葉雯婧,吳生根,詹美蓉,黃崢強(qiáng),蔡少健,陳 武,歐劍鳴,黃杰鋒,陳田木,鄧艷琴,鄭奎城

新型冠狀病毒感染已引發(fā)全球6波感染高峰,歷經(jīng)原始株、Alpha變異毒株,Delta變異毒株和Omicron變異毒株為主導(dǎo)的流行[1]。世界衛(wèi)生組織于2021年11月24日首次報(bào)告在南非發(fā)現(xiàn)Omicron變異毒株(B.1.1.529)感染者[2],此后,因其較強(qiáng)的傳播和免疫逃逸能力以及傳播的隱匿性,Omicron變異毒株迅速席卷全球,優(yōu)勢(shì)流行亞分支毒株不斷變遷,當(dāng)前Omicron變異毒株(XBB亞分支)為全球流行的優(yōu)勢(shì)毒株[3]。2021年12月17日,福建省首次報(bào)告輸入性O(shè)micron變異毒株感染者,而后進(jìn)入應(yīng)對(duì)Omicron變異毒株時(shí)期,在“動(dòng)態(tài)清零”階段,其亞型BA.2和BA.5.2先后觸發(fā)福建省2起由輸入導(dǎo)致本土的較大規(guī)模疫情,伴隨對(duì)疾病和病原特征的不斷認(rèn)知,防控新冠感染的措施不斷變革和優(yōu)化,因此針對(duì)2起本土疫情處置的指導(dǎo)思想和措施存在迭代差異。為總結(jié)防控經(jīng)驗(yàn)以應(yīng)對(duì)未來(lái)新發(fā)或再發(fā)呼吸道傳染性疾病,本文擬基于傳染病動(dòng)力學(xué)理論,采用數(shù)學(xué)模型量化評(píng)估新冠感染應(yīng)對(duì)措施優(yōu)化的科學(xué)性。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集 本研究收集福建省2022年2起Omicron毒株導(dǎo)致的大規(guī)模新冠聚集性疫情的現(xiàn)場(chǎng)數(shù)據(jù),其中一起流行毒株為BA.2亞型,另一起流行毒株為BA.5.2亞型;收集的現(xiàn)場(chǎng)數(shù)據(jù)包括:發(fā)病日期、病例類(lèi)型(確診病例、無(wú)癥狀感染者)、潛伏期、代間和傳播關(guān)系等,常住人口數(shù)據(jù)來(lái)源于福建省基本信息系統(tǒng)。

1.2 新冠病毒感染人群傳播模型 根據(jù)新冠病毒感染的傳播模式,本研究采用SEIAR模型進(jìn)行擬合[4],模型構(gòu)架詳見(jiàn)圖1。將人群分為易感者(S)、潛伏期者(E)、顯性感染者(I)、隱性感染者(A)、移出者(R)5類(lèi),基于以下假設(shè):1)設(shè)S與I有效接觸后的傳染率系數(shù)為β,無(wú)癥狀感染者A具有傳染性,傳播能力是確診病例I的κ倍(0≤κ≤1),則t時(shí)刻,新感染人數(shù)為βS(I+κA)。2)設(shè)無(wú)癥狀感染者比例為p,潛伏期和潛隱期分別為1/ω和1/ω′,則t時(shí)刻,由E變?yōu)锳和I的人數(shù)分別為pω′E和(1-p)ωE。3)設(shè)確診病例I傳染期為1/γ,則t時(shí)刻,由I變?yōu)镽的人數(shù)為γI;病死率為f,則t時(shí)刻,死亡的病例數(shù)為fI。4)設(shè)無(wú)癥狀感染者A的傳染期為1/γ′,則t時(shí)刻,由A變?yōu)镽的人數(shù)為γ′A。

圖1 新冠病毒感染SEIAR模型架構(gòu))

模型方程數(shù)學(xué)表達(dá)式如下:

1.3 參數(shù)估計(jì)傳染率 系數(shù)β通過(guò)實(shí)際數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合獲得,根據(jù)BA.2和BA.5.2疫情的時(shí)間分布特征,分別以發(fā)病日期3月18日、3月23日和10月29日、11月3日為節(jié)點(diǎn)分3個(gè)時(shí)段,經(jīng)模型擬合計(jì)算每起疫情3個(gè)時(shí)間段的β,既β、β′、β″。據(jù)個(gè)案調(diào)查,BA.2和BA.5.2疫情潛伏期中位數(shù)分別為3 d(1～9 d)、2 d(1～6 d),假設(shè)潛伏期和潛隱期相同,則ω=ω′;無(wú)癥狀感染者的比例分別為0.65(95%CI:0.53～0.71)和0.78(95%CI:0.74～0.82);均無(wú)報(bào)告死亡病例,故病死率均為0。參照現(xiàn)有的研究結(jié)果,Omicron變異毒株無(wú)癥狀感染者的傳播能力是確診病例的一半,則κ=0.5[5],在無(wú)管控的情況下傳染期為7 d[6]。

表1 新冠病毒感染SEIAR模型各參數(shù)定義及取值

1.4 傳播能力評(píng)估指標(biāo) 傳染病的傳播能力通常采用再生數(shù)來(lái)評(píng)估,其中基本再生數(shù)(basic reproduction number,R0)[7]指在易感人群中,一個(gè)指示病例在一個(gè)傳染期內(nèi)傳播的平均人數(shù);有效再生數(shù)(effective reproduction,Reff)[7]指存在一定程度的感染后免疫或有防控措施干預(yù)的人群中,一個(gè)指示病例的平均傳播人數(shù)。Reff也稱(chēng)為隨時(shí)間變化的有效再生數(shù)(Rt)[7],也稱(chēng)實(shí)時(shí)再生數(shù),通常指在疾病流行過(guò)程中的t時(shí)刻(一般按1 d來(lái)計(jì)算),由一代病例傳播的二代病例的平均傳染數(shù)。當(dāng)Reff或Rt的值≥1且越大,代表傳染病的傳播擴(kuò)散能力越強(qiáng),疾病防控需求大,防控效果不明顯,當(dāng)Reff或Rt<1時(shí),代表傳播得以阻斷。

1.5 模型模擬及統(tǒng)計(jì)方法 模型模擬采用軟件Berkeley Madonna8.3.18,微分方程求解采用四階龍格庫(kù)塔法,輸出結(jié)果的判定依據(jù)采用最小均方根(least root mean square,LRMS),最優(yōu)結(jié)果的擬合優(yōu)度檢驗(yàn)采用卡方檢驗(yàn)。使用CT Modelling平臺(tái)模塊中的再生數(shù)計(jì)算器,利用癥狀代際(Serial Interval)和發(fā)病日期數(shù)據(jù),以馬爾科夫鏈蒙特卡洛(Markov Chain Monte Carlo,MCMC)計(jì)算實(shí)時(shí)再生數(shù)Rt。

2 結(jié) 果

2.1 2起疫情的流行特征 BA.2疫情共報(bào)告新冠肺炎感染者3 170例,其中確診病例1 110例,無(wú)癥狀感染者2 060例,無(wú)癥狀感染者比例為64.98%(95%CI:52.98%～70.57%),首例發(fā)病日期為2022年3月10日,末例病例發(fā)病日期為4月14日,高峰日期為3月18日,峰值為275例,潛伏期為3 d(1～9 d),代間距為3 d(1～5 d),起始Rt為3.0(95%CI:2.7～3.3)。BA.5.2疫情共報(bào)告新冠肺炎感染者1 540例,其中確診病例334例,無(wú)癥狀感染者1 206例,無(wú)癥狀感染者比例為78.31%(95%CI:74.12%～81.92%),首例發(fā)病日期為2022年10月22日,末例病例發(fā)病日期為11月22日,高峰日期為10月29日,峰值為188例,潛伏期為2 d(1～6 d),代間距為1 d(0～2 d),起始Rt為1.9(95%CI:1.7～2.1)。

表2 BA.2和BA.5.2本土疫情流行病學(xué)特征

圖2 BA.2和BA.5疫情的SEIAR模型預(yù)測(cè)場(chǎng)景)

2.3 實(shí)時(shí)再生數(shù)Rt分析 分析顯示,BA.2疫情Rt呈現(xiàn)總體下降趨勢(shì),3月13日Rt=3.0(95CI%為:2.7～3.2),于3月21日首次降至1.0以下,而后在1.0附近波動(dòng)徘徊,最終于3月28日(實(shí)施靜態(tài)管理后的第3 d)降至1.0以下。BA.5.2疫情Rt呈現(xiàn)連續(xù)下降趨勢(shì),10月24日Rt=1.9(95CI%為:1.7～2.1),于10月30日平穩(wěn)降至1.0以下。

2.4 防控效果評(píng)估 構(gòu)建SEIAR模型擬合發(fā)現(xiàn),如未啟動(dòng)應(yīng)急響應(yīng),BA.2疫情將持續(xù)擴(kuò)散,4月7日達(dá)到高峰,估計(jì)峰值638 035例,整個(gè)疫情持續(xù)71 d;而B(niǎo)A.5.2疫情將快速蔓延,11月14日達(dá)到高峰,估計(jì)峰值685 940例,整個(gè)疫情持續(xù)42 d。

“四早”防控效果通過(guò)調(diào)整傳染源的傳染期1/γ來(lái)模擬,既當(dāng)“四早”措施落實(shí)到位意味著傳染源在社會(huì)面的傳染期縮短。本研究分別在BA.2疫情和BA.5.2疫情的第一階段(疫情快速上升期)將傳染源的社會(huì)面?zhèn)魅酒诳s短1、2個(gè)和延長(zhǎng)1個(gè)潛伏期來(lái)模擬“四早”的防控效果。結(jié)果表明,BA.2疫情如提早發(fā)現(xiàn)1個(gè)潛伏期,則規(guī)模將下降25.73%,與BA.5.2疫情同期規(guī)模相仿,Reff為5.7;提早2個(gè)潛伏期,將下降79.56%,Reff為1.4;推遲1個(gè)潛伏期,則擴(kuò)大13.72%,Reff為14.3。BA.5.2疫情如提早發(fā)現(xiàn)1個(gè)潛伏期,則規(guī)模將下降35.04%,Reff為5.4;提早2個(gè)潛伏期,將下降92.47%,Reff為1.2;推遲1個(gè)潛伏期,則擴(kuò)大19.75%,Reff為11.9。見(jiàn)圖3。

圖3 BA.2和BA.5疫情的SEIAR模型預(yù)測(cè)“早發(fā)現(xiàn)”場(chǎng)景)

3 討 論

3.1 BA.2和BA.5.2流行特征 BA.2和BA.5.2變異毒株均造成國(guó)內(nèi)外疫情的迅速傳播,BA.2基因型自發(fā)現(xiàn)后,在2022年1月迅速取代BA.1成為優(yōu)勢(shì)毒株[8],我國(guó)于2022年2月17日首次在廣州發(fā)現(xiàn)BA.2毒株感染者[9]。2022年3月15日,全球病毒基因共享數(shù)據(jù)庫(kù)(GISAID)首次收到由南非上傳的BA.5基因序列[10],4月27日我國(guó)上海報(bào)告首例輸入性BA.5變異毒株的病例,7月2日陜西西安報(bào)告我國(guó)首起B(yǎng)A.5本土疫情[11]。在英國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)研究中,Omicron變異毒株的家庭續(xù)發(fā)率比Delta變異毒株高出34.6%[12],免疫逃逸方面與Delta毒株相比,Omicron毒株再感染的風(fēng)險(xiǎn)高5.4倍[13];疾病嚴(yán)重程度上,較Delta毒株急診治療或住院的風(fēng)險(xiǎn)降低了47%(風(fēng)險(xiǎn)比為0.53, 95%CI: 0.50～0.57)[14]。與BA.2相比,BA.5的傳染性高出10%～30%[15],再感染者、免疫逃逸風(fēng)險(xiǎn)也高出50%[16];但致病力并未發(fā)生明顯改變[17]。本研究顯示BA.5.2的潛伏期和代間距均比BA.2短,無(wú)癥狀感染者的比例較高。

3.2 BA.2和BA.5.2本土疫情的防控優(yōu)化 2022年3月BA.2本土新冠疫情是我省應(yīng)對(duì)Omicron毒株的首戰(zhàn)。本輪疫情通過(guò)“重點(diǎn)人群篩查”發(fā)現(xiàn),但因Omicron毒株的潛伏期短于核定篩查周期(依據(jù)前毒株的潛伏期制定),傳播隱匿,發(fā)生在繁榮街區(qū)和人群聚集場(chǎng)所,故發(fā)現(xiàn)時(shí)已隱匿傳播2-3代,成為防控新冠以來(lái)我省規(guī)模最大的輸入致本土疫情。疫情發(fā)生后整合應(yīng)急防控資源,強(qiáng)調(diào)核酸檢測(cè)與流調(diào)溯源的融合,緊密“三公一大”協(xié)同,閉環(huán)信息流轉(zhuǎn)鏈條和動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)研判,此外,本次防控結(jié)合地理信息等大數(shù)據(jù)手段以“社區(qū)、村(居)”作為判定單元,相較國(guó)內(nèi)其他省市以“街道、鄉(xiāng)(鎮(zhèn))”為最小單位的方式,極大增加了防控的精準(zhǔn)度。在本輪BA.2疫情后,福建省不僅優(yōu)化常態(tài)化防控措施,加強(qiáng)“四早”措施和夯實(shí)“外防輸入”的防線,總結(jié)處置經(jīng)驗(yàn)形成規(guī)范,能在疫情早期、未形成規(guī)?；暗靡猿晒Χ糁?有效應(yīng)對(duì)2022年4-8月多起B(yǎng)A.2本土疫情。

2022年10月,我省暴發(fā)BA.5.2毒株引發(fā)的輸入致本土疫情,雖其傳播力強(qiáng)于BA.2,但初始Reff低于BA.2疫情,提示本輪疫情發(fā)現(xiàn)時(shí)的代際早于BA.2疫情。在疫情處置上,更充分認(rèn)識(shí)到“四早”的關(guān)鍵作用。首先,本疫情雖經(jīng)“主動(dòng)就診”發(fā)現(xiàn),但發(fā)現(xiàn)后不到6 h就對(duì)風(fēng)險(xiǎn)人員發(fā)出預(yù)警;其次,在社會(huì)面?zhèn)鞑ノ醋钄嘀案哳l開(kāi)展核酸篩查,“混管追陽(yáng)”和同混管人員平行管控,為阻斷社區(qū)進(jìn)一步傳播爭(zhēng)取處置時(shí)間;再次,集中小單元管控,沒(méi)有大面積的區(qū)域靜態(tài)管理,降低群眾生活的影響度;最后,“三公一大”機(jī)制進(jìn)一步優(yōu)化,在挖掘“應(yīng)檢未檢”人員,風(fēng)險(xiǎn)人員的賦碼和排查以及涉疫場(chǎng)所潛在密接人員的迅速追蹤等方面體現(xiàn)“四早”;同時(shí),防疫物資準(zhǔn)備充足也為“清零”打下基礎(chǔ)[18]。盡管BA.5.2毒株傳播快、隱匿和免疫逃逸能力強(qiáng),但Rt在一個(gè)最長(zhǎng)潛伏期降到1以下,在非靜態(tài)管理措施下將疫情規(guī)?？刂圃贐A.2疫情之下。

3.3 數(shù)理模型在分析評(píng)價(jià)防控措施的優(yōu)勢(shì) 評(píng)估防控措施效果是總結(jié)暴發(fā)疫情的防控經(jīng)驗(yàn)及提高處置能力的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。再生數(shù)是用來(lái)量化傳染病傳播能力的一個(gè)重要指標(biāo),也應(yīng)用于防控措施效果評(píng)價(jià)。

目前計(jì)算再生數(shù)的方法有接觸者追蹤法、指數(shù)增長(zhǎng)率估算法和傳染病傳播動(dòng)力模型計(jì)算法[19],其中接觸者追蹤法[20]因在實(shí)際工作中難以完全還原傳播過(guò)程,故較少應(yīng)用;指數(shù)增長(zhǎng)率估算法[19]在指數(shù)增長(zhǎng)階段的時(shí)間跨度界定上有困難,故本文利用傳染病傳播動(dòng)力模型來(lái)計(jì)算再生數(shù):首先[21],傳染病傳播動(dòng)力學(xué)模型能根據(jù)疾病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律建立利用“倉(cāng)室”來(lái)模擬傳染病傳播過(guò)程的數(shù)學(xué)模型,與傳統(tǒng)相比,能夠利用疾病的傳播機(jī)理來(lái)掌握流行過(guò)程;其次,該方法可根據(jù)傳播特征和人群特點(diǎn)進(jìn)行衍生和修正,可適應(yīng)多種傳播范式的傳染病趨勢(shì)預(yù)測(cè)和再生數(shù)的計(jì)算;最后[22],在方法實(shí)現(xiàn)上,收集逐日發(fā)病人數(shù)簡(jiǎn)單易行,目前建模軟件R、MATLAB和Berkeley Madonna軟件等均可實(shí)現(xiàn)。

利益沖突：無(wú)