王靜 辛紹斌 孫強 馬旺 王永明 申翔 喬佑杰

(天津市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,天津 300121)

膿毒癥是重癥監(jiān)護病房患者死亡的最常見原因,全球每年發(fā)病率約為1 800萬例,死亡率為28%～40%[1]。在所有膿毒癥中相關(guān)肝損傷發(fā)生率為34%～46%,肝功能衰竭的發(fā)生率為1.3%～22.0%[2-7]。肝功能衰竭與膿毒癥的嚴重并發(fā)癥有關(guān)。膿毒癥合并肝功能障礙的患者往往有更高的死亡率,能達到54%～68%,其明顯高于膿毒癥并發(fā)其他臟器功能障礙的死亡率[3-4,7]。膿毒癥肝衰竭是膿毒癥死亡的高危因素[8]。目前,對膿毒癥肝衰竭尚無特異性治療手段。分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(Molecular adsorbem recirculating system,MARS)是一種雜合的血液凈化方式,能清除血液中的多種物質(zhì)。本研究回顧性分析MARS對膿毒癥肝衰竭患者的治療效果,觀察其對血流動力學(xué)、肝腎功能、凝血、炎癥因子等方面的影響,評價MARS對膿毒癥肝衰竭的治療價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年11月—2021年9月天津市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的15例膿毒癥肝衰竭患者。納入標準:所有入選患者符合Sepsis-3膿毒癥診斷標準[9]:①存在感染證據(jù)。②序貫性器官功能衰竭評分(Sequential Organ Failure Assessment,SOFA)≥2.0。肝衰竭符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》[10]診斷標準:①極度乏力,并伴有明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴重消化道癥狀。②短期內(nèi)黃疸進行性加深,血清總膽紅素(TBil)≥10×正常值上限(ULN)或每日上升≥17.1 umo/L。③有出血傾向,凝血酶原活動度(PTA)≤40%,或國際標準化比值(INR)≥1.5,且排除其他原因。④肝臟進行性縮小。排除標準:①既往有慢性肝臟疾病。②中毒或藥物性肝損傷。③存在梗阻性黃疸。④肝臟腫瘤或肝臟部分切除術(shù)后。⑤嚴重免疫缺陷。⑥嚴重循環(huán)衰竭,凝血功能障礙無法行血液凈化者。本研究已通過天津市人民醫(yī)院倫理委員會審批。最終納入患者15例,男性11例,女性4例;平均年齡(63.73±12.67)歲。膿毒癥感染情況:重癥肺炎6例、急性膽囊炎1例、腹腔感染3例、腸道感染4例、軟組織感染1例。其中合并呼吸衰竭有創(chuàng)機械通氣12例,循環(huán)功能障礙需使用血管活性藥物7例,腎功能障礙7例。依據(jù)患者血液凈化治療方法分為MARS組及對照組。MARS組9例患者共進行MARS治療25次,平均每例2.5次(1～9次);對照組6例患者共進行連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過(Continuous veno-venous hemodiafiltration,CVVHDF)14次,平均每例2.3次(1～4次)。

1.2 治療方法及分組 所有患者入院后均在重癥監(jiān)護室進行監(jiān)護治療,予以常規(guī)檢查、護理及內(nèi)科綜合治療,包括針對膿毒癥的抗感染治療,基礎(chǔ)疾病和并發(fā)癥治療,保肝治療,調(diào)節(jié)水電解質(zhì)紊亂、維持酸堿平衡及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定治療,合并呼吸、循環(huán)、腎臟功能衰竭的予以相應(yīng)的臟器功能支持治療,補充人血白蛋白及新鮮冰凍血漿等對癥支持治療。MARS組在予以內(nèi)科綜合治療同時加用MARS治療。MARS治療使用“金寶”分子吸附循環(huán)系統(tǒng)主機MARS Monitor 1TC及“金寶”連續(xù)血液凈化機,配以“金寶分子吸附再循環(huán)套裝”。白蛋白透析管路以200 g人血白蛋白及生理鹽水預(yù)充,透析液使用石家莊四藥有限公司生產(chǎn)的血液濾過置換液,血液流速及白蛋白透析液流速均為150～180 mL/min,透析液流速為1～2 L/h;每次治療時間6～8 h。對照組在予以內(nèi)科綜合治療同時加用CVVHDF治療。置換液及透析液均采用石家莊四藥有限公司生產(chǎn)的血液濾過置換液,并根據(jù)電解質(zhì)、酸堿平衡情況調(diào)整置換液電解質(zhì)及酸堿配置。血液流速180～200 mL/min;血液濾過置換液前稀釋∶后稀釋=1∶2,置換液流速為30～40 mL/(kg·h);透析液流速為1～2 L/h;根據(jù)患者容量負荷情況調(diào)整超濾速度,一般為100～250 mL/h;每次治療時間為12 h。

1.3 觀察指標 患者行MARS/CVVHDF治療時密切監(jiān)測呼吸、心率、血壓等生命體征,每次MARS/CVVHDF治療前后分別取血標本,檢測血氣分析、血常規(guī)、降鈣素原、凝血指標、肝功能、腎功能、血氨、動脈血乳酸、TNF-α、IL-6、IL-10,觀察患者血管活性藥物用量等指標。

1.4 治療效果判斷標椎[10]有效:乏力、納差、腹脹、出血等臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn),肝性腦病消失;黃疸、腹水等體征明顯好轉(zhuǎn);肝功能指標明顯好轉(zhuǎn) (TBil下降>40%或者 INR<1.5)。無效:乏力、納差、腹脹等臨床癥狀體征加重;肝功能指標加重;新發(fā)并發(fā)癥和/或肝外器官功能衰竭,或原有并發(fā)癥加重。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者年齡、性別、治療前APACHE Ⅱ評分、SOFA評分及MELD評分比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

2.2 兩組治療前后心率、MAP比較 兩組治療前心率、平均動脈壓MAP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);MARS組治療后心率較前有所降低,MAP較前有所升高,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。對照組治療后心率、MAP較治療前無明顯變化(P>0.05),MARS組較對照組治療后心率有所下降,MAP有所上升,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。提示在穩(wěn)定血流動力學(xué)方面MARS治療明顯優(yōu)于CVVHDF治療。

表2 兩組治療前后心率、MAP比較

2.3 兩組治療前后血總膽紅素、血氨及乳酸比較 兩組治療前血清總膽紅素(TBil)、血氨及血乳酸比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);MARS組治療后血清總膽紅素、血氨及血乳酸較前有所降低,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);對照組治療后血氨及血乳酸均較前有所下降,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),血清總膽紅素較治療前無明顯變化(P>0.05);MARS組治療后較對照組TBil下降明顯,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。這提示,與CVVHDF相比,MARS可以有效清除血清總膽紅素,清除血氨、乳酸的能力也不遜于CVVHDF。

表3 兩組治療前后血總膽紅素、血氨及乳酸比較

2.4 兩組治療前后血清尿素、肌酐比較 兩組治療前、后血尿素(UREA)、血肌酐(Cr)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);兩組治療后UREA、Cr較治療前均有所降低,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),MARS組在尿素、肌酐等水溶性毒素清除方面效果明顯,與對照組比較無明顯差異(P>0.05),見表4。

表4 兩組治療前后血清尿素、肌酐比較[M(P25,P75)]

2.5 兩組治療前后血小板、PT-INR比較 兩組治療前、后血小板、PT-INR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表5。提示MARS組較對照組治療后未見明顯凝血異常。

表5 兩組治療前后血小板、PT-INR比較

2.6 兩組治療前后血IL-6、TNF-α及IL-10比較 兩組治療前血清IL-6、TNF-α及IL-10比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);兩組治療后血IL-6、TNF-α及IL-10較治療前均有所降低,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);治療后MARS組較對照組IL-6、TNF-α及IL-10下降更為顯著,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表6。提示在清除炎癥因子方面,MARS組優(yōu)于對照組。

表6 兩組治療前后血IL-6、TNF-α及IL-10的比較

2.7 兩種方案治療效果比較 兩組治療膿毒癥肝衰竭,其臨床癥狀均有不同程度的改善。MARS組有效率高于對照組(P<0.05),差異有統(tǒng)計學(xué)意義,見表7。

表7 兩種方案治療效果比較[n(×10-2)]

3 討論

膿毒癥是重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域高死亡率的疾病,雖然歐洲危重病學(xué)會(ESICM)和美國重癥醫(yī)學(xué)會(SCCM)自2002年起發(fā)起的拯救膿毒癥運動(Suiviving Sepsis Campain,SSC)頒布了多版指南,但目前仍未找到特異性治療方案。膿毒癥是人體對感染反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙[9],臟器功能障礙是其重要的組成部分。在調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)和代謝方面肝臟承擔著重要的作用。膿毒癥并發(fā)肝功能障礙和肝衰竭可導(dǎo)致膿毒癥進行性加重及死亡率顯著上升[11-12]。 膿毒癥肝衰竭最重要的治療措施首先是充分治療膿毒癥,快速識別和修復(fù)感染病灶,迅速引入有計劃的抗感染療法;同時針對臟器功能予以維持、恢復(fù)、替代等治療,防止多器官衰竭的進一步發(fā)展。當肝功能衰竭時傳統(tǒng)內(nèi)科治療方式的臨床效果不是十分理想[13-14]。各種原因引起的肝衰竭前、早、中期均可考慮人工肝治療;晚期肝衰竭患者雖可進行治療,但并發(fā)癥增多,治療風(fēng)險大,患者獲益可能減少,臨床醫(yī)師應(yīng)權(quán)衡利弊,慎重進行治療,同時積極尋求肝移植機會,為自發(fā)肝再生或進行緊急肝移植爭取時間[15]。

MARS是一種雜合人工肝模式,由德國Rostock大學(xué)肝臟病研究中心自1993年研制,包含了血液循環(huán)、白蛋白循環(huán)和透析液循環(huán)三個部分,其原理是患者血液通過血液循環(huán),流經(jīng)主透析器,該透析器的MARSFLUX透析膜選擇閾值約為50 kDa,半透膜的另一側(cè)代替普通透析液的是白蛋白透析液。患者血液流經(jīng)透析膜,其中的蛋白結(jié)合毒素和水溶性毒素被轉(zhuǎn)運至白蛋白透析液中,白蛋白與毒素結(jié)合后流經(jīng)低通量透析器、活性炭和陰離子樹循環(huán)使用[16]。 MARS充分利用了血液透析和血液灌流吸附的技術(shù)特點,最大限度地清除膿毒癥肝衰竭患者體內(nèi)不同性質(zhì)、不同大小的毒素。Lexmond等[17]研究顯示,MARS既可有效地清除肝衰竭患者體內(nèi)蓄積的血氨、尿素、肌酐等水溶性毒素,也可清除與蛋白結(jié)合的膽汁酸、膽紅素等中、小分子毒素。另外Sponholz等[18]將MARS與單次白蛋白透析作比較,發(fā)現(xiàn)MARS對毒素清除明能力顯優(yōu)于單次白蛋白透析。本研究通過對每次血液凈化前后相關(guān)數(shù)據(jù)的采集及統(tǒng)計學(xué)分析,結(jié)果顯示,MARS在膿毒癥肝衰竭的治療中清除物質(zhì)更為全面,替代肝臟的程度更大,對白蛋白結(jié)合的大分子毒素,如膽紅素清除效果好,明顯優(yōu)于CVVHDF,同時對水溶性物質(zhì)的清除如乳酸、血氨、UREA、Cr也有良好的清除效果,與CVVHDF無明顯差異,能最大限度地減少這些毒素濃度過高造成的肝腎損害。

不穩(wěn)定的血流動力學(xué)在膿毒癥、膿毒癥休克的治療、尤其是血液凈化治療時,以及保護和改善臟器功能方面是至關(guān)重要的。 之前的研究表明,MARS療法傾向于恢復(fù)低全身血管阻力(SVR)、動脈低血壓,并減少肝衰竭患者對血管升壓藥支持的需求,其原因不是降溫效應(yīng),而是內(nèi)源性血管舒張物質(zhì)(如一氧化氮)水平的降低[19-21]。本研究通過監(jiān)測患者的心率、血壓結(jié)果顯示,MARS較CVVHDF在穩(wěn)定血流動力學(xué)方面更有優(yōu)勢。

機體失控性炎癥反應(yīng)學(xué)說被認為膿毒癥發(fā)病機制的重要基礎(chǔ),膿毒癥時炎性細胞過度激活,肝臟是釋放炎癥介質(zhì)、啟動炎癥反應(yīng)、清除細菌內(nèi)毒素的主要場所。膿毒癥并發(fā)肝臟功能障礙后,會影響其他臟器的炎癥反應(yīng),從而使臟器功能損傷進一步加重[22]。MARS對于膿毒癥肝衰竭來說,不僅僅是肝臟替代治療,其對膿毒癥的也具有積極的治療作用。本研究結(jié)果顯示,MARS治療后,IL-6、IL-10、TNF-α的水平都有明顯下降。提示MARS可以有效地清除炎癥因子,這一作用可以減少“炎癥風(fēng)暴”對臟器的進一步影響。為膿毒癥的進一步治療,肝臟的恢復(fù)打下良好的基礎(chǔ)。

MARS的安全性研究已經(jīng)確定血小板計數(shù)的輕微下降是最顯著的副作用[19,23-24]。膿毒癥肝衰竭時可出現(xiàn)廣泛的凝血紊亂,從實驗室結(jié)果的輕微偏差(凝血時間延長、血小板減少等)直至嚴重凝血病和(或)彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)發(fā)生。有研究顯示,造成這個結(jié)果的主要原因是微血管內(nèi)皮受損,進一步影響纖溶和凝血系統(tǒng)間的平衡,以及多種凝血因子的合成能力下降[25]。本研究結(jié)果顯示,MARS治療后血小板有輕度下降,但INR未見明顯延長,且與CVVHDF治療無顯著差異,具有良好的安全性。這可能是因為MARS過程中人體血液僅在血液循環(huán)的回路中通過MARSFLUX透析膜與白蛋白透析液有選擇性進行毒素的清除, 而不是將人體血液或血漿做非選擇性地置換或吸附,從而最大程度地保存了原有的凝血因子等有益物質(zhì)。本研究為回顧性研究,納入樣本數(shù)量有限,今后在臨床工作中將繼續(xù)總結(jié),擴大樣本量,更好地評估療效。

4 結(jié)論

MARS在膿毒癥肝衰竭的治療中較CVVHDF更為全面,既能清除炎癥因子、與白蛋白結(jié)合的毒素、又能清除水溶性中小分子物質(zhì), 而且在血流動力學(xué)及凝血功能方面具有良好的安全性,為膿毒癥肝衰竭的治療提供了新思路、新手段。