夏永旭,姜 博,李鶴群,林元強*

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 1.超聲科;2.肝膽外科,吉林 長春130033)

門靜脈高壓(Portal Hypertension,PH)是各種原因導致的肝內(nèi)阻力增加和門靜脈血流增加的結果。肝硬化是PH最常見的原因,PH也是肝硬化患者失代償期的主要表現(xiàn),常導致胃底食管靜脈曲張破裂、頑固性腹水、脾功能亢進、肝性腦病等嚴重并發(fā)癥的出現(xiàn),威脅患者生命。因此,及早診斷PH并進行分層評估對患者臨床管理,改善預后有重要臨床價值[1-4]。目前臨床上用肝靜脈壓力梯度來判定門靜脈壓力,即經(jīng)頸靜脈置管測定肝靜脈楔壓與肝靜脈自由壓的壓力差。當HVPG大于5 mmHg時可診斷為PH;當HVPG大于10 mmHg時即診斷為臨床顯著性門靜脈高壓(Clinically Significant Portal Hypertension,CSPH),此時發(fā)生腹水及胃底食管靜脈曲張的風險增加;當HVPG大于12 mmHg時,靜脈曲張破裂出血的風險增加;當HVPG大于20 mmHg時,患者的死亡風險增加[5-10]。但HVPG的測定是有創(chuàng)性操作存在出血風險,需要穿刺技術與設備基礎。同時,HVPG并不是門靜脈實際壓力測值,二者之間存在一定差距。因此,探索無創(chuàng)性PH評估方法具有深遠的臨床意義[11-14]。目前,已有研究進行了初步探索,以下將從血清學、影像學研究進展方面進行闡述。

1 血清學指標

血清學指標可以評估肝纖維化程度與肝功能儲備,一定程度反映PH情況。在血清學化驗方面普遍用的是血小板計數(shù)檢測。如果單獨應用血小板計數(shù)進行PH的評估,代償期進展性慢性肝臟疾病(Compensated Progressive Chronic Liver Disease,cACLD)對該指標的評估效能不理想,受試者特征工作曲線下面積(Area Under the Receiver Operating Characteristic Curve,AUROC)僅為0.787。有研究將血小板計數(shù)與其他指標聯(lián)合后,評估效能大為改善,甚至于能夠對CSPH患者進行風險分層評估[15]。常用的聯(lián)合預測模型有:血小板計數(shù)與肝硬度(Liver Stiffness Measurement,LSM)測值聯(lián)合模型(AUROC:0.85),(肝臟硬度×脾臟體積)/血小板計數(shù)比值(LSPS,AUROC:0.88),血小板計數(shù)/脾臟體積比值(PSR,AUROC:0.77)[16-17]。也有研究嘗試將白蛋白水平/谷草(谷丙)轉氨酶水平/膽紅素水平分別與PLT計數(shù)相結合,在cACLD群體中,AUROC分別為0.952、0.805、0.821 7。經(jīng)研究證實,聯(lián)合評估模型與彈性成像測量值相比,對于PH的評估效能相似,但是在測量值獲取難度及成本上遜于LSM,所以建立評估效能更高的血液學模型是當前PH評估研究的熱點[18-19]。

一些能夠反映肝臟纖維化的血液學指標也被探索能否替代HVPG進行PH病情的評估。包含了反應肝纖維化的直接標志物如:骨橋蛋白、HA、PIIINP、TIMP-1等;間接標志物如:FIB-4、Lok指數(shù)、AST/血小板比值指數(shù)(APRI)等。這些參數(shù)對于酒精性肝硬化所致PH效果很好,敏感度79.7%,特異性為64.0%;但對于其他原因所致PH評估效果仍有待探索[20-21]。尤其是對于肝細胞性肝硬化所致PH,其評估效能與單獨采用PLT計數(shù)評估的效能類似,臨床推廣價值受限。

可溶性CD163(sCD163)是一種測定巨噬細胞活性的血液標志物,經(jīng)研究證實其可能參與了肝硬化的進程,因此有學者研究其與HVPG的相關性,嘗試探索其評估PH的可能性。在CSPH群體中,sCD163聯(lián)合(透明質酸、金屬蛋白酶1-組織抑制劑等)增強肝纖維化評分能夠較好評估PH,并進行死亡風險預測(AUROC:0.9),但是對于非CSPH其效能仍有待提高[22]。

血管性血友病因子(VWF)廣泛存在于進展期慢性肝臟疾病群體中,有研究證明VWF抗原水平與HVPG有著相關性;并且在cACLD中,其與LSM評估效能相似,AUROC為0.85,VWF與PLT的比值(VITRO評分)相比于單獨運用VWF,其評估效能更高。并且在CSPH群體中,評估效能也優(yōu)于ELF評分[23-24]。

吲哚青綠(ICG)是一種測量肝實質功能與肝血流動力參數(shù)的化學物質,經(jīng)靜脈給藥后,測定吲哚青綠在體內(nèi)15 min的保留試驗能夠進行PH的篩查與評估,對于Child-Pugh A級群體效果顯著,AUROC為0.78。此指標需要額外經(jīng)靜脈給藥,對于嚴重肝功能異常患者需謹慎采取,建議在代償期肝病患者群體中進行。

2 影像學檢查方法

除了血清學檢驗外,各類影像學方法在評估PH程度與風險分層方面也有一定價值。常用的影像學檢查方式有超聲、CT及磁共振檢查。單獨采用一種影像檢查方式時,通過分析肝臟影像學特點,是否伴有門靜脈側支循環(huán)開放、脾腫大及頑固性腹水等影像學特征,得出PH的評估結果與風險分層,聯(lián)合多種影像學檢查能夠彌補因成像原理差異而帶來的診斷劣勢,從而提高評估可靠性以及風險分層準確性。經(jīng)研究證實,通過影像學特征來評估肝硬化PH敏感性高;特異性不足,所以通過影像學方法評估PH仍有提升空間。

2.1 超聲檢查

2.1.1二維超聲及多普勒超聲檢查 超聲檢查因其無創(chuàng)性、可重復性強、費用低廉等優(yōu)勢被廣泛應用于各種臨床疾病的診斷[25]。肝硬化患者的超聲檢查主要圍繞肝臟形態(tài)及相關參數(shù)測定兩個方面進行。

二維超聲圖像可對肝硬化的肝臟大小,實質回聲進行檢查。對門靜脈系統(tǒng),二維超聲能夠對內(nèi)徑及是否伴栓子的情況加以檢查。同時,涵蓋并發(fā)癥的檢查,如側支循環(huán)開放、脾臟增大及頑固性腹水等檢查。多普勒超聲在二維超聲基礎上增添了彩色多普勒、頻譜多普勒等超聲信息,提高了敏感性。能夠通過血流信息判斷門靜脈是否擴張,側支循環(huán)是否開放以及脾臟是否亢進。頻譜多普勒通過測定血流參數(shù)(門靜脈流速、搏動指數(shù)等)進一步細化了PH的診斷。經(jīng)研究證實上述血流參數(shù)與HVPG有較好的相關性,且對于評估肝硬化PH療效方面具有重要意義[26-29]。二維超聲與多普勒超聲檢查,對于肝血管性疾病(如布加綜合征)導致的PH有較好的評估效果[30],但該方法對于進展期慢性肝臟疾病(ACLD)患者適用性弱,評估臨床顯著性PH敏感性低。此時,轉為對脾臟及脾動、靜脈進行多普勒參數(shù)測量,能夠得到更理想的評估結果[31-33]。

2.1.2超聲造影 上述超聲測量結果隨著診斷水平、超聲設備的差異,會出現(xiàn)觀察者組內(nèi)與組間差異性。某些患者合并腹水,肝脂肪變性等因素也會影像超聲與HVPG的相關性研究。因此,某些學者著眼于超聲造影相關參數(shù)來進行肝硬化PH的評估,以及與HVPG相關性的研究,并取得了令人振奮的結果[34]。

一項包含了71例患者的研究中發(fā)現(xiàn),肝靜脈系統(tǒng)造影劑到達時間與HVPG測值存在相關性,AUROC為0.973,并且該診斷性能也在另一項包含了35名患者的驗證隊列中得到證明[35]。但是也有研究學者經(jīng)過多中心研究數(shù)據(jù)匯總后發(fā)現(xiàn),該方法對于HVPG測值的評估性能有待加強,其研究中僅有26%的測量結果顯示出了肝靜脈微泡到達時間與HVPG測量值有極好的相關性。也有一些學者提取了超聲造影新參數(shù)次諧波壓力估計(subharmonic aided pressure estimation,SHAPE)值,該參數(shù)能夠直接測量血管內(nèi)壓力值[36]。在一項納入了45例患者的研究中,對于HVPG大于12 mmHg的CSPH患者,該估計值有較好的評估效能,AUROC為0.94。造影還能反映出肝臟微血管網(wǎng)絡連接情況,且該連接情況與HVPG測值存在相關性。有研究將肝動脈與肝靜脈造影劑到達時間的差值(即肝動-靜脈渡越時間)進行HVPG相關性研究,證實其與HVPG間存在負相關性,主要原因可能是肝硬化患者存在肝內(nèi)動靜脈分流以及肝內(nèi)高循環(huán)狀態(tài)有關[37-40]。

二維超聲、多普勒超聲以及超聲造影對肝臟疾病的診斷已被臨床廣泛引用,對于PH的評估方面仍處于不斷探索改進階段,在代替HVPG在PH診斷中有著良好的潛力與前景。

2.1.3超聲彈性成像 超聲彈性成像是近年來新興的熱門超聲檢查方法,包括瞬時彈性成像(transient elastography,TE),剪切波彈性成像(shear wave elastography,SWE)以及聲輻射力脈沖成像(acoustic radiation force impulse imaging,ARFI)等。超聲彈性成像在評估肝纖維化方面已經(jīng)得到了證實,所以有研究者在此基礎上嘗試應用彈性成像對門靜脈壓力進行評估[41-43]。

一項關于18項研究的meta分析發(fā)現(xiàn),LSM對于CSPH患者有著很好的評估效能,AUROC為0.933 4。并且,Baveno VI共識推薦LSM值20～25 kPa作為識別CSPH患者的準確界值。點剪切波彈性成像與二維剪切波彈性成像也證實對于PH有著很好的評估效能[44-46]。

剪切波彈性成像在評估PH的效能方面也存在一定的局限性,肥胖、腹水等因素都會影響LSM值與HVPG的相關性。此外,膽汁淤積、充血性心力衰竭以及肝功異常等導致肝硬度增加的因素也會對LSM產(chǎn)生影響。當HVPG測值高于12 mmHg時,雖然肝硬度明顯增加,但是與門脈高壓之間的相關性下降,此時的LSM值已不適用于評估PH[47]。并且無論是瞬時彈性成像還是剪切波彈性成像都無法很好應用在PH風險分層評估。

在肝硬化患者病理中,除肝臟的改變外,往往伴有門靜脈曲張與脾臟的改變。因此有研究通過剪切波彈性成像檢測靜脈曲張診斷PH的敏感性與準確性均達到80%[48]。也有研究證明,在已發(fā)生胃底食管靜脈曲張的群體中,脾臟硬度測量(SSM)對于PH的評估效能優(yōu)于LSM值[49]。Colecchia等證明SSM值在PH中與HPVG有著很好的相關性;當診斷截斷值小于40 kPa時,能夠進一步排除CSPH的存在,敏感度為98.5%,當診斷截斷值大于55 kPa時,診斷CSPH的特異度為97.1%[50]。

2.2 CT及磁共振檢查

CT及磁共振檢查因能提供完整的組織結構信息而被廣泛應用于各類臨床疾病的診斷。一項包含了17項研究的Meta分析發(fā)現(xiàn),CT對于門靜脈曲張的診斷靈敏性與特異性為80%與87%。對于高風險胃底食管靜脈曲張患者,CT檢查的準確性與特異性高達87%與88%[51-52]。因此,一項研究利用CT開展胃底食管靜脈曲張預測,取得了很高的敏感性(87%),但是特異性不高(26%)[53]。同時在一項由21例肝硬化患者組成的研究中,HVPG大于或等于12 mmHg的患者中,CT檢查測定的脾清除數(shù)值表現(xiàn)出優(yōu)異的評估性能(靈敏度94%)。也有研究者將PH部分圖像特征加以聯(lián)合,并賦以不同權重進行評分,以預測PH發(fā)生靜脈曲張破裂出血的風險,已取得了初步的驗證,期待后續(xù)的研究[54]。CT檢查對于PH評估也存在一定的不足之處,首先不同CT設備間存在參數(shù)及操作差異,會對結果產(chǎn)生偏倚。其次,在CT圖像特征上無法排除CTP分期B/C期,囊括了此類患者的評估結果不利于PH真實情況的反饋[55]。

磁共振對肝臟及門靜脈血流動力學測值與HVPG有著良好的相關性。研究中發(fā)現(xiàn),脾臟T1檢查聯(lián)合脾動脈流速的測量結果與HVPG顯著相關,能夠作為一種PH的預測模型[56-58]。磁共振也能夠通過觀測門靜脈是否曲張來評估PH。有學者通過對187名慢性肝病患者的磁共振圖像回顧分析發(fā)現(xiàn),增強磁共振掃描時,PH肝組織增強更明顯且門靜脈曲張也更易檢出,該兩項指標可以作為HVPG測值大于12 mmHg的獨立預測因素[59-60]。其次通過磁共振測量脾臟體積或者通過磁共振彈性成像(MRE)測量SSM值亦可用于PH的評估,與健康個體相比,CLD患者的測值存在顯著性差異(3.6±0.3 versus 5.6±5.0 kPa;P<0.001)。當把截斷值設定在大于10.5 kPa時,測值能夠完全評價出是否并發(fā)靜脈曲張的風險[61-62]。并且有研究發(fā)現(xiàn),MRE檢查有著良好的可重復性,結合增強磁共振聯(lián)合評價,能夠進一步提高門靜脈曲張評估的敏感性與準確性[63]。新興的多參數(shù)肝脾MRE檢查被證明與HVPG有著極好的相關性,其中的脾臟損失模量在評估嚴重門脈高壓及靜脈曲張方面效果顯著(AUC分別為:0.81與 0.93)[64-65]。