王苗苗,安秀青,周鴻乾,孟 凱,蔡劍平,劉光輝,阿吉德,楊金煜

肝多房棘球蚴病(hepatic alveolar echinococcosis, HAE)是一種由多房棘球蚴絳蟲感染肝臟而引起的人獸共患寄生蟲病,傳播途徑主要是糞口傳播。人獸誤食多房棘球蚴絳蟲污染的食物或水源,蟲卵在消化道內(nèi)孵化、侵入腸壁后自血液循環(huán)系統(tǒng)進入門靜脈,最終在肝臟、肺臟等器官定植。其中,肝臟是多房棘球蚴最易侵犯的器官[1]。HAE侵襲方式與肝惡性腫瘤相似,呈浸潤性生長。而且,肝臟血供極其豐富,HAE病灶增殖速度較快,如果不加以干預(yù)。短期內(nèi)可侵犯第一、第二肝門部重要血管及膽管。因此,晚期HAE患者可出現(xiàn)梗阻性黃疸、門靜脈高壓癥、布加綜合征等臨床表現(xiàn),嚴重威脅患者的生命[2-5]。研究表明[6-8],HAE流行于我國西部農(nóng)牧區(qū),如青海、西藏、新疆、甘肅、寧夏及四川等區(qū)域。其中,青海省部分地區(qū)HAE發(fā)病率高達12.08%。HAE易感人群多為農(nóng)牧區(qū)牧民,醫(yī)療發(fā)病早期臨床表現(xiàn)隱匿,就診時多已錯過手術(shù)治療的最佳時機,最終可發(fā)展為繼發(fā)性膽汁性肝硬化或布加綜合征[7],只能依靠肝移植或人工肝等治療方法來延續(xù)生命[9]。但是,肝移植手術(shù)具有手術(shù)難度高、手術(shù)風(fēng)險大、術(shù)后并發(fā)癥多及治療費用昂貴等缺點。因此,對于HAE患者而言,術(shù)前肝臟質(zhì)地和功能的評估對于治療方案的選擇極其重要[9-10]。目前,中晚期HAE患者仍缺乏有效的術(shù)前肝功能的評估體系,尤其是肝硬化或肝纖維化程度的評估,從而導(dǎo)致手術(shù)預(yù)判及手術(shù)方案制定困難,術(shù)中出血較多或術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率居高不下,患者病死率高[1]。本文就HAE導(dǎo)致繼發(fā)性膽汁性肝硬化或布加綜合征作一綜述。

1 肝硬化的概念及分類

肝硬化是指不同病因?qū)е赂渭毎麎乃?、壞死修?fù)及肝纖維化,最終形成以假小葉為典型病理表現(xiàn)慢性肝病。肝硬化按照病因可分為病毒性肝硬化、膽汁淤積性肝硬化、自身免疫性肝硬化、酒精性肝硬化、藥物性肝硬化、寄生蟲性肝硬化、特發(fā)性肝硬化等[11]。從慢性肝病發(fā)展為肝硬化的進程中涉及炎癥、肝星狀細胞(hepatic stellate cell, HSC)活化以及隨后的纖維間隔生成、血管生成和血管閉塞所引起的肝實質(zhì)消退性病變,而這一過程中存在明顯的肝微血管變化,其特征是肝竇重塑、肝內(nèi)分流形成和肝內(nèi)皮功能障礙,內(nèi)皮功能障礙的特征是血管擴張劑釋放不足[11]。此外,肝硬化還與肝臟結(jié)構(gòu)的紊亂、肝血管內(nèi)皮功能障礙和肝血管張力增加密切相關(guān)。肝硬化從早期的肝細胞炎癥,發(fā)展為肝纖維化和結(jié)節(jié),最終取代了正常的肝實質(zhì),并誘發(fā)了門靜脈高壓癥。肝硬化從無癥狀階段(代償性肝硬化)發(fā)展到有癥狀階段(失代償性肝硬化),其過程中因門脈高壓所導(dǎo)致的嚴重并發(fā)癥如消化道大出血、頑固性腹水及黃疸等常常作為就診原因。此時,肝硬化患者的生活質(zhì)量下降,死亡率升高,住院費用和治療難度成倍增加[12-14]。

2 AE導(dǎo)致肝硬化的研究

多房棘球蚴絳蟲蟲卵入侵肝臟后,可直接破壞肝實質(zhì)或病灶壓迫、阻塞血管及膽管等重要的管道結(jié)構(gòu),從而導(dǎo)致一系列嚴重的并發(fā)癥如梗阻性黃疸、布加綜合征(budd-chiari syndrome, BCS)及繼發(fā)性膽汁性肝硬化(secondary biliary cirrhosis, SBS)等[15]。多房棘球蚴感染導(dǎo)致的肝硬化主要原因包括病灶本身對肝細胞的損傷和病灶對周圍正常肝實質(zhì)的影響。其一,寄生蟲感染早期肝細胞常無特異性改變,中期可形成肝組織局部肉芽腫性炎癥,晚期病灶中心可發(fā)生液化壞死,液化壞死的囊液外溢至周圍肝實質(zhì),從而導(dǎo)致該區(qū)域呈局部肝纖維化改變[16]。其二,病灶的長期刺激周圍肝組織亦可引起局部炎癥反應(yīng)及炎性細胞的浸潤,以及免疫應(yīng)答及應(yīng)激反應(yīng)的增強等,加速HAE肝硬化的形成。具體機制如下:首先,在多房棘球蚴絳蟲感染過程中,HSC激活、增殖并形成細胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)和Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原在肝臟內(nèi)蓄積,共同作用于HAE纖維化的形成[17]。其次,巨噬細胞參與HAE肝纖維化的形成,巨噬細胞分類為經(jīng)典活化型(M1型)和替代活化型(M2型)。多房棘球絳蟲感染宿主后,M1型巨噬細胞可分泌白細胞介素-6(Interleukin-6, IL-6)、腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor-α, TNF-α)清除蟲體抗原。然而,當蟲體死亡或寄生狀態(tài)時,抗原可誘導(dǎo)M2型巨噬細胞產(chǎn)生IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(Transforming growth factor-β1, TGF-β1)產(chǎn)生抗炎反應(yīng)和局部修復(fù)。最后,固有免疫也參與HAE肝纖維化的過程。多房棘球蚴絳蟲感染早期以Th1型免疫反應(yīng)為主,晚期以Th2型免疫反應(yīng)為主。而IL-2及IL-4是誘導(dǎo)Th1及Th2細胞分化增殖的主要因子。隨著病程的進展及上述炎癥因子的刺激,宿主淋巴細胞逐漸由Th1向Th2進行轉(zhuǎn)變,從而抑制了宿主的免疫應(yīng)答,最終加速了肝纖維化的過程[13]。

多房棘球蚴絳蟲感染正常肝臟后,直接或間接引起肝細胞應(yīng)激反應(yīng),活化肝細胞MAPK信號通路(ERK、JNK和p38信號通路)和細胞周期相關(guān)調(diào)控因子,該通路的激活可明顯增強多房棘球蚴絳蟲原頭節(jié)的活性,從而加速HAE肝纖維化過程[15]。有研究表明[16],TGF-β/Smad3信號通路在這一過程中有重要作用。多房棘球蚴絳蟲感染正常肝臟過程中,通過結(jié)合自身分泌或宿主產(chǎn)生的細胞因子(TGF-β),利用TGF-β/Smad3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)多房棘球蚴絳蟲自身的存活、繁殖、生長等。Smads蛋白家族是該信號通路下游信號傳遞分子的重要部分,其被磷酸化后,可將信號傳遞至寄生蟲體內(nèi)而產(chǎn)生生理效應(yīng)。多房棘球蚴也可通過EmSmadA成員接受TGF-β/BMP家族的信號傳遞。TGF-β/BMP信號通路參與蟲體在宿主體內(nèi)的存活、繁殖、生長等過程,也包括病灶周圍新的小囊泡的出芽生長,病灶周圍肝臟組織纖維化的形成等[16]。有研究表明[14-17],在多房棘球蚴絳蟲感染時,細胞因子刺激受體將信號傳遞到細胞內(nèi),引起肝臟基因表達譜多種基因的調(diào)節(jié)途徑發(fā)生了改變。其中,過氧化物酶體增殖物激活受體α、GADD45家族基因、熱休克蛋白家族基因、絲氨酸蛋白酶抑制劑和MAPK信號通路相關(guān)基因等,均參與了HAE肝纖維化進程。

綜上所述,HAE導(dǎo)致肝纖維化的機制復(fù)雜,可能與多種致病機制共同作用有關(guān),如:多房棘球蚴絳蟲侵入人體后的免疫應(yīng)答反應(yīng)、炎性增生反應(yīng)及晚期的病灶壓迫及阻塞所致的淤血性肝硬化等[18-20]。HAE的癥狀主要是膽汁淤積性黃疸和上腹痛,對膽管和血管的侵犯會導(dǎo)致膽管炎、門靜脈高壓和膽汁性肝硬化等嚴重并發(fā)癥[21-23]。HAE患者經(jīng)過長時間的潛伏期和無癥狀期后,就診時多以布加氏綜合征和繼發(fā)性膽汁性肝硬化為最常見的兩種并發(fā)癥,后期進展到肝硬化階段[24]。

3 AE導(dǎo)致BCS的研究

BCS指肝靜脈和/或下腔靜脈肝段血流受阻而引起的門靜脈高壓和/或下腔靜脈高壓綜合征,屬肝后型門脈高壓的主要類型[24]。研究表明[25-26],HAE導(dǎo)致的肝靜脈回流受阻,在病程后期可誘發(fā)不同程度的肝纖維化、淤血性肝硬化甚至肝癌。HAE引起的BCS多類似于充血性肝病、肝靜脈流出道梗阻。由于HAE增殖方式與肝癌類似,病灶極易侵犯第一、第二肝門,其中肝門部侵犯率約35%～40%[27],故HAE導(dǎo)致的BCS患者正是由于以上方式導(dǎo)致肝臟慢性缺血缺氧,從而造成肝細胞損傷,進而導(dǎo)致HSC、Kupffer細胞產(chǎn)生大量TGF-β1。隨著BCS患者病情進展,肝組織的持續(xù)缺血缺氧,可促使存活的肝細胞和HSC合成分泌更多的TGF-β1,激發(fā)HSC持續(xù)活化,ECM成分不斷沉積,最終發(fā)展為淤血性肝硬化[26-28]。有研究表明[29],VEGF等血管內(nèi)皮細胞的生長因子與其高度相關(guān),BCS患者隨著肝臟缺氧時間的延長,肝細胞壞死進一步增多,釋放出更多的炎性遞質(zhì)刺激活化肝細胞、HSC,通過自分泌和旁分泌的方式產(chǎn)生細胞因子,從而導(dǎo)致VEGF水平增高。因此,從纖維化病變到淤血性肝硬化的發(fā)生過程中VEGF起著重要作用。

由于肝臟強大的代償能力,BCS患者肝臟往往有廣泛的側(cè)支形成,甚至形成非常粗大的側(cè)支或交通支。BCS在CT可看到肝內(nèi)外的側(cè)支血管,CT?？娠@示的肝外側(cè)支循環(huán)有:①左腎靜脈→半奇靜脈通路;②腰升靜脈→奇靜脈通路;③腹壁淺靜脈通路;④膈下靜脈→心膈周圍側(cè)支血管;⑤副肝靜脈。奇靜脈和半奇靜脈擴張常見。肝炎肝硬化的側(cè)支血管常出現(xiàn)在肝外,主要表現(xiàn)為門-體側(cè)支循環(huán)通路,而BCS則在肝內(nèi)和肝外都能顯示側(cè)支血管[26]。BCS的其他CT表現(xiàn)有腹水、脾臟增大、膽囊增大等[30-32]。BCS的傳統(tǒng)治療方式有間接減壓手術(shù)、直接減壓手術(shù)、病變直接切除術(shù)和肝臟移植術(shù)。HAE由于晚期瘤體壓迫或侵入肝門部導(dǎo)致BCS,而治療的關(guān)鍵在于是否能手術(shù)安全切除瘤體,解除梗阻,恢復(fù)血運,由于晚期手術(shù)風(fēng)險較大,故應(yīng)術(shù)前全面評估患者自身情況,選擇手術(shù)或介入等治療方式治療BCS[28,30]。

4 AE導(dǎo)致繼發(fā)性膽汁淤積性肝硬化的研究

繼發(fā)性膽汁性肝硬化(secondary biliary cirrhosis, SBS)是一種獨特的肝硬化形式,由于持續(xù)性膽道梗阻所導(dǎo)致最終的肝硬化。膽管或其主要分支長期部分或完全梗阻引起的反復(fù)炎癥引發(fā)門靜脈周圍纖維化,導(dǎo)致瘢痕和結(jié)節(jié)形成,從而引起SBC[33]。在成人中,SBC由肝外膽管結(jié)石、膽道閉鎖、膽管樹和腫瘤以及既往手術(shù)引起的狹窄引起。隨著膽道梗阻診斷和治療方法的發(fā)展,膽汁淤積性肝病包括一系列以膽管血流受損為特征的膽道疾病。多種情況可導(dǎo)致膽汁梗阻,包括膽總管結(jié)石、手術(shù)創(chuàng)傷和自身免疫性疾病。膽汁淤積性肝病可能較輕,但通常會進展為更嚴重的情況,肝膽損傷和膽管炎加重,最終導(dǎo)致肝纖維化和肝硬化[34-35]。膽汁流出道梗阻可通過阻礙肝臟血流,損害肝臟的代謝和合成能力,引起各種病理生理后果,包括肝功能障礙和門靜脈高壓。此外,還可能導(dǎo)致腎功能衰竭、腹水、心功能受損、凝血功能障礙、肺部并發(fā)癥、腸道黏膜屏障功能障礙導(dǎo)致內(nèi)毒素吸收增加,從而導(dǎo)致免疫反應(yīng)受損和膿毒癥。細胞損傷導(dǎo)致由免疫細胞浸潤介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),以膽管增生、膽管擴張、門靜脈擴張為特征膽管炎進一步導(dǎo)致HSC的活化和產(chǎn)生膠原和ECM的肌成纖維細胞的浸潤,如果這一過程變成慢性,就會導(dǎo)致肝纖維化和潛在的肝硬化[36]。

HAE病灶由于其特殊的以外生芽孢浸潤性生長的方式可直接破壞肝臟實質(zhì)、肝內(nèi)膽道系統(tǒng),也被稱為具有惡性腫瘤樣生長的蟲癌,可造成肝內(nèi)膽道系統(tǒng)梗阻性擴張,多房棘球絳蟲的轉(zhuǎn)移棘球絳蟲的邊緣通常沒有纖維包膜[37]。多房棘球絳蟲在其自然中間宿主內(nèi)迅速發(fā)育,多房棘球蚴絳蟲多在病灶周圍增殖,同時在病灶中心發(fā)生退化性變化。因此,HAE病灶可表現(xiàn)為逐漸增大的壞死組織團塊和相對較薄的有活力的增殖組織帶。寄生組織周圍的大量纖維炎癥反應(yīng)通常累及或壓迫膽管和血管壁,導(dǎo)致狹窄?；颊叱霈F(xiàn)黃疸、肝功能障礙等[38]。根治性手術(shù)是所有有可能完全切除病變的病例的首選。如果不能完全切除,則首選介入手術(shù),包括經(jīng)皮膽汁或膿腫引流和內(nèi)鏡下膽管狹窄擴張,置入塑料支架,從而減輕患者梗阻癥狀[38]。

5 與其他類型肝硬化的鑒別

5.1 病毒性肝炎所致肝硬化 乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)是一種雙鏈DNA病毒。HBV通過細胞免疫應(yīng)答促使免疫細胞釋放更多的炎癥因子,從而激活肝臟中的HSC,產(chǎn)生大量的膠原、蛋白多糖及糖蛋白等。同時,不同程度的增加了I型膠原、III型膠原、IV型膠原及層粘連蛋白。但是,分解上述物質(zhì)的酶類相對分泌不足,這些沉積的ECM逐漸固化,充滿肝臟內(nèi)竇間隙,形成組織的纖維化改變[39]。病毒引起的肝損害會引起肝臟的愈合反應(yīng)及炎癥反應(yīng),這些反應(yīng)的進行消耗了大量肝臟ATP及氧氣,引起局部肝組織缺氧。缺氧會引起肝內(nèi)的血管重建,表現(xiàn)為肝竇的基底膜沉積和內(nèi)皮細胞窗數(shù)減少或消失。研究表明[40],多種免疫應(yīng)答及細胞因子參與病毒性肝纖維化的形成。HBV通過誘導(dǎo)機體免疫反應(yīng)導(dǎo)致間接肝損傷,主要為細胞免疫的參與,肝細胞膜HBcAg是細胞免疫的靶抗原,HBcAg與肝纖維化的程度有明顯相關(guān)性。目前,TGF-β是致肝纖維化作用中最強的細胞因子[41]。血小板衍生生長因子-BB(Platelet-derived growth factor-BB, PDGF-BB),對HSC有強烈的趨化作用,介導(dǎo)肝臟完成損傷修復(fù)反應(yīng),促進肝臟纖維化。IL-6也是參與HBV致肝損傷免疫應(yīng)答的重要細胞因子,HBV通過細胞免疫作用,使肝臟產(chǎn)生炎癥損傷[39]。腹部超聲為最常用的乙肝病毒導(dǎo)致肝硬化肝臟影像學(xué)檢查方法。通過觀察肝臟和脾臟的大小、外形、實質(zhì)回聲,并能測定門靜脈、脾靜脈和肝靜脈內(nèi)徑及血流情況,以及有無腹水及其嚴重程度,從而判斷有無肝硬化及門靜脈高壓等。乙肝肝硬化的治療主要是抗病毒治療。

5.2 血吸蟲性肝硬化 肝血吸蟲病是由血吸蟲蟲卵在門靜脈系統(tǒng)及肝臟和結(jié)腸中沉積引起的慢性炎性增生性肉芽腫性疾病,常見于我國長江流域及其以南的江蘇、浙江等南部地區(qū)。主要致病因素為雌性血吸蟲所產(chǎn)生的大量蟲卵引起的由CD4+T-helper-2淋巴細胞介導(dǎo)產(chǎn)生免疫炎性反應(yīng),由于蟲卵較易寄生在宿主器官內(nèi),尤以肝臟和腸道較為常見[42-44]。血吸蟲病引起肝纖維化的機制主要是蟲卵沉積在肝臟引起的肉芽腫,后期所致纖維化的形成。由于肝竇內(nèi)蟲卵的刺激和蟲卵抗原的大量釋放,炎癥和免疫細胞先后募集到感染部位,形成巨噬細胞依賴性肉芽腫性炎癥反應(yīng),加速血吸蟲病進入急性期。HSC活化為產(chǎn)生過量ECM的纖維性肌纖維母細胞樣細胞,急性期被持續(xù)的慢性期取代[45]。肝纖維化是日本血吸蟲感染的主要病理特征,HSC的活化在血吸蟲病肝纖維化過程中起著至關(guān)重要的作用,而該過程中活化的巨噬細胞釋放的致纖維化細胞因子TGF-β1起主導(dǎo)作用。蟲卵分泌蛋白水解酶,引起典型的嗜酸性炎癥和肉芽腫反應(yīng),這些反應(yīng)逐漸被纖維性沉積物取代。患者臨床癥狀的嚴重程度與感染的強度和個體的免疫反應(yīng)有關(guān),是由門靜脈周圍間隙內(nèi)大量差異膠原沉積引起,從而導(dǎo)致特征性的門靜脈周圍纖維化。但是患者體征可不顯著,例如肝臟不一定腫大,但觸診時一般呈硬結(jié)節(jié)狀。血吸蟲性肝硬化最常見的影像學(xué)檢查為腹部超聲,可顯示典型的肝纖維化條索和門靜脈擴張。而且,此時臨床實驗室檢驗中肝細胞功能和指標在很大程度上沒有受到影響[46-48]。但是,血吸蟲性肝硬化導(dǎo)致的并發(fā)癥如胃食管靜脈曲張出血,是肝纖維化血吸蟲病最嚴重及最致命的并發(fā)癥。反復(fù)或隱匿性出血可導(dǎo)致貧血、低蛋白血癥、惡病質(zhì)和生長遲緩。腹水可由低白蛋白和門靜脈高壓共同引起[45]。血吸蟲性肝硬化的臨床治療原則主要是手術(shù)切除病灶及術(shù)后規(guī)范化的抗蟲治療。

5.3 酒精性肝硬化 酒精性肝硬化是指長期飲酒導(dǎo)致周圍纖維帶包圍的再生結(jié)節(jié)的組織學(xué)發(fā)展,酒精性肝硬化的形成多與乙醇及其代謝產(chǎn)物毒性作用、內(nèi)毒素的作用、必需營養(yǎng)成分的缺失及合并其他病毒感染有關(guān)[49]。酒精性纖維化的特征是細胞周和竇周基質(zhì)積聚,病理組織學(xué)中可觀察到“鐵絲網(wǎng)”外觀。乙醇及其代謝產(chǎn)物可激活腸道來源的內(nèi)毒素形成,從而促進肝臟炎癥,激活鄰近的Kupffer細胞,而鄰近的Kupffer細胞又可激活HSC。酒精、乙醛和活性氧簇可通過直接激活HSC和刺激免疫細胞產(chǎn)生促纖維化介質(zhì)來促進肝纖維化發(fā)生。但是,自然殺傷細胞可殺死活化的HSC或產(chǎn)生干擾素γ,從而誘導(dǎo)HSC死亡和細胞周期停滯,這兩種機制均可抑制肝纖維化。然而,酒精可以抑制上述這一過程。隨著肝纖維化過程的繼續(xù),肝臟正常結(jié)構(gòu)將受到不可逆性損傷,如肝小葉內(nèi)的血管結(jié)構(gòu)(包括肝竇)變窄,從而導(dǎo)致肝臟血流的嚴重障礙[50-51]。酒精性肝硬化腹部彩超表現(xiàn)為實質(zhì)回聲彌漫性增高、肝被膜多表現(xiàn)為不光滑、毛糙,大多數(shù)酒精性肝硬化患者為小結(jié)節(jié)性肝硬化。酒精性肝硬化的治療原則包括戒酒及規(guī)范的抗纖維化治療。肝炎后肝硬化屬于竇型肝內(nèi)型門脈高壓,血吸蟲病肝硬化屬竇前型肝內(nèi)型門脈高壓。因此,血吸蟲病肝硬化不形成假小葉[45,52]。

綜上所述,病毒性肝炎所致肝硬化多是由于病毒入侵正常肝臟后,正常肝細胞通過多種免疫應(yīng)答對抗病毒入侵,從而使肝臟產(chǎn)生慢性炎癥損傷,病毒引起的肝損傷會引起肝臟的愈合反應(yīng)及炎癥反應(yīng),最終導(dǎo)致肝硬化。病毒性肝炎所致肝硬化多為彌漫性肝硬化。血吸蟲病引起肝硬化的機制主要是血吸蟲蟲卵沉積在肝臟引起的肉芽腫和隨后纖維化的形成。由于肝竇內(nèi)蟲卵的刺激和蟲卵抗原的大量釋放,炎癥和免疫細胞先后募集到感染部位,形成巨噬細胞依賴性肉芽腫性炎癥反應(yīng),從而導(dǎo)致特征性的門靜脈周圍纖維化。酒精性肝硬化是由于酒精、乙醛和活性氧簇通過直接激活HSC和刺激免疫細胞產(chǎn)生促纖維化介質(zhì)來促進肝纖維化發(fā)生,多為彌漫性肝硬化。HAE所導(dǎo)致的肝硬化多為肝多房棘球蚴絳蟲感染正常肝臟后,引起免疫應(yīng)答造成局部肝組織纖維增生,再而多房棘球蚴病灶可直接侵犯第一、二肝門,壓迫重要的血管及膽管,從而導(dǎo)致淤血性肝硬化。

6 結(jié)語與展望

目前,國內(nèi)外關(guān)于HAE導(dǎo)致的肝纖維化研究較少。但是,在實際的臨床工作中,確實存在很多因HAE導(dǎo)致的BSC、SBC患者。而且,對HAE的臨床診治工作造成了很大的困擾及棘手問題。因此,關(guān)于HAE誘發(fā)的肝纖維化機制值得進一步研究。雖然,本文僅對肝硬化的發(fā)生發(fā)展機制做了簡短的綜述。但是,這也為肝多房棘球蚴導(dǎo)致肝硬化的基礎(chǔ)研究奠定了一定的理論基礎(chǔ)。

利益沖突：無