P＝0.000 8]。（2）室性早搏：3 項研究[25,32-33]描述了室性早搏這一結(jié)局指標，組間差異具有統(tǒng)計學意義 [OR＝0.37, 95% CI(0.19, 0.71),P＝0.003]，結(jié)果表明中藥聯(lián)合常規(guī)化療藥治療后患者室性早搏發(fā)生率明顯低于單純常規(guī)化療藥治療。（3）房顫：3 項研究[25,30,32]描述了房顫這一指標，但其匯總后合并效應量不存在統(tǒng)計學意義 [OR＝0.43, 95% CI (0.16, 1.17),P＝0.10]，提示單純常規(guī)化療與中藥聯(lián)合常規(guī)化療藥治療后患者房顫發(fā)生次數(shù)的差異不具有統(tǒng)計學意義。（4）房性早搏：4 項研究[25,30,32-33]描述了房性早搏這一指標，結(jié)果顯示中藥聯(lián)合常規(guī)化療藥治療后患者發(fā)生房性早搏的數(shù)量低于單純常規(guī)化療 [OR＝0.41,95% CI (0.23, 0.75),P＝0.004]。（5）其他心律失常：10 項研究[20-21,23-24,26-29,31,34]描述了心律失常這一結(jié)局指標，結(jié)果提示中藥結(jié)合常規(guī)化療藥治療后并發(fā)心律失?；颊叩臄?shù)量低于單純常規(guī)化療 [OR＝0.21, 95% CI (0.14, 0.31),P＜0.000 01]。

2.4.3 心功能指標 10 項研究[21-24,26,28-30,33-34]描述了心功能指標，各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2＝98%，P＜0.000 01），敏感性分析后異質(zhì)性未消失，采用隨機效應模型進行Meta 分析。其合并效應量具有統(tǒng)計學意義 [MD＝?0.37, 95% CI (?0.48,0.26),P＜0.000 01]，結(jié)果提示中藥聯(lián)合常規(guī)化療與單純化療相比，中藥能夠更好地改善腫瘤患者化療后的心功能指標（圖7）。

圖7 心功能指標的森林圖Fig. 7 Forest map of cardiac function indicators

對心功能各指標進一步進行亞組分析。（1）LVEF：7 個研究[23,26,28-30,33-34]報道了LVEF，結(jié)果顯示中藥聯(lián)合常規(guī)化療比單純常規(guī)化療治療改善患者LVEF 的效果更好 [MD＝3.22, 95% CI (0.92, 5.52),P＝0.000 6]；（2）LVEDD：4 項研究[26,28-29,34]報道了LVEDD，結(jié)果顯示中藥聯(lián)合常規(guī)化療藥治療后改善LVEDD 的效果顯著優(yōu)于單純常規(guī)化療 [MD＝?4.11,95% CI (?6.15, ?2.07),P＜0.000 1]；（3）cTnT：3 項研究[22,28-29]報道了cTnT 值的變化情況，結(jié)果顯示與單純常規(guī)化療相比，中藥聯(lián)合常規(guī)化療藥治療后患者cTnT 指標得到明顯改善 [MD＝?0.03, 95% CI (?0.06,?0.00),P＝0.03]；（4）cTnI：5 項研究[24,26,30,33-34]報道了cTnI 值的變化情況，結(jié)果顯示中藥聯(lián)合常規(guī)化療后改善cTnI 的效果顯著優(yōu)于單純常規(guī)化療 [MD＝?0.16, 95% CI (?0.26, ?0.06),P＝0.002]；（5）CK-MB：6 項研究[21-23,26,29-30]報道了CK-MB 值的變化情況，結(jié)果顯示中藥聯(lián)合常規(guī)化療后患者CK-MB 指標較單純常規(guī)化療得到明顯改善 [MD＝?5.10, 95% CI(?8.06, ?2.15),P＝0.000 7]。

2.5 網(wǎng)狀Meta 分析

10 項研究[20-21,23-24,26-29,31,34]報道了腫瘤患者化療后心律失常事件發(fā)生情況，共涉及9 種中藥處方。網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果顯示，穩(wěn)心顆粒[OR＝0.02, 95% CI (0.00, 0.16)]、參麥注射液[OR＝0.23, 95% CI (0.08, 0.63)]、參芪扶正注射液 [OR＝0.20, 95% CI (0.06, 0.66)]、丹紅注射液 [OR＝0.26, 95% CI (0.09, 0.78)]、生脈散[OR＝0.20, 95% CI (0.06, 0.72)]、通絡寧心湯[OR＝0.16, 95% CI (0.05, 0.49)] 以及益心補氣方 [OR＝0.27, 95% CI (0.10, 0.70)] 聯(lián)合常規(guī)化療后均優(yōu)于單純常規(guī)化療，且差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

2.6 網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果排序

SUCRA 排序顯示（圖8），穩(wěn)心顆粒＋常規(guī)化療最有可能成為改善腫瘤患者化療后心律失常發(fā)生率的最佳干預措施。SUCRA 排序：穩(wěn)心顆粒＋常規(guī)化療（SUCRA＝2.7%）＜通絡寧心湯＋常規(guī)化療（SUCRA＝32.9%）＜參芪扶正注射液＋常規(guī)化療（SUCRA＝40.6%）＜生脈散＋常規(guī)化療（SUCRA＝41.4%）＜參麥注射液＋常規(guī)化療（SUCRA＝45.5%）＜丹紅注射液＋常規(guī)化療（SUCRA＝49.7%）＜益心補氣方＋常規(guī)化療（SUCRA＝52.2%）＜參松養(yǎng)心膠囊＋常規(guī)化療（SUCRA＝55.6%）＜通脈四逆湯＋常規(guī)化療（SUCRA＝85.5%）。

圖8 心律失常指標累積概率排序Fig. 8 Ranking of cumulative probability of arrhythmia indicators

2.7 不良反應

16 項研究中有3 項研究報道了不良反應事件：①復方斑蝥聯(lián)合常規(guī)化療[19]治療非霍奇金淋巴瘤后出現(xiàn)惡心嘔吐12 例、血小板減少11 例、血細胞減少16 例、貧血7 例、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）升高10 例、ST-T 改變3 例、心臟毒性2 例；與聯(lián)合用藥相比，單純化療后出現(xiàn)惡心嘔吐19 例、血小板減少18 例、血細胞減少23 例、貧血14 例、ALT 升高17 例、ST-T 改變9 例、心臟毒性9 例。②與參芪扶正注射液聯(lián)合常規(guī)化療[23]相比，單純化療藥治療乳腺癌后出現(xiàn)2 例局部輸液處疼痛不適。③生脈散聯(lián)合常規(guī)化療藥[27]治療乳腺癌后出現(xiàn)白細胞減少11 例、中性粒細胞減少10 例、血小板減少7 例、貧血10 例、食欲減退3 例、惡心15例、嘔吐12 例、腹瀉17 例，而單純化療后出現(xiàn)白細胞減少18 例、中性粒細胞減少18 例、血小板減少15 例、貧血16 例、食欲減退10 例、惡心17 例、嘔吐9 例、腹瀉17 例。

2.8 發(fā)表偏倚分析

對于同一結(jié)局指標在納入10 篇以上的文獻進行發(fā)表偏倚評估。結(jié)果顯示心律失常總事件的漏斗圖基本對稱，提示沒有明顯的發(fā)表偏倚（圖9）。

圖9 心律失常總事件發(fā)表偏倚的漏斗圖Fig. 9 Funnel-plot of publication bias of total arrhythmia event

3 討論

腫瘤心臟病作為一門新興交叉學科，其研究多聚焦于抗腫瘤治療引起的心血管毒性，關于腫瘤患者治療后并發(fā)心律失常的研究十分有限，而相關研究結(jié)果提示在不同類型腫瘤治療后可能會出現(xiàn)廣泛的心律失常，包括心房顫動、心動過速及室性早搏等[35-36]，心律失常的發(fā)病率高達20%[37-38]，嚴重危及患者的生命健康。目前臨床上尚無有效治療化療藥引起心律失常的藥物，常采用β 受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、抗心律失常藥物等對癥治療[9-10]，同時在使用化療藥物治療期間及治療后定期的心臟檢查和監(jiān)測也是必要的預防措施[39]，包括超聲心動圖、心電圖監(jiān)測和心臟生物標志物的測定，以排除可能危及生命的心律失常[40]。中醫(yī)藥理論認為腫瘤心臟病的核心病機為“毒損心絡”[41]，多數(shù)臨床研究表明[25,34,42]，中藥復方是研究抗心律失常的一個重要領域，在抗腫瘤治療期間辨證使用中藥復方，不僅可以減輕腫瘤患者的心臟損傷，同時還能顯著增強療效。

本研究采用傳統(tǒng)Meta 和網(wǎng)狀Meta 評估了中藥聯(lián)合常規(guī)化療改善化療后心律失常的有效性，納入了11 個中藥處方，并對3 個主要結(jié)局指標進行了分析。傳統(tǒng)Meta 研究結(jié)果顯示與單純常規(guī)化療相比，中藥聯(lián)合常規(guī)化療可有效降低患者化療后心律失常的發(fā)生率，顯著減少心動過速、室性早搏、房性早搏發(fā)生次數(shù)以及其他類型心律失常，同時提高患者LVEF、LVEDD 值，改善患者cTnT、cTnI 和CK-MB 等指標。網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果顯示穩(wěn)心顆粒最有可能成為改善腫瘤患者化療后心律失常發(fā)生率的最佳干預措施。在安全性方面，中藥聯(lián)合常規(guī)化療的不良反應事件均少于單純化療，但由于研究有限，尚不能證明差異有統(tǒng)計學意義。

腫瘤患者化療后心律失常的發(fā)生與心臟離子通道的直接和間接影響、活性氧的積累以及促炎途徑的激活密切相關[43-44]。穩(wěn)心顆粒是治療心律失常常用中藥，由黨參、黃精、三七、琥珀、甘松5 味中藥組成，具有益氣養(yǎng)陰、定悸復脈、活血化瘀的功效。研究表明，穩(wěn)心顆粒能夠通過抑制心肌重構(gòu)、改善電生理、減少纖維化、調(diào)節(jié)自主神經(jīng)、減輕缺血再灌注損傷等方面保護心肌細胞，而且可以調(diào)節(jié)心臟傳導系統(tǒng)，抑制心律失常的發(fā)生[45]。穩(wěn)心顆粒中包含甘松新酮、三七皂苷、木犀草素等成分[46]，現(xiàn)代藥理研究表明這些成分可以通過影響鈣離子通道，減少Ca2+內(nèi)流以及Na+-Ca2+交換，緩解大鼠心肌細胞內(nèi)鈣超載，從而達到治療心律失常的作用[47-48]。

本研究首次采用網(wǎng)狀Meta 分析比較了不同中藥聯(lián)合化療后腫瘤患者心律失常的療效及安全性，制定了嚴格的納入和排除標準，嚴格把控納入文獻質(zhì)量，以確保研究結(jié)果的質(zhì)量。但仍存在以下局限性：①納入的16 項研究均為中文文獻，患者的腫瘤類型不同，可能導致結(jié)果存在潛在的異質(zhì)性；②納入的RCTs 數(shù)量較少，且大部分均未報道隨機分配方法和盲法，可能存在發(fā)表、選擇和實施偏倚，并且每種干預措施涉及的RCTs 數(shù)量不同；③納入的RCTs 大部分未報道遠期隨訪和不良反應事件，未能客觀地評價中藥的安全性，因此后續(xù)還需要大量的臨床試驗來證實這一結(jié)論。

4 結(jié)論

本研究表明中藥聯(lián)合常規(guī)化療在改善腫瘤患者化療后心律失常方面比單獨使用化療藥更有益。穩(wěn)心顆?？赡苁歉纳颇[瘤患者化療后心律失常發(fā)生率的最佳干預措施。然而，由于研究的局限性，未來還需要更多的多中心、大樣本RCTs 來支持這項研究結(jié)果。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突