梁媛媛,王艷青,吳珍珍,潘勝男,王 璇,湯建平

(同濟大學附屬同濟醫(yī)院 風濕免疫科,上海200065)

原發(fā)性干燥綜合征(Primary Sjogren’s Syndrome,pSS)是一種以淋巴細胞異常增殖及進行性外分泌腺體損傷為特征的慢性炎癥性自身免疫病。患者體內(nèi)存在廣泛的血清免疫學異常,除有特征性的口干、眼干外,常同時累及多個器官和系統(tǒng),如關節(jié)、肌肉、肺部、腎臟、血液、神經(jīng)系統(tǒng)等。近年來隨著免疫生化項目的不斷完善、普及以及對自身免疫性肝病認識的逐漸加深,pSS患者合并肝損傷病例數(shù)呈快速上升趨勢。據(jù)文獻報道pSS合并肝臟損傷發(fā)生率在5%～35%[1]。本研究探討pSS合并肝損傷患者的實驗室指標變化情況,并分析其獨立危險因素,為提高對這類患者的診治水平提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2017年3月至2022年12月上海市同濟醫(yī)院風濕免疫科住院的249例pSS患者為研究對象,均符合2002年歐美專家組提出的國際分類診斷標準。其中篩選出肝功能異常93例,排除乙肝表面抗原陽性3例、丙肝抗體陽性1例、藥物性肝損4例(其中使用抗結核藥物1例,中藥1例,慢作用藥物2例)后,將85例肝功能異常者作為pSS合并肝損傷組,其余156例肝功能正常者作為pSS無肝損傷組。

1.2 肝功能異常診斷標準①丙氨酸氨基轉移酶(ALT)>40 U/L;②天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)> 35 U/L;③總膽紅素(TBIL)>20.5 μmol/L;④直接膽紅素(DBIL)>4 μmol/L;⑤總膽汁酸(TBA)>10 μmol/L;⑥γ-谷氨酰基轉移酶(γ-GT)>45 U/L;⑦堿性磷酸酶(ALP)>135 U/L。以上7項中至少1項異常,無法用其他肝功能異常原因解釋。

1.3 方法

通過醫(yī)院HIS系統(tǒng)收集兩組患者住院資料,包括流行病學資料、實驗室指標、組織病理結果等。描述全部納入研究患者的基本情況。對比兩組患者的性別、年齡、發(fā)病年齡、病程以及血液檢查實驗室指標,完成pSS患者合并出現(xiàn)肝損傷的單因素分析。以單因素分析結果中具有統(tǒng)計學意義的變量作為自變量,以pSS患者是否合并出現(xiàn)肝損傷作為因變量,實施logistic回歸多因素分析,篩選pSS患者合并出現(xiàn)肝損傷的獨立影響因素。利用logistics回歸模型篩選出的獨立影響因素以及l(fā)ogistics回歸模型的P值預測概率,采用受試者工作特征(ROC)曲線的方法,對各指標對pSS合并肝損傷的風險預測效能進行計算。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準,患者或家屬知情同意。

2 結果

2.1 兩組患者的基本情況

在全部納入研究的241例pSS患者中,男性13例,占5.39%,女性228例,占94.61%,平均年齡(57.35±13.22)歲,平均發(fā)病年齡(50.23±14.04)歲,病程1個月～40年不等,平均病程為(7.84±2.36)年。全部患者中,pSS肝損傷組共85人,pSS無肝損傷組共156人。pSS肝損傷組中,男性3人,女性82人,平均年齡(58.58±12.25)歲,平均發(fā)病年齡(50.69±14.00)歲,平均病程(7.90±2.88)年。pSS無肝損傷組中,男性10人,女性146人,平均年齡(56.94±11.98)歲,平均發(fā)病年齡(49.84±14.57)歲,平均病程(7.73±2.93)年。

2.2 pSS合并肝損傷的單因素分析(血液檢查實驗室指標)

單因素分析結果顯示,pSS肝損傷患者和pSS無肝損傷組患者的ANA陽性率、AMA-M2抗體陽性率、抗SSB抗體陽性率、IgM升高率、C4降低率、ESSDAI評分、DBIL、TBA、ALT、AST、γ-GT、ALP的數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表1。

2.3 pSS合并肝損傷的多因素分析

以患者是否合并肝損傷為因變量(0=pSS無肝損傷,1=pSS肝損傷),以單因素分析(表1)中的陽性結果變量為自變量,進行多因素分析,其中自變量的賦值情況如表2。多因素分析結果顯示,ANA陽性、AMA-M2抗體陽性、抗SSB抗體陰性、IgM升高、C4減低、高ESSDAI評分、肝功能指標DBIL、TBA、γ-GT升高是pSS患者出現(xiàn)肝損傷的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表2 多因素分析中的自變量賦值

表3 pSS合并肝損傷的多因素分析

2.4 pSS合并肝損傷的預測模型構建及效能分析

利用logistics回歸模型的獨立影響因素以及P值預測概率對pSS合并肝損傷的風險進行預測,約登指數(shù)分別為13.33%、16.58%、13.97%、18.51%、16.37%、44.74%、48.27%、40.68%、57.89%、82.04%。見表4,圖1。

圖1 pSS合并肝損傷的預測模型ROC曲線

表4 pSS合并肝損傷的預測模型構建及效能分析

3 討論

自身免疫性肝病(AIH)是遺傳易感個體在環(huán)境誘因下發(fā)生一組以肝臟組織為靶器官的自身免疫性疾病,但其中各類疾病在自身免疫的攻擊對象、免疫應答類型和臨床表現(xiàn)等方面均有各自的特點[2]。pSS是一種侵及外分泌腺如淚腺、唾液腺等的慢性自身免疫病,病變可累及全身多個系統(tǒng)。肝臟作為消化系統(tǒng)外分泌腺之一,因肝內(nèi)膽管上皮和唾液腺導管上皮細胞有相似的抗原特性,可在pSS患者體內(nèi)引起淋巴細胞和漿細胞對肝匯管區(qū)的浸潤,釋放各種炎性介質如TNF-α、IL-6等促炎因子,造成肝匯管區(qū)小葉間動脈、小葉間靜脈、小葉間膽管和肝細胞、肝血竇內(nèi)皮細胞的炎癥、破壞和阻塞。有研究顯示[3],自身免疫性肝病導致的肝損傷和pSS的病理過程相似,兩種疾病均起源于導管和上皮細胞異常的表達Ⅱ型人類白細胞抗原分子,且浸潤肝臟導管和唾液腺上皮的淋巴細胞均為CD4+T細胞。多項臨床研究發(fā)現(xiàn)pSS患者合并肝損傷的預后不佳,甚至病程越短,發(fā)生肝損傷的幾率越大,原因可能與遺傳、性別、自身抗體差異、免疫應答類型、T細胞調(diào)節(jié)異常有關[2-4]。因此,及時發(fā)現(xiàn)pSS合并肝損傷進行早期治療對減緩自身免疫反應、阻止其他系統(tǒng)累及、改善長期預后等具有重要意義。

本研究中pSS合并肝損傷患者85例,發(fā)生率為34.1%,稍高于國內(nèi)外文獻報道[1,3-5]。85例肝損傷組中診斷為自身免疫性肝炎(AIH)11例,原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)5例,重疊綜合征(AIH+PBC)2例,自身免疫性肝硬化1例,剩余66例有1例患者存在AMA-M2(+),但ALP、γ-GT均正常,僅有TBIL輕度升高(25.6 μmol/L),高度考慮為PBC臨床前期,但因費用及科室條件限制,未完善肝穿刺組織病理檢查,故未予診斷PBC而是將其暫歸于pSS肝臟累及。

本研究結果顯示pSS合并肝損傷主要以γ-谷氨?；D移酶和總膽汁酸升高為主,其次是天門冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶、直接膽紅素及總膽紅素的升高。所以在治療方案上,臨床醫(yī)生傾向于選擇主要經(jīng)腎臟代謝的免疫抑制劑如硫唑嘌呤聯(lián)合糖皮質激素來改善長期預后。近年研究提示CD8+T細胞即細胞毒性T細胞(Cytotoxic Tlymphocyte,CTL)也在自身免疫性肝病的發(fā)病過程中發(fā)揮重要的作用?？赡艿臋C制包括通過靶向谷氨酰胺代謝途徑誘導T細胞活化并促進Th1/Th17細胞、CTL的分化導致自身免疫性肝炎發(fā)展[6];PD-1/PD-L1通路的沉默增加了CD8+T細胞增殖[7];CD8+T細胞和IFNγ能促進CD4+T細胞誘導的單核細胞向成纖維細胞轉變過渡;活化的CD8+T細胞產(chǎn)生促炎因子TNFα促進肝臟纖維化改變[8]。本研究也對兩組患者的CD系列進行了比較,發(fā)現(xiàn)肝損傷組CD8+T細胞的比例更高,但未顯示出統(tǒng)計學差異?？赡芘c部分患者缺乏CD系列檢驗結果導致樣本量較少有關,今后還需進行多中心病例對照研究深入分析證實。

AIH是一種自身免疫反應介導靶向肝細胞的肝臟實質炎癥,以血清自身抗體陽性、高免疫球蛋白和(或)γ-球蛋白血癥、界面性肝炎為特點,女性較男性易患AIH,男女比例約為1:4[9]。AIH常合并其他自身免疫性疾病如橋本甲狀腺炎(10%～23%)、類風濕關節(jié)炎(2%～5%)、干燥綜合征(1%～4%)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(1%～2%)等,典型的血清生化異常表現(xiàn)為肝細胞損傷型改變,即血清ALT和AST水平升高,而反映膽管上皮損傷的γ-GT和ALP水平正?；蜉p微升高[10]。本研究中11例pSS合并AIH患者有8例出現(xiàn)ALT和AST的升高,6例出現(xiàn)γ-GT升高,4例出現(xiàn)ALP升高,與其典型生化表現(xiàn)基本符合。IgG和(或)球蛋白升高是AIH特征性的血清免疫學改變之一,本研究中IgG升高在各組中無明顯統(tǒng)計學差異,可能與病例數(shù)較少有關,且部分AIH患者基礎IgG水平較低,疾病活動時即使IgG水平有所升高但仍處于正常范圍內(nèi)。

原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病,多見于中老年女性,最常見的臨床表現(xiàn)為乏力和皮膚瘙癢,病理特點為進行性、非化膿性、破壞性肝內(nèi)小膽管炎。CSEPREGI等[11]等曾對180例pSS患者進行5年的追蹤,發(fā)現(xiàn)AMA陽性的患者在5年后有60%發(fā)展成為自身免疫性肝病。PBC亦可合并多種自身免疫病,其中以干燥綜合征最常見,但本研究中pSS患者最常合并的自身免疫性肝病為AIH,可能與病例數(shù)較少有關。與AIH不同,PBC典型生化異常為膽汁淤積損傷型改變,以ALP升高最突出,通常較正常水平升高數(shù)倍,血清TBA、γ-GT亦可升高,ALT和AST可正?；蜉p度升高,但臨床上易受酒精、藥物及脂肪肝等因素影響。血清AMA是診斷PBC的特異性指標,尤其是AMA-M2亞型的特異性高達90%～95%。血清IgM升高也是PBC的免疫學特征之一,本研究中5例pSS合并PBC患者γ-GT水平均高于正常,4例ALP升高,其中有3例合并AMA-M2陽性,2例出現(xiàn)IgM升高。因PBC患者常合并干燥綜合征,故建議對所有診斷為PBC的患者常規(guī)問診是否有眼干、口干、少津、齲齒、腮腺腫大等癥狀。

研究顯示肝損傷組ANA陽性比例更高,GAO等[12]也發(fā)現(xiàn)pSS合并PBC患者的ANA滴度高于單純pSS患者,推測pSS和PBC的同時發(fā)生可能會增強免疫反應,導致抗體陽性率升高。但抗SSB抗體在肝損傷組中的陽性率明顯低于無肝損傷組,在近期1項548例干燥綜合征患者的隊列研究中,SHEN等[13]發(fā)現(xiàn)抗SSA及SSB陰性的干燥綜合征患者較SSA、SSB雙陽性的患者口眼干、腮腺腫大、腺體外表現(xiàn)如淋巴瘤的發(fā)生率均降低,推測可能與B細胞活化程度有關。本研究中肝損傷組有65例患者無AMA-M2陽性或明確的自身免疫性肝病,這些患者肝功能異常更傾向于解釋為自身免疫相關性肝損傷,但不同抗體類型與肝損傷機制的具體關系仍不明確,需要更多前瞻性多中心數(shù)據(jù)進行證實。

pSS肝臟損害臨床上較為常見,多種因素都有可能影響或者加重肝臟損害,給肝臟損傷原因的診斷帶來困難。本研究顯示球蛋白及IgM在合并肝損傷組明顯升高,AMA-M2陽性比例也明顯增多,這與國內(nèi)外的報道相一致,顯示該抗體不僅是血清標志性抗體,而且對疾病的進展有一定的預測功能[14-16]。當pSS患者出現(xiàn)血清生化指標異常時,臨床醫(yī)生要仔細詢問病史,進行相關實驗室檢查,必要時長期隨訪患者或行肝組織活檢進一步鑒別,避免出現(xiàn)漏診誤診。同樣,對于不明原因的肝功能異?；颊咭矐⒁馀挪楦稍锞C合征等自身免疫性疾病,充分評估整體病情的基礎上,早期合理應用激素及免疫抑制劑對于抑制免疫進程、避免肝硬化結局、改善患者預后等方面具有重要意義,值得進一步深入研究。

本研究中用ROC曲線的方法對回歸模型的預測價值進行了計算,結果顯示,單項指標的預測均具有一定的價值,但也均存在一定的誤差。但是在綜合利用指標的P值預測中,顯示出預測效率的明顯提升。因此提示在臨床工作中也需要充分考慮多種因素進行預測,有利于保證預測的準確程度。

作者簡介：梁媛媛(1994-),女,碩士研究生,研究方向:自身免疫性疾病、干燥綜合征;湯建平(1965-),男,博士,主任醫(yī)師,研究方向:自身免疫性疾病、干燥綜合征。