鐘彩妮 曾環(huán)思 蔣家兵 王裕鋒 鐘易霖 彭陳陳

1.深圳市康寧醫(yī)院/深圳市精神衛(wèi)生中心藥學部 (廣東 深圳 518020)

2.深圳市康寧醫(yī)院/深圳市精神衛(wèi)生中心生化與藥學實驗室(廣東 深圳 518020)

齊拉西酮是新型的非典型抗精神病藥，用于精神分裂癥的急性期和維持期的治療，療效確切，錐體外系及代謝綜合征相關(guān)的不良反應少[1-2]。齊拉西酮藥物濃度個體間差異相差幾倍至幾十倍，影響藥物在體內(nèi)代謝的因素復雜且尚未明確。齊拉西酮在體內(nèi)主要經(jīng)肝臟細胞色素P450(CYP450)3A4酶氧化代謝，個體間遺傳背景的差異可能是影響齊拉西酮血藥濃度的原因之一[3-4]，因此，本研究旨在研究CYP3A4基因多態(tài)性對精神分裂癥患者齊拉西酮血藥濃度的影響，為臨床個體化用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入2018年1月1日至2020年6月30日深圳市康寧醫(yī)院治療的符合入排標準的精神分裂癥患者70例為研究對象。本方案經(jīng)深圳市康寧醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者或家屬簽署知情同意書。

入組標準：診斷為精神分裂癥；年齡在18～60歲；使用齊拉西酮治療；排除標準：入組6周內(nèi)曾使用長效抗精神病藥物者；既往氯氮平常規(guī)治療無效或極其躁動者；妊娠期或哺乳期婦女；肝功能異常及其他嚴重軀體疾病者；有心電QT間期(QTc)延長或給藥前QTc ≥ 450ms者；治療期間合并使用CYP3A4抑制劑或誘導劑。

1.2 方法入組患者給予齊拉西酮治療，初始劑量為40mg·d-1，每隔1～3d增量一次，增量幅度為40mg·d-1，主治醫(yī)師根據(jù)患者臨床需求調(diào)整齊拉西酮給藥劑量，推薦劑量為120～160 mg·d-1。血藥濃度檢測：治療大于兩周監(jiān)測齊拉西酮穩(wěn)態(tài)谷濃度，清晨給藥前抽取靜脈血5 mL，采用本實驗室日常檢測齊拉西酮的方法，取上層血清，乙腈蛋白沉淀，高速離心，取上清樣本于島津公司LC-MS/MS 8040檢測。同一患者多次測量血藥濃度選擇最后一次測量的結(jié)果進行比較，不同劑量以劑量校正，即濃度劑量比(C/D)= 血藥濃度/劑量。基因測序：清晨抽取靜脈全血2 mL，置-80℃低溫冰箱保存，干冰運輸，CYP3A4基因檢測由廣州基迪奧生物科技有限公司完成。采用PRIMER PLEX2進行引物設計，PCR方式純化，天根生化磁珠試劑盒提取DNA，PCR擴增后，使用AΒI 3730XL測序儀測序檢測位點為CYP3A4＊1G(rs2242480，C>T)和CYP3A4＊18Β(rs28371759，A>G)。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行分析，定量數(shù)據(jù)結(jié)果以均數(shù)±標準差(±s)表示，服從正態(tài)分布采用t檢驗和單因素方差(One-way ANOVA)分析，不服從正態(tài)分布采用非參數(shù)(Kruskal Wallis)檢驗；定性資料以例數(shù)和百分率(%)表示，用χ2檢驗比較；基因多態(tài)性用χ2檢驗進行Hardy-Weinberg(HW)平衡檢驗；采用多元線性回歸分析各協(xié)變量對齊拉西酮血藥濃度的影響。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料共納入7 0 例精神分裂癥患者，年齡為(3 4.5 1±1 1.4 7)歲，體重(5 7.8 6±7.8 3) kg，給藥劑量(79.14±33.95)mg·d-1，齊拉西酮血藥濃度范圍(13.0～415.5)ng·mL-1，平均為(100.35± 82.66)ng·mL-1，C/D為(1.23± 0.73)ng·mL-1·mg-1·d。

2.2 CYP3A4基因多態(tài)性患者CYP3A4 ＊1G基因突變頻率為25.71%，經(jīng)檢驗，符合HW平衡(χ2=0.155，P>0.05)；CYP3A4＊18Β基因突變頻率為1.43%，符合HW平衡(χ2=0.015，P>0.05)，表明本研究納入的樣本具有代表性。

2.3 影響齊拉西酮血藥濃度的單因素分析根據(jù)患者性別、年齡、合并用藥及基因型分組進行單因素分析，經(jīng)比較，男性組與女性組、<30歲組與≥30歲組、單一用藥組與合并用藥組、CYP3A4 ＊18Β AA組與AG組，組間血藥濃度和C/D差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。CYP3A4 ＊1G不同基因型齊拉西酮C/D組間有顯著性差異(P<0.05)，CC組為(1.17±0.62)ng·mL-1·mg-1·d，CT組為(1.12±0.69)ng·mL-1·mg-1·d，TT組為(2.44±1.02)ng·mL-1·mg-1·d，經(jīng)組內(nèi)兩兩比較，TT組齊拉西酮C/D較CT組高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表1 患者CYP3A4基因分布情況

表2 齊拉西酮血藥濃度在不同組間的單因素分析

表3 齊拉西酮血藥濃度與協(xié)變量的多元線性回歸分析

2.4 多元線性回歸分析將計量資料血藥濃度、年齡、體重、劑量分別取對數(shù)，納入性別(男性為對照組)、年齡、體重、劑量、合并用藥(單一用藥為對照組)、CYP3A4＊1G基因型(CC為對照組)及 CYP3A4＊18Β基因型(AA為對照組)進行逐步法多元線性回歸分析，模型調(diào)整后R2=0.503(P<0.001)，德賓-沃森值(DW)為1.917。由表3可見，劑量與血藥濃度存在顯著正相關(guān)，CYP3A4＊1G TT型患者的血藥濃度較CC型患者高35.40%(P<0.05)，其他變量與齊拉西酮血藥濃度均無顯著相關(guān)(P>0.05)。

3 討 論

齊拉西酮是多巴胺D2拮抗劑和5-羥色胺5-HT2A、5-HT2C和5-HT1D拮抗劑，同時激動5-HT1A受體，對5-HT 和去甲腎上腺素(NE)的再攝取有抑制作用[5-6]，臨床用于治療精神分裂癥或分裂情感性精神障礙。齊拉西酮血藥濃度個體間差異較大，歐洲AGNP指南[7-8]推薦的齊拉西酮血藥濃度范圍為(50～200)ng·mL-1，警戒濃度為400ng·mL-1，C/D為(1.14-2.03)ng·mL-1·mg-1·d，并建議應定期監(jiān)測齊拉西酮血藥濃度(2級推薦)。遺傳基因多態(tài)性是影響藥物體內(nèi)代謝的重要因素，CYP3A4酶影響30～40%的藥物氧化代謝，如某些抗生素、鈣通道阻滯劑、抗抑郁藥、免疫抑制劑等[9-11]，是非常重要的藥物代謝酶之一。

研究發(fā)現(xiàn)，在中國漢族人群中CYP3A4 ＊1G和＊18Β基因突變頻率較高[9，12]。Hu等[11]人發(fā)現(xiàn)1114名中國漢族人群中，CYP3A4＊1G和＊18Β等位基因突變頻率為24.01%和1.26%，與前期結(jié)果相似，本研究70例精神分裂癥患者中 ＊1G和＊18Β等位基因突變頻率為25.71%和1.43%。代謝酶活性的大小，主要表現(xiàn)在改變藥物在體內(nèi)的藥代動力學特點[13-14]，進而影響藥物的血藥濃度、療效和不良反應。本研究結(jié)果顯示，CYP3A4＊1G基因多態(tài)性影響齊拉西酮的血藥濃度，TT型或CT型患者的齊拉西酮血藥濃度高于CC型，CYP3A4＊1G等位基因突變可降低CYP3A4代謝酶活性，導致TT型基因齊拉西酮血藥濃度較高。研究也表明，＊1G等位基因突變可影響阿立哌唑、氯吡格雷、阿托伐他汀鈣等藥物的體內(nèi)藥動學參數(shù)[15-17]。本研究未見CYP3A4＊18Β基因突變與齊拉西酮血藥濃度存在明顯相關(guān)性，可能與樣本量小有較大的關(guān)系。

本研究納入?yún)f(xié)變量包括年齡、性別、體重、劑量、合并用藥及CYP3A4基因型探討齊拉西酮血藥濃度的影響因素，影響較大的是齊拉西酮藥物的劑量和CYP3A4＊1G TT型。多元線性回歸模型僅能解釋50.3%的血藥濃度的變化，說明齊拉西酮體內(nèi)藥代動力學復雜，血藥濃度與CYP3A4基因多態(tài)性的相關(guān)關(guān)系有待進一步研究。

綜合上述，齊拉西酮血藥濃度與劑量和CYP3A4 ＊1G基因多態(tài)性相關(guān)，結(jié)合CYP3A4基因多態(tài)性及血藥濃度可為臨床合理用藥提供參考，保障臨床使用齊拉西酮的安全有效。建議服用齊拉西酮時應避免聯(lián)合使用CYP3A4酶的誘導劑或抑制劑，若治療效果不佳、血藥濃度異常時應結(jié)合基因型及血藥濃度調(diào)整劑量。