喬新偉 邱煜婷 李 鵬 吳 靜 張澍田

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院消化內(nèi)科 國(guó)家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,北京 100050)

十二指腸壺腹周圍解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜,發(fā)生于該區(qū)域的病變種類多、發(fā)病過程復(fù)雜,一直是臨床診療的難點(diǎn)。以壺腹癌為例,好發(fā)于50～70歲人群,男性略高于女性,經(jīng)年齡調(diào)整后的發(fā)病率分別為0.70 / 10萬和0.45 / 10萬。十二指腸乳頭腫瘤(duodenal papilla neoplasms,DPNs)占?jí)馗怪車鷲盒阅[瘤的6%～12%,發(fā)病率約為0.29/10萬[1]。與十二指腸其他部位腫瘤相比,DPNs的早期病變更常見[2],如在腫瘤發(fā)病早期就能診斷,可以通過手術(shù)完整切除病變,預(yù)后較好,因此,對(duì)DPNs診療的關(guān)鍵在于早期發(fā)現(xiàn)病變并盡早明確病變的性質(zhì)。

目前DPNs的手術(shù)治療主要包括內(nèi)鏡下乳頭切除術(shù)(endoscopic papillectomy,EP)、經(jīng)十二指腸壺腹切除術(shù)(trans-duodenal ampullectomy,TDA),以及胰十二指腸切除術(shù)(pancreaticoduodenectomy,PD)等[3],對(duì)不同時(shí)期的腫瘤會(huì)選擇不同的手術(shù)方式,而不同的手術(shù)方式對(duì)患者的預(yù)后有重要影響,而且腫瘤所處的病理階段也是影響預(yù)后的重要因素之一[4-5],對(duì)早癌的手術(shù)機(jī)會(huì)相對(duì)更大,而對(duì)進(jìn)展期癌則應(yīng)當(dāng)考慮更多的因素。有研究[6-7]顯示,DPNs的內(nèi)鏡活檢組織形態(tài)學(xué)分級(jí)與乳頭切除術(shù)后標(biāo)本的一致性很低,導(dǎo)致手術(shù)方式的選擇不夠精確,影響患者的預(yù)后,因此,迫切需要尋找一些對(duì)判斷DPNs是否為進(jìn)展期的有價(jià)值的臨床指標(biāo),以提高對(duì)DPNs診斷的準(zhǔn)確性。

本研究通過收集DPNs患者的一般情況、實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)指標(biāo)、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography, CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)等影像學(xué)檢查結(jié)果以及包括病變形態(tài)、病變大小、回聲強(qiáng)度、回聲均勻性及侵犯深度這5個(gè)超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasound,EUS)檢查的指標(biāo),探究其與DPNs病理結(jié)果的相關(guān)性,并嘗試尋找對(duì)于DPNs早癌和進(jìn)展期癌具有鑒別價(jià)值的臨床指標(biāo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集了95例2015年至2022年就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院,接受內(nèi)鏡手術(shù)治療或外科手術(shù)治療的DPNs患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①十二指腸大乳頭部位為腫瘤原發(fā)部位或壺腹部,原發(fā)腫瘤累及十二指腸大乳頭,并具有明確的病理結(jié)果;②患者在內(nèi)鏡/外科手術(shù)治療前進(jìn)行了EUS檢查;③患者臨床數(shù)據(jù)缺失比例<20%;④患者在接受EUS檢查及手術(shù)治療前未接受化學(xué)藥物治療(以下簡(jiǎn)稱化療)、放射治療(以下簡(jiǎn)稱放療)等輔助治療。本研究利用的研究信息不含有使受試者的身份被直接識(shí)別或通過與其相關(guān)的識(shí)別物識(shí)別的信息,免除倫理審查。所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 病理分類

納入研究的病變包括腺瘤性病變及癌。對(duì)于腺瘤性病變,最終病理的分類根據(jù)2010年版世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)消化系統(tǒng)腫瘤病理分類標(biāo)準(zhǔn)分為低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變、高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變。癌的病理類型主要為腺癌,不考慮其分化程度、來源及形態(tài)。低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變被排除,高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變以及黏膜內(nèi)癌被歸為早癌組(early-stage carcinoma,EC),其余惡性病變被歸為進(jìn)展期癌組(advanced-stage carcinoma,AC)。

1.3 數(shù)據(jù)收集

1)患者的一般情況包括患者的性別、年齡、癥狀有無、既往史[家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP)、腫瘤病史、高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(以下簡(jiǎn)稱冠心病)、長(zhǎng)期服用非甾體類抗炎藥物(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)]、個(gè)人史[(吸煙史、飲酒史、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)]、惡性腫瘤家族史?；颊呔驮\的原因主要包括體檢發(fā)現(xiàn)十二指腸乳頭部位異常以及出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛、黃疸、納差等臨床癥狀兩種情況,前者常無特殊不適主訴而被歸為無癥狀組,后者歸為有癥狀組。

2)實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)檢查分為4個(gè)部分:①腫瘤標(biāo)志物[甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)、 癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、 糖類抗原199(carbohydrate antigen 199, CA199)、CA125、CA724、CA50、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)、細(xì)胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment, CYFRA211);②生化指標(biāo)[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase, ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase, AST)、堿性磷酸酶(alk aline phosphatase, ALP)、γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶(γ-glutamyltransferase, GGT)、總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin, DBIL)、間接膽紅素(indirect bilirubin, IBIL)];③血常規(guī)指標(biāo)[白細(xì)胞(white blood cell, WBC)計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比(granulocyte%, GR%)、血紅蛋白(hemoglobin, Hb)、血小板(platelet, PLT)計(jì)數(shù)];④其他相關(guān)指標(biāo)[C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、尿膽紅素(urinary bilirubin, UBIL)、便潛血(occult blood, OB)]。因缺失值比例較高,CA724、CA50、CRP等指標(biāo)被轉(zhuǎn)化為分類變量納入后續(xù)分析,三者的cutoff值分別為8.2 U/mL、25 U/mL和8 mg/L。

3)影像學(xué)檢查包括CT和MRI,其中CT結(jié)果包括腹部平掃/增強(qiáng)CT,MRI結(jié)果包括腹部平掃/增強(qiáng)MRI及磁共振胰膽管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP),其陽性表現(xiàn)是指影像學(xué)報(bào)告中有提示十二指腸乳頭異常或膽胰管不明原因增寬等建議患者進(jìn)一步行內(nèi)鏡檢查的描述。

4)EUS檢查均由本院有經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)鏡醫(yī)師進(jìn)行。納入本研究的EUS相關(guān)指標(biāo)包括:①EUS下病變大小:以EUS下所見病變的最長(zhǎng)徑為代表;②回聲強(qiáng)度:分為無/低回聲和等、高回聲兩組;③回聲均勻性:分為回聲均勻與回聲不均勻兩組;④浸潤(rùn)深度:病變局限于黏膜下層及以內(nèi);病變突破黏膜下層,包括局限于乳頭部位以及浸潤(rùn)至膽總管、胰管的情況,這是根據(jù)初步判斷能否進(jìn)行內(nèi)鏡下治療進(jìn)行分類的;⑤乳頭形態(tài):包括以下3種情況:a.乳頭形態(tài)無明顯異常,可能只有黏膜發(fā)紅等表現(xiàn);b.乳頭輕度變形,包括腫脹、輕度糜爛等;c.乳頭嚴(yán)重變形,包括嚴(yán)重糜爛、出現(xiàn)潰瘍甚至菜花樣改變等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

缺失值方面,若單項(xiàng)指標(biāo)的缺失比例<10%,使用MissForest算法對(duì)缺失值進(jìn)行填補(bǔ),對(duì)于缺失比例>10%的指標(biāo)(CA50、CA724、CT、MRI、EUS下病變大小、浸潤(rùn)深度、回聲強(qiáng)度以及乳頭形態(tài)等),設(shè)定一個(gè)新分組稱為“未知”一同納入回歸分析。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般情況比較

EC組患者45例(47.4%),AC組患者50例(52.6%)。EC組男性28例,女性17例患者,AC組男性30例,女性20例,所有患者的平均年齡為(59.03 ± 11.44)歲,EC組患者平均年齡為(60.89 ± 10.3)歲,AC組為(62.12 ± 11.67)歲。2組患者的年齡、性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。癥狀的有無是唯一一個(gè)在兩組患者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素,AC組的患者更容易出現(xiàn)黃疸、發(fā)熱、腹痛等癥狀。此外,兩組患者的腫瘤家族史、FAP病史、高血壓、糖尿病、冠心病、NSAIDs藥物、飲酒史、吸煙史、身高、體質(zhì)量等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,詳見表 1。

表1 十二指腸乳頭腫瘤患者的一般情況分析Tab.1 General analysis of patients with duodenal papilla neoplasms (DPNs)

2.2 2組患者實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)指標(biāo)比較

AC組和EC組患者的腫瘤標(biāo)志物總體情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其中,AC組患者CA125、CA199和CA50三項(xiàng)指標(biāo)比EC組明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AC組患者的ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、DBIL、IBIL等生化指標(biāo)也均顯著高于EC組(P值均< 0.001)。AC組的GR%、CRP顯著高于EC組,Hb顯著低于EC組(P<0.001)。此外,AC組的UBIL陽性率顯著高于EC組,而便OB的陽性率在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,詳見表2。

表2 十二指腸乳頭腫瘤患者早癌組和進(jìn)展期癌組的實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)指標(biāo)分析Tab.2 Analysis of laboratory examination of patients with early and advanced DPNs

2.3 2組患者影像學(xué)檢查比較

影像學(xué)檢查方面,AC組MRI檢查的陽性率顯著高于EC組(93%vs74%,P=0.034),而兩組的CT檢查陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。EC組EUS下測(cè)量的病變大小中位值為1.83 cm,而AC組的中位值為2.1 cm,但二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而EUS檢查的浸潤(rùn)深度、回聲強(qiáng)度、回聲均勻性以及乳頭形態(tài)等各項(xiàng)指標(biāo)均具有一定的鑒別診斷價(jià)值,AC組比EC組的浸潤(rùn)深度更深、回聲強(qiáng)度更低、回聲更不均勻、乳頭形態(tài)變形更嚴(yán)重,詳見表3。

表3 十二指腸乳頭腫瘤患者早癌組和進(jìn)展期癌組的影像學(xué)特征分析Tab.3 Analysis of imaging examination of patients with early and advanced DPNs [n(%),M(P25,P75)]

2.4 Logistic回歸分析

繪制評(píng)價(jià)上述單項(xiàng)指標(biāo)診斷效能的ROC曲線(圖1A),并計(jì)算出了AUC,各項(xiàng)指標(biāo)AUC大小排序如圖1B所示,其中對(duì)早癌與進(jìn)展期癌鑒別診斷價(jià)值相對(duì)較高的3項(xiàng)指標(biāo)為GGT、ALP和EUS浸潤(rùn)深度。為了進(jìn)一步篩選獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,應(yīng)用LASSO回歸分析來減少共線性,并篩選出了癥狀、CA125、CA50、GGT、TBIL、Hb這6項(xiàng)指標(biāo)納入到進(jìn)一步的Logistic回歸分析中(圖2A 、 2B)。單因素Logistic回歸顯示,除Hb外的5項(xiàng)指標(biāo)差異在兩組間依舊具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)而被選入進(jìn)一步的多因素Logistic回歸分析(表4),結(jié)果證實(shí)癥狀(P=0.041)、CA50(P=0.002)和GGT(P=0.006)這3項(xiàng)指標(biāo)是鑒別EC和AC的獨(dú)立因素,出現(xiàn)黃疸、發(fā)熱、腹痛等臨床癥狀及CA50、GGT的升高均為AC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

圖1 單項(xiàng)指標(biāo)對(duì)于EC與AC的診斷效能Fig.1 Comparison of diagnostic efficacy of single index for EC and AC

圖2 利用LASSO回歸進(jìn)行鑒別EC與AC的臨床指標(biāo)的篩選Fig.2 LASSO regression for screening the clinical indicators for differentiating EC from AC

表4 十二指腸乳頭腫瘤患者早癌組和進(jìn)展期癌組的Logistic回歸分析Tab.4 Logistic regression analysis of patients with early and advanced DPNs

3 討論

十二指腸壺腹是膽總管與主胰管的連接處,二者在此匯合并開口于十二指腸大乳頭,該區(qū)域包含從胰膽上皮到腸上皮的過渡,是一個(gè)不斷受到化學(xué)和機(jī)械刺激的特殊部位[8],發(fā)生于此處的病變種類多、發(fā)病過程復(fù)雜,且大部分有潛在的惡變可能。目前,對(duì)于十二指腸乳頭病變的診斷是通過增強(qiáng)CT、增強(qiáng)MRI/MRCP、EUS及ERCP等多種檢查方式綜合判斷的,尚沒有足夠的證據(jù)表明某一種檢查方式顯著優(yōu)于其他方式[9]。隨著消化內(nèi)鏡檢查的普及,DPNs的檢出率逐年提高,但有研究[6-7]報(bào)道,內(nèi)鏡活檢結(jié)果與乳頭切除術(shù)后標(biāo)本的病理結(jié)果一致性很低,導(dǎo)致對(duì)腫瘤的進(jìn)展判斷不準(zhǔn)確,進(jìn)而影響后續(xù)手術(shù)方式的選擇,因此,仍有必要尋找一些有助于判斷腫瘤進(jìn)展的臨床指標(biāo),以提高對(duì)DPNs診斷的準(zhǔn)確性。

本研究納入了95例DPNs患者的一般情況、實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)以及包括消化內(nèi)鏡等影像學(xué)檢查的數(shù)據(jù),旨在尋找對(duì)鑒別DPNs患者早癌與進(jìn)展期癌有價(jià)值的指標(biāo)。通過單因素分析和多因素分析發(fā)現(xiàn),DPNs患者出現(xiàn)黃疸、發(fā)熱、腹痛等臨床癥狀以及CA50、GGT等指標(biāo)升高時(shí),更提示是進(jìn)展期癌,這與既往研究[5, 10]的結(jié)論一致,在臨床癥狀中,黃疸是更有價(jià)值的臨床癥狀,與結(jié)石引起的膽道梗阻相反,壺腹腫瘤引起的黃疸通常是持續(xù)性的,并可能伴有無痛腫脹的膽囊(Courvoisier征)。血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)DPNs早癌與進(jìn)展期癌的鑒別也有一定價(jià)值,有研究[8, 10-11]顯示,CA199在惡性病變中明顯升高,且有86.4%的壺腹癌患者血清CA199升高,而本研究的單因素分析提示,CA125、CA199和CA50在AC組患者中明顯升高,其中,CA199升高幅度最大,這與既往研究一致。而CA50則是本研究新發(fā)現(xiàn)的可能對(duì)DPNs早癌與進(jìn)展期癌的鑒別有價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物,盡管尚無研究報(bào)道CA50在壺腹腫瘤中的獨(dú)特價(jià)值,但CA50確實(shí)在胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等多種消化道腫瘤中顯著升高,表明其在消化系統(tǒng)惡性腫瘤的診斷中具有重要地位,今后可在增加樣本量后進(jìn)一步驗(yàn)證CA50的鑒別診斷價(jià)值。既往有研究[12-13]顯示,總膽紅素、直接膽紅素等指標(biāo)可能是預(yù)測(cè)十二指腸乳頭惡性病變的因素,本研究的單因素分析結(jié)果提示,膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶等指標(biāo)在進(jìn)展期癌患者組顯著升高,與既往研究一致,升高幅度最大的是GGT,多因素分析提示GGT可能是鑒別早癌與進(jìn)展期癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,當(dāng)然,還需要大樣本的研究來驗(yàn)證其鑒別診斷價(jià)值。

有研究[8, 14-15]表明,EUS不僅在十二指腸病變檢測(cè)方面具有最佳靈敏度,接近100%,而且可以精確定義周圍組織的浸潤(rùn),T分期準(zhǔn)確率很高(63%～84%)。值得注意的是,本研究中的單因素分析提示,EUS檢查的浸潤(rùn)深度、回聲強(qiáng)度、回聲均勻性以及乳頭形態(tài)等各項(xiàng)指標(biāo)均對(duì)進(jìn)展期癌與早癌的鑒別有一定的價(jià)值,但經(jīng)過LASSO回歸分析篩選后,未納入多因素分析中去,由此可見,包括EUS在內(nèi)的影像學(xué)檢查對(duì)早癌與進(jìn)展期癌的鑒別診斷價(jià)值還需要更大樣本量的研究去探索。

本研究有以下局限性:1)本研究是一項(xiàng)回顧性研究,存在選擇偏倚;2)本研究只關(guān)注了CT、MRI的最終診斷結(jié)果,并未關(guān)注具體的影像學(xué)征象分類,也并未探索特定影像學(xué)表現(xiàn)的鑒別診斷價(jià)值;而對(duì)于EUS檢查,納入的評(píng)價(jià)指標(biāo)也相對(duì)有限,并不能完全體現(xiàn)影像學(xué)檢查的價(jià)值;3)本研究在病理層面僅將惡性病變分為早癌與進(jìn)展期癌,并未細(xì)分具體的病理類型,并未對(duì)具體病理類型的診斷價(jià)值進(jìn)行探索。

綜上所述,影像學(xué)檢查在DPNs早癌與進(jìn)展期癌的鑒別診斷中的作用有限,而出現(xiàn)黃疸等臨床癥狀以及CA50、GGT明顯升高是判斷DPNs為進(jìn)展期癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明喬新偉:提出研究思路,設(shè)計(jì)研究方案,分析數(shù)據(jù);邱煜婷:采集數(shù)據(jù),撰寫論文;李鵬:實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)及提供資源;吳靜:總體把關(guān),審定論文;張澍田:對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱。