程晉坤，李琪，崔巍

寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院 結直腸外科，浙江 寧波 315041

結直腸癌（colorectal carcinoma, CRC）是世界上第三大常見惡性疾病，也是癌癥死亡的第二大常見原因[1]。CRC多為單發(fā)，但也可表現(xiàn)為2個或2個以上彼此不相連的原發(fā)癌灶，成為多原發(fā)結直腸癌（multiple colorectal carcinoma, MCRC），其中同時或在6個月內(nèi)發(fā)生的稱為同時性多原發(fā)結直腸癌（synchronous multiple colorectal carcinoma,SMCRC），其在臨床表現(xiàn)、腫瘤發(fā)生機制、手術切除范圍、術后監(jiān)測等方面與單發(fā)CRC有所不同[2]。術前準確診斷對于確定手術治療方式尤為重要。然而，對于因腫瘤梗阻致內(nèi)鏡無法通過狹窄部位的患者，往往無法完成全結腸鏡檢查。被遺漏的腫瘤可能會進展甚至發(fā)生轉(zhuǎn)移，嚴重影響患者的術后生存[3-4]。 研究SMCRC的危險因素，對存在該風險因素的人群進行疾病預測和風險分層，并制訂相應的篩查、檢測及后續(xù)治療策略，或許可提高該疾病的早期診療率，獲得較好的預后。然而目前關于SMCRC和單發(fā)CRC鑒別因素的研究較少，亦缺乏實用的預測模型。而列線圖可實現(xiàn)模型的可視化，根據(jù)評估指標所計算的風險評分來進行風險預測。本研究探究了SMCRC和單發(fā)CRC患者的臨床特征及鑒別因素，并構建列線圖預測模型，為臨床早期識別SMCRC提供依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2016年1月至2021年12月于寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院行腹腔鏡手術治療的SMCRC患者共48 例，均為首診發(fā)現(xiàn)且同時存在雙原發(fā)病灶。采用傾向評分匹配法1:3匹配單發(fā)CRC組，以年齡和手術時間作為匹配因素，年齡差為±3歲，匹配的SMCRC組和單發(fā)CRC組手術年份相同。匹配后SMCRC組42例；單發(fā)CRC組126例，其中6例數(shù)據(jù)嚴重缺失予以剔除，最終納入120例。SMCRC組納入標準：每個癌灶獨立存在，均經(jīng)術后組織病理學證實為惡性，且除外局部侵犯、復發(fā)及轉(zhuǎn)移；每個癌灶間正常組織間隔＞5 cm。單發(fā)CRC組納入標準：結直腸內(nèi)僅有1處癌灶；術后組織病理學證實為結直腸癌。兩組排除標準：家族性腺瘤性息肉病和潰瘍性結腸炎患者；合并其他器官惡性腫瘤史；發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移患者；腹腔鏡中轉(zhuǎn)開放手術。

1.2 資料收集 鑒別SMCRC和單發(fā)CRC發(fā)生的相關因素：性別、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）、吸煙史、飲酒史、惡性腫瘤家族史、合并息肉、合并其他疾?。ǜ哐獕?、心臟病、糖尿病、肝炎、肝硬化等）、術前血化驗指標[血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）、血清糖類抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9, CA19-9）、白蛋白、血紅蛋白等]。吸煙史定義為連續(xù)吸煙1年以上，吸煙＞1支/d；飲酒史定義為連續(xù)飲酒1年以上，攝入酒精量≥100 g/d。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準（批準文號：倫審2023研第007號）。

1.3 統(tǒng)計學處理方法 采用SPSS23.0進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以頻數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用多因素條件Logistic回歸分析鑒別SMCRC和單發(fā)CRC發(fā)生的相關因素。采用R4.1.0軟件包繪制列線圖模型。運用ROC曲線評價模型的區(qū)分度。采用Bootstrap法進行內(nèi)部驗證，同時繪制校準曲線評價模型的準確度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 鑒別SMCRC和單發(fā)CRC發(fā)生的相關因素分析 經(jīng)單因素分析顯示，性別、合并腺瘤性息肉、高血壓、CEA水平、白蛋白含量、血紅蛋白含量在兩組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。將以上因素納入多因素條件Logistic回歸分析，結果顯示男性、合并腺瘤性息肉、高血壓、血紅蛋白≤120 g/L是SMCRC發(fā)生的獨立預測因素（P＜0.05），見表2。

表1 SMCRC組和單發(fā)CRC組術前一般資料比較 [例（%）]

2.2 建立列線圖預測模型 將男性、合并腺瘤性息肉、高血壓、貧血作為構建列線圖模型的預測因子，采用R4.1.0軟件包繪制列線圖模型，見圖1。

圖1 鑒別SMCRC和單發(fā)CRC相關因素的列線圖模型

2.3 模型評價 根據(jù)每項危險因素對應評分，相加得總分后得出SMCRC的發(fā)生概率。該模型的ROC曲線下面積為0.743（95%CI=0.630～0.856），靈敏度為75%，特異度為68%，預測的準確度為72%，見圖2。采用Bootstrap法重抽樣（重復1 000次）對模型進行內(nèi)部驗證，結果顯示模型的C指數(shù)為0.743。同時繪制校準曲線，3條曲線走行相近，顯示本模型具有較好的一致性和準確性，見圖3。

圖2 鑒別SMCRC和單發(fā)CRC相關因素列線圖模型的ROC曲線

圖3 鑒別SMCRC和單發(fā)CRC相關因素列線圖模型的校準曲線

3 討論

目前，單發(fā)CRC的臨床表現(xiàn)、診斷、治療及預后等已被較多了解，而SMCRC的相關臨床病理特征及危險因素研究較少。由于SMCRC發(fā)病率相對較低，其治療及隨訪方案尚未形成標準化的指南。但隨著近年來CRC患者數(shù)量的增加，SMCRC發(fā)病率也呈顯著上升的趨勢。本研究中，SMCRC患者在同期結直腸癌患者中占比為1.83%，與其他相關報道[5]結果相似。MCRC與遺傳性結直腸疾病密切相關，10%～20%的家族性腺瘤性息肉病、潰瘍性結腸炎和Lynch綜合征的患者可發(fā)展為多種原發(fā)性癌癥[6]。因此，研究鑒別SMCRC和單發(fā)CRC發(fā)生的相關因素，對早期識別SMCRC患者、制定個體化臨床診療方案具有重要意義。

SMCRC中男性患者多于女性，且與單發(fā)CRC相比，SMCRC中男性患者比例更高[2]。有研究進一步表明，男性SMCRC患者的病變主要發(fā)生在左半結腸，僅僅對位于左半結腸的多原發(fā)腫瘤，男性才是一個重要的危險因素[7]。本研究中，SMCRC男性患者32 例，占76.2%，單發(fā)CRC男性患者70例，占58.3%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；多因素分析顯示，男性是鑒別SMCRC和單發(fā)CRC發(fā)生的獨立預測因素。激素效應可能是導致患病率性別差異的主要原因，研究認為睪酮可降低男性的免疫功能，而女性性腺分泌的類固醇激素可產(chǎn)生具有保護性的免疫作用[8]。

CRC通常被認為是由腺瘤通過“腺瘤-癌”這一過程發(fā)展而來。然而，除了該途徑外，有研究表明，15%～30%的散發(fā)性CRC是通過鋸齒狀息肉衍變而來，提示鋸齒狀息肉可能是CRC的前體病變，在結直腸腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[9]。一項Meta分析結果顯示，近端結腸鋸齒狀息肉（OR= 2.77，95%CI=1.71～4.46）和大鋸齒狀息肉（OR= 4.10，95%CI=2.69～6.26）的存在與SMCRC的風險增加相關[10]。還有研究報道，直徑≥10 mm的鋸齒狀息肉和無柄鋸齒狀病變伴高級別上皮內(nèi)瘤變可使患SMCRC的風險增加2.5至13.9倍[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，SMCRC組中合并息肉的患者比例為59.5%，高于單發(fā)CRC組的40.0%（P＜0.05）。因此，臨床上對伴有息肉或腺瘤的CRC患者，需警惕同時性多發(fā)癌存在的可能，術前盡可能行全結腸鏡檢查，術后定期復查結腸鏡，及時摘除息肉。

研究顯示，高血壓患者患CRC的風險要比血壓正常者高15%（95%CI=1.08～1.23），且較高的收縮壓和舒張壓以及2期高血壓均與CRC發(fā)生風險增加相關[12-13]。但目前關于高血壓與SMCRC關系的研究報道較少。本研究結果顯示，SMCRC患者中合并高血壓的比例為42.9%，高于單發(fā)CRC患者的25.8%（P＜ 0.05）。目前，關于高血壓增加CRC發(fā)生風險的機制研究較少，動物實驗表明，高血壓通過激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，進而誘導氧化應激和慢性炎癥，從而促進CRC的發(fā)生發(fā)展[14]。另外，CRC患者可伴有術前腫瘤標記物（如CEA、CA19-9）升高、貧血和低蛋白血癥。而SMCRC患者因含有多個癌灶致腫瘤負荷較高，據(jù)此可推斷出SMCRC患者比單發(fā)CRC患者更容易出現(xiàn)上述表現(xiàn)。有研究[4]證實了這一推論，并進一步指出SMCRC發(fā)生率隨以上三種表現(xiàn)增加而增高。本研究分析發(fā)現(xiàn)僅術前血紅蛋白≤120 g/L為鑒別SMCRC和單發(fā)CRC發(fā)生的獨立預測因素，原因可能是SMCRC較單發(fā)CRC更常累及近端結腸，更易出現(xiàn)貧血等全身癥狀[15]。

肝硬化與結直腸腺瘤癌變密切相關，可增加CRC的患病風險[16]。術前合并肝硬化的CRC患者與術后較高的并發(fā)癥發(fā)生率、較高的短期死亡率和較差的總生存期相關[17]。對于SMCRC患者，有報道指出肝硬化是其發(fā)生的獨立危險因素亦是影響其預后的獨立危險因素[4]。而本研究中由于合并肝硬化的患者病例數(shù)較少，無法較好地分析肝硬化與SMCRC的相關性。

本研究構建了鑒別SMCRC和單發(fā)CRC發(fā)生因素的列線圖模型，內(nèi)部驗證顯示該模型一致性和準確性良好，可用于評估SMCRC的相關風險并有助于早期識別存在多發(fā)癌可能的患者，減少對同時存在的多原發(fā)病灶的遺漏診斷，對臨床制定手術治療策略具有一定的指導意義。同時可以對存在該風險因素的人群進行疾病預測和風險分層，并制訂個體化的疾病隨訪和后續(xù)治療方案，從而在一定程度上提高該疾病的早期診療率及預后。且該列線圖模型變量皆來源于臨床診療數(shù)據(jù)，簡便易于獲取，具有較強的實用性，在臨床工作中易推廣應用。

綜上所述，男性、合并腺瘤性息肉、高血壓、血紅蛋白≤120 g/L是SMCRC發(fā)生的獨立預測因素。通過以上因素建立的列線圖模型具有較好的一致性和準確性。同時本研究也存在一定的不足之處，作為回顧性單中心研究，收集的樣本量較小，樣本的代表性有限，今后應采取前瞻性、多中心研究以增加樣本量和樣本的代表性，從而進一步驗證SMCRC風險預測模型的準確性。