鐘 穎,陳聲池,鄒 立

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬南平第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,福建 南平 353000)

肺癌是原發(fā)于支氣管的惡性腫瘤,在我國(guó)其發(fā)病率呈進(jìn)行性升高,位居癌癥死亡病因之首,其中非小細(xì)胞肺癌在肺癌病理類型的占比約為85%。大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)分期為中晚期。肺癌發(fā)病率與死亡率,男性均比女性高[1]。目前臨床多采取化療治療,一定程度上能殺滅癌細(xì)胞,其緩解率高達(dá)40%,但該治療方式不能徹底治愈,而且對(duì)于正常細(xì)胞來(lái)說(shuō)也有很大的傷害,會(huì)出現(xiàn)骨髓造血功能的抑制等不良反應(yīng),因此,聯(lián)合其他藥物的聯(lián)合用藥方案能顯著提高其療效[3]。卡瑞利珠單抗是免疫檢查點(diǎn)抑制劑,目前在臨床上應(yīng)用廣泛,不僅改善了功效和毒副作用的均衡,且對(duì)比現(xiàn)有同種藥物,在保持藥物功效的同時(shí),降低其副作用,進(jìn)而延長(zhǎng)生命周期,提高其生活質(zhì)量[4]。針對(duì)基因野生型的晚期NSCLC患者,有關(guān)于卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的臨床研究目前仍較少,本研究的目的主要是分析其療效和安全性,以便提供一些臨床治療的參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料:以我院2019年6月～2021年2月收治的88例基因野生型的晚期NSCLC患者,用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和觀察組,兩組各44例。對(duì)照組中,男28例,女16例,年齡47～75歲,平均(61.05±1.75)歲;腫瘤直徑≤3 cm的有18例,>3 cm的有26例。觀察組中,男30例,女14例,年齡45～77歲,平均(61.37±1.84)歲;腫瘤直徑≤3 cm的有20例,>3 cm的有24例。兩組資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本次研究經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。入選標(biāo)準(zhǔn):①確診為NSCLC,基因檢測(cè)為EGFR、ALK野生型;②患者及家屬均充分了解本研究的所有內(nèi)容;③患者具有自主溝通能力;④生存期≥1年;⑤臨床資料齊全,便于追蹤調(diào)查。排除標(biāo)準(zhǔn):①存在嚴(yán)重疾病者;②存在惡病質(zhì)者;③孕婦和對(duì)本研究任何輔料過(guò)敏者;④中途退出者。

1.2方法:對(duì)照組采用指南推薦的經(jīng)典化療方案:多西他賽(江蘇恒瑞醫(yī)藥,H20020543)75 mg/m2靜脈滴注 第1天,或吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè),H20030104)1 000 mg/m2,靜脈滴注,第1、8天;或非鱗NSCLC,培美曲塞(四川匯宇制藥,H20173302)500 mg/m2靜脈滴注 第1天;聯(lián)合或不聯(lián)合順鉑(齊魯制藥,H20073653)25 mg/m2靜脈滴注 第1、2、3天。觀察組在指南上推薦的上述化療方案的基礎(chǔ)上,聯(lián)合卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥,S20190027)200 mg靜脈滴注第1天。1個(gè)療程為3 w,共治療6個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo):①對(duì)比兩組患者近期療效:評(píng)估依據(jù)實(shí)體瘤臨床療效[5],其中完全緩解(CR):靶病灶消失或縮小至最小徑<1 cm,維持>4 w;部分緩解(PR):所有靶病灶直徑總和與基線相比,減少≥30%,維持>4 w;進(jìn)展(PD):所有靶病灶直徑總和與基線相比,增加≥20%,或出現(xiàn)新病灶;穩(wěn)定(SD):病灶變化介于PR與PD之間?？傆行?(CR+PR)/總例數(shù)×100%。②對(duì)比兩組患者細(xì)胞免疫功能:治療前后選取FACSCalibur流式細(xì)胞儀(碧迪)檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群水平,本研究檢測(cè)CD4+、CD8+水平,計(jì)算CD4+/CD8+。③對(duì)比兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率:含胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱、白細(xì)胞減少、貧血、皮疹。④兩組患者遠(yuǎn)期療效對(duì)比。分別隨訪半年、1年的生存情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:采用SPSS20.0軟件進(jìn)行χ2及t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1兩組患者近期療效比較:觀察組的近期有效率高于對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者近期療效比較[n(%),n=44]

2.2兩組患者細(xì)胞免疫功能比較:治療前,兩組間對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后兩組免疫功能指標(biāo),均有改善,但觀察組比對(duì)照組更好,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組免疫功能指標(biāo)比較

2.3兩組患者不良反應(yīng)比較:對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率[6.82%(3/44),胃腸道反應(yīng)2例,皮疹1例]少于觀察組[11.36%(5/44),白細(xì)胞治療1例,胃腸道反應(yīng)3例,皮疹1例],但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.136,P=0.711)。

2.4兩組患者遠(yuǎn)期療效比較:遠(yuǎn)期隨訪1年,中途因聯(lián)系方式丟失、家庭住址變換等因素脫離4例(觀察組脫離2例,對(duì)照組脫離2例),隨訪到最后的患者共有84例。觀察組半年生存率[95.24%(40/42)]優(yōu)于對(duì)照組[78.57%(33/42),χ2=5.126,P=0.024],觀察組1年生存率[88.10%(37/42)]也優(yōu)于對(duì)照組[66.67%(28/42),χ2=5.509,P=0.019],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

NSCLC發(fā)病隱匿,早期診斷率較低,隨著病情發(fā)展,一旦出現(xiàn)局部轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,手術(shù)無(wú)法將腫瘤切除干凈時(shí)只能選擇全身治療的方式,主要為化療藥物治療。對(duì)于體力狀況評(píng)分良好的患者或年齡較低、基礎(chǔ)疾病少的患者來(lái)說(shuō),化療能顯著延長(zhǎng)其生存時(shí)間,但化療藥物副反應(yīng)較大,治療效果尚不理想,同時(shí)會(huì)殺傷那些增殖活躍的細(xì)胞,如生殖細(xì)胞、胃黏膜上皮細(xì)胞等,出現(xiàn)相應(yīng)的不良反應(yīng),且化療后的病人往往免疫功能進(jìn)一步下降,而能否延長(zhǎng)患者生存期尚未明確,因此,選取一種安全有效藥物尤為重要[6-7]。

多西他賽作為抗癌藥物,能有效殺滅、抑制快速生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞,且作用于快速增長(zhǎng)的細(xì)胞內(nèi)微管,抑制微管的解聚而發(fā)生作用。吉西他濱作為一種抗腫瘤藥物,可阻止DNA合成前期向DNA合成期發(fā)展,起到刺激腫瘤細(xì)胞并使其凋亡的效果,靜脈注射后,可迅速在各個(gè)組織中分布開,靜脈滴注時(shí)間越長(zhǎng),藥物的作用更深入,且藥物半衰期延長(zhǎng);培美曲塞通過(guò)干擾葉酸代謝,從而阻礙細(xì)胞復(fù)制,達(dá)到抗腫瘤目的,其具有抗腫瘤靶點(diǎn)廣,耐藥性低的特點(diǎn)。順鉑可應(yīng)用在多種癌癥的治療上,也是NSCLC化療方案的基石,其主要機(jī)制是阻礙細(xì)胞的DNA復(fù)制。且上述藥物聯(lián)合用藥時(shí),其效果更為顯著[8]。本研究觀察組的治療方案是指南上推薦的經(jīng)典的化療方案聯(lián)合卡瑞利珠單抗,結(jié)果顯示,對(duì)于近期有效率,觀察組比對(duì)照組高。這一治療方法能顯著縮小腫瘤直徑,遠(yuǎn)期隨訪療效較好。程序性死亡受體1(PD-1)高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞(例如肺癌、肝癌、胃癌等),可抑制腫瘤微環(huán)境中的特異性T細(xì)胞免疫,導(dǎo)致T細(xì)胞無(wú)法殺傷腫瘤細(xì)胞,使腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)逃逸。有研究表明,PD-1/PD-L1是一個(gè)免疫抑制性通路,通過(guò)阻斷這個(gè)通路可以增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤效應(yīng),目前國(guó)內(nèi)外PD1/PDL1抑制劑已經(jīng)取得了突破性的進(jìn)展[9]?？ㄈ鹄閱慰古c化療藥的聯(lián)合使用可發(fā)生協(xié)同作用,其機(jī)制是卡瑞利珠單抗通過(guò)有效的誘導(dǎo)腫瘤血管正常化,讓腫瘤間質(zhì)的高壓現(xiàn)象得到改善,從而使腫瘤組織中化療藥物的分布更佳充分[10]。另外,我國(guó)生產(chǎn)的卡瑞利珠單抗是一種抗PD-1單抗,已經(jīng)有研究將其應(yīng)用于肝癌、食管癌等的治療,均有的較好的治療效果,臨床應(yīng)用安全性較好,主要由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫,它也是抗腫瘤免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵部分,正常情況下,CD4+、CD8+可保持穩(wěn)定,維持免疫自身平衡,一旦出現(xiàn)異常,則可引起機(jī)體免疫系統(tǒng)的紊亂。本研究結(jié)果顯示,經(jīng)過(guò)各自方案的治療,對(duì)于免疫功能指標(biāo)(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+),兩組均有改善,但觀察組都比對(duì)照組更好。從而說(shuō)明卡瑞利珠單抗與化療的聯(lián)合方案能顯著改善免疫功能指標(biāo)。

綜上所述,采取卡瑞利珠單抗與化療的聯(lián)合方案治療基因野生型晚期NSCLC患者,能顯著縮小腫瘤直徑,遠(yuǎn)期隨訪療效較好。