高妍彥 任修文 王璽翔 徐京晶 馬驍駿 劉 璐 劉 宇 苑林宏

(首都醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院,北京 100069)

隨著人口老齡化進程的加快,老年認知功能減退和阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)患病率在我國逐年上升,已嚴重威脅老年人的健康和生活質量。預計到2050年全球AD患者人數(shù)將達到 9 000 萬～1 億人[1]。我國面對的AD發(fā)病趨勢也逐漸嚴峻[2]。目前世界范圍內對AD尚無有效的治療方法,因此,明確并篩選出與老年人認知功能衰退或AD發(fā)生相關的因素(包括飲食),對于開展有針對性的預防工作,延緩認知功能減退,預防AD發(fā)生,減輕社會負擔具有重要意義。

營養(yǎng)和膳食因素在預防慢性非傳染性疾病方面具有重要的作用。維生素A(vitamin A, VA)和維生素E(vitamin E, VE)是參與從胚胎到成人多種生物學過程至關重要的微量營養(yǎng)素。其營養(yǎng)缺乏與胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂密切相關,并可能是導致老年人認知功能障礙(mild cognitive impairment, MCI)及AD發(fā)生的重要風險因素。利用缺乏視黃醇脫氫酶1基因的小鼠證明類視黃醇(VA的代謝物)在細胞代謝和能量調節(jié)中發(fā)揮重要作用[3]。新生大鼠的研究表明[4],VA營養(yǎng)水平與損傷神經(jīng)元的修復功能有關,其主要機制是抑制Ca2+的激活通過調節(jié)視黃醇-α核受體在神經(jīng)細胞中發(fā)揮作用。Joshi等[5]對有關VE的性質和預防大腦老化、認知和老年癡呆癥的潛在作用的現(xiàn)有文獻進行了系統(tǒng)綜述,基于人群的流行病學研究[6]顯示,老年人體內VE濃度與認知功能以及罹患AD的風險之間存在負相關關系,但相關隨機臨床試驗并非完全支持這一結果。研究[7]證實,糖尿病與認知功能障礙密切相關,2型糖尿病患者(type 2 diabetes mellitus, T2DM)發(fā)展為癡呆的風險約是正常人的2.0～2.5倍。本研究通過開展病例對照研究,探討機體VA、VE營養(yǎng)狀況與T2DM老年人認知功能的關系,為預防T2DM相關的 MCI及AD提供個性化膳食指導。

1 對象與方法

1.1 研究對象

自北京市大興區(qū)、石景山區(qū)以及豐臺區(qū)的社區(qū)衛(wèi)生服務中心募集T2DM老年人500例,同時選取年齡、性別、受教育程度與T2DM患者相匹配的非糖尿病健康老年人500例為對照組。本研究實施方案獲得首都醫(yī)科大學醫(yī)學倫理審查委員會批準(倫理審查編號:2012SY23),且所有被調查者均簽署了知情同意書,自愿參加本調查。排除標準:①1型糖尿病,糖尿病急性并發(fā)癥,如酮癥酸中毒、高血糖高滲昏迷,以及嚴重的空腹高血糖,空腹血糖>11.1 mmol/L;②基線調查時已經(jīng)被診斷為癡呆的患者;③腦血管病史(腦梗死、腦出血)或3個月內有急性腦血管疾病史;④可導致記憶和認知功能障礙的中樞神經(jīng)系疾病(例如:帕金森病癡呆、活動性癲癇、路易體癡呆、硬膜下血腫、腦膜炎等);⑤其他精神障礙狀態(tài)所致(例如:抑郁癥、精神分裂癥等),有嚴重感知覺障礙,不能完成認知功能測定、膳食調查者;⑥各種糖尿病急性并發(fā)癥、糖尿病足部潰瘍;⑦嚴重肝腎功能損害、惡性腫瘤、甲狀腺疾病;⑧目前正在服用鎮(zhèn)靜催眠藥、抗精神病類藥物、含VA或β-胡蘿卜素、VE的膳食補充劑者。

1.2 一般狀況調查

采用自行設計調查表對研究對象進行社會人口學、生活方式、疾病史等因素調查。社會人口學調查內容包括性別、年齡、文化程度、受教育程度、婚姻狀況、職業(yè)、居住狀況等;生活方式包括吸煙、飲酒、用腦情況(讀書、看報、使用電腦、看電視等)、體力活動、做家務、膳食補充劑使用情況等;T2DM老年人調查糖尿病病程(<5年,5～10年,>10年);既往病史包括現(xiàn)患、曾患病、家族遺傳史、患病年限以及藥物治療情況等。由社區(qū)衛(wèi)生中心醫(yī)生進行體檢,所測指標包括身高、體質量、腰圍、血壓等常規(guī)體檢項目,并計算體質量指數(shù)(body mass index, BMI)。

1.3 認知功能評估

采用蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)對被調查者進行認知功能評估。根據(jù)國內學者[8]對我國老年人認知功能篩查所得結論,MCI的診斷界值為:對于未受過教育的個體,≤ 13分判定為MCI;對于受教育程度為1～6年的個體,≤ 19分判定為MCI;對于受教育程度7年及以上的個體,≤ 24判定為MCI,結合國際MCI診斷標準[9]:①患者或知情者報告,或有經(jīng)驗的臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)認知的損害;②存在一個或多個認知功能域損害的客觀證據(jù)(來自認知測驗);③復雜的工具性日常能力可以有輕微損害,但保持獨立的日常生活能力;④尚未達到癡呆的診斷。符合上述4條者被認定為MCI患者。測試在經(jīng)過統(tǒng)一培訓的調查員(導語、態(tài)度、方法一致)指導、協(xié)助下完成。測試場所光線充足、安靜、無外界干擾。調查員為經(jīng)過統(tǒng)一培訓的社區(qū)衛(wèi)生服務中心工作人員。

1.4 生物樣本采集及生物化學指標檢測

抽取清晨空腹外周靜脈血8 mL,立即分離血清后分裝,儲存于-80 ℃冰箱備用。一般生物化學指標檢測:全自動生化儀檢測空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)、三酰甘油(triglyceride, TG)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)的濃度。采用高效液相色譜法(high performance liquid chromatography, HPLC)檢測血清VA及VE濃度。

1.5 質量控制

膳食調查及認知功能評估均由受過專業(yè)訓練的社區(qū)醫(yī)院醫(yī)生及醫(yī)學院學生完成。對已填好的調查表隨機進行抽查核對,以避免漏項和錯填;已完成初審的調查表需審核其完整性、邏輯性和一致性,對填寫錯誤或信息不完整的調查表及時進行補充調查;數(shù)據(jù)錄入工作均由2名錄入人員獨立操作,用計算機核查程序進行逐項對比;在生物樣本檢測過程中,隨機抽取10%的樣品進行盲檢,以確保檢測數(shù)據(jù)的準確性。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 被調查者的人口學特征

本次共調查T2DM老年人500例,非T2DM老年患者,即對照組500例。排除未完成問卷的個體、未成功采集外周血樣本個體及不符合納入標準的個體后,共有896例納入本次調查,其中對照組448例,T2DM老年人448例。如表1所示,兩組人群的性別、年齡、受教育程度及生活習慣和生活方式基線差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與對照組相比,T2DM組老年人高脂血癥的患病率顯著升高,且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

表1 被調查者人口學特征Tab.1 Demographic characteristics of the participants

2.2 不同人群血清學指標的比較

如表2所示,T2DM組空腹血糖高于對照組,且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。T2DM組血總膽固醇濃度高于對照組,T2DM認知障礙者血膽固醇濃度最高,與正常對照組相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。血HDL-C和LDL-C濃度有組間差異,T2DM組認知障礙者HDL-C濃度最低,對照組正常認知者血HDL-C濃度最高(P<0.01);T2DM組認知障礙者的血LDL-C濃度最高,對照組正常認知者的血LDL-C濃度最低(P<0.01)。T2DM組認知障礙者的血VA濃度最低,對照組認知正常者的血VA濃度最高(P<0.01)。未觀察到T2DM組與對照組的TG濃度及血VE濃度差異有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表2 T2DM及對照組人群血生物化學指標及VA、VE濃度比較Tab.2 Comparison of blood biochemical indexes, VA and VE levels between T2DM and the control group M(P25,P75)

2.3 T2DM個體VA、VE與認知功能的相關性分析

如表3所示,血清VA濃度和視覺與執(zhí)行功能(r=0.20)、命名(r=0.11)、注意力(r=0.18)、語言(r=0.25)、抽象(r=0.20)、記憶與延遲記憶(r=0.21)及總MoCA評分(r=0.36)呈顯著正相關(P<0.05)。血清VE濃度與定向功能(r=-0.18)呈顯著負相關(P<0.05),但與MoCA總分和其他功能評分未觀察到相關性(P>0.05)。

表3 血清VA及VE與T2DM老年人認知功能的相關性分析Tab.3 Correlation analysis between serum VA and VE and cognitive function in elderly adults with T2DM

2.4 血清VA、VE與T2DM患者認知功能障礙的Logistic回歸分析

如表4所示,與Q1分位水平的血VA相比,Q2至Q4分位水平的血清VA含量對糖尿病老年人的認知功能具有保護作用,說明較高的VA濃度可能與更好的認知功能有關 (ORQ2vsQ1=0.53,P=0.03;ORQ3vsQ1=0.26,P<0.01;ORQ4vsQ1=0.15,P<0.01)?；貧w分析模型中未觀察到血清VE濃度與T2DM老年人認知功能障礙發(fā)生風險之間的關聯(lián)(P>0.05)。

表4 血清VA、VE與T2DM老年人認知功能障礙發(fā)生風險的回歸分析Tab.4 Regression analysis of serum VA and VE and the risk of cognitive dysfunction in the elderly with T2DM

3 討論

老年T2DM患者認知功能障礙的發(fā)生機制一般認為有糖脂代謝異常、氧化應激、炎癥反應、神經(jīng)遞質異常、腦內Aβ斑塊形成等。VA、VE均是關系到人生命健康的重要營養(yǎng)素,VA參與從胚胎到成人的多種生物學過程,有動物研究[10]已經(jīng)證實VA與胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂相關,另有研究[11]證實VA還與體內的許多生物化學反應如腦內Aβ斑塊形成有關。研究[12]表明,血清VE濃度降低與AD發(fā)展風險增加有關,補充VE(尤其是膳食來源的VE),可降低AD的進展速度,并且這種對癡呆的預防作用可能與VE和其他微量營養(yǎng)素之間的協(xié)同作用有關。本研究旨在分析VA、VE濃度與老年T2DM患者MCI的相關性,為T2DM相關認知功能障礙及癡呆的膳食防治提供參考數(shù)據(jù)。

本研究顯示,T2DM患者存在明顯的血脂異常,與正常對照組相比差異有統(tǒng)計學意義;其中認知功能障礙組的血清VA濃度明顯低于認知功能正常者,差異有統(tǒng)計學意義,這與此前的研究[13]結果相一致。VA是人體必需的一種重要的脂溶性維生素,參與人體許多重要的生理過程。臨床研究[14]結果表明,AD患者腦脊液中胰島素濃度與正常人相比明顯降低,并伴有外周的胰島素水平異常,糖利用障礙,出現(xiàn)明顯的胰島素抵抗現(xiàn)象,這些結果提示胰島素抵抗可能是T2DM和AD發(fā)生的共有病理機制。胰島素抵抗可促進AD患者腦內老年斑形成,加速認知功能障礙的進程[15]。有研究[16]證實,VA可通過增強胰島素信號或觸發(fā)胰島素釋放增強胰島素敏感性;而VA缺乏可導致胰島中細胞內視黃醇結合蛋白(cellular retinal binding protein, CRBP)和細胞內視黃酸結合蛋白(cellular retinoic acid binding protein, CRABP)濃度升高并影響胰島素的釋放。

VA在胰島素分泌與改善胰島素敏感性上發(fā)揮著重要作用,可以逆轉糖尿病時發(fā)生的骨骼肌和脂肪細胞內葡萄糖轉運體4(glucose transporter 4, GLUT4)表達下調,抑制脂肪合成、促進脂肪分解并改善胰島素抵抗癥狀[17]。給予肥胖小鼠維生素A膳食干預可增加其胰島素敏感性,降低體質量并改善高血糖和高血脂癥狀,說明VA參與了體內能量代謝的過程[18]。越來越多的研究表明,VA也是維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常功能的重要微量營養(yǎng)素。VA可通過抗炎癥與抗氧化反應發(fā)揮對腦組織的保護作用[19],還可通過調控AD相關基因β-分泌酶激酶(β-secretase enzyme,BACE)與β淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)的表達來影響Aβ的積累,VA可劑量依賴性地抑制Aβ神經(jīng)纖維的形成并促進其解聚,其中以視黃醇、視黃醛的抑制作用最強[20]。VA在理論上可通過多種途徑參與AD的發(fā)生和發(fā)展,所以充足的VA的供應可被認為能夠減緩AD的相關病理變化。這些結果與本研究中觀察到的結果相同,表明VA有益于維持T2DM個體的認知功能,并降低T2DM患者認知能力下降的風險。Handing等[21]的流行病學研究還顯示,血清β-胡蘿卜素水平與衰老人群的學習、記憶及認知功能呈正相關。本研究并未對β-胡蘿卜素指標進行檢測,這也是本研究的局限性之一。

已有研究[22]表明,體內的VE濃度與循環(huán)系統(tǒng)中血脂水平密切相關。另有文獻[23]顯示,VE具有降低血清TC、TG 和LDL-C,升高HDL-C的作用。給予實驗動物不同VE濃度的飼料進行干預后發(fā)現(xiàn),飼料中添加VE組的動物血清TC、TG濃度及餐后2 h血糖濃度均顯著低于對照組,LDL-C濃度則顯著高于對照VE組[24]。Meta分析[25]結果表明,通過膳食攝入較高濃度的VE有益于預防老年人的認知功能下降,提示充足的膳食VE攝入是老年人認知功能的保護性因素[12]。有研究提示,VE對血液中脂類的抗氧化保護作用呈非線性的劑量-效應關系,當血VE濃度不斷升高后,VE對脂類的抗氧化保護作用可能降低?；谏鲜鰧嶒炑芯考胺治?本次研究旨在證實VE對T2MD老年患者認知功能的影響,為VE在臨床應用得到循證依據(jù)。但是本次研究中未觀察到T2DM患者血VE濃度與認知功能之間的相關關系。由于血VE的濃度與血脂濃度密切相關,而T2DM中老年患者因機體糖代謝水平的改變更容易發(fā)生血脂異常,因此,在未來的研究分析中應進一步考慮分析血脂水平可能對血VE與老年人,尤其是T2DM老年人認知功能的影響,血VE、血脂濃度與T2DM 老年人認知功能之間的劑量效應關系值得進一步深入探索。

綜上所述,血VA濃度與T2DM老年人的認知功能之間存在明顯的相關關系,血VE濃度與T2DM老年人認知功能的關聯(lián)性尚需進一步探索。體內適宜的VA營養(yǎng)狀況在維持老年人群,特別是T2DM老年人的認知功能方面可能發(fā)揮了重要作用。未來在針對老年人的飲食指導和營養(yǎng)宣教過程中應關注膳食VA的攝入量,尤其是T2DM老年人,充足的VA攝入可能有助于保護認知功能,預防AD的發(fā)生。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明高妍彥:提出研究思路,撰寫論文;任修文、王璽翔:分析及統(tǒng)計數(shù)據(jù);徐京晶:設計研究方案;馬驍駿,劉璐,劉宇:采集整理數(shù)據(jù);苑林宏:總體把關,審定論文。