宋 倩 周 倩 孫 宏 李 碩 梅 雪 郭瑞君 葛輝玉

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科,北京 100020)

膿毒癥是機(jī)體對(duì)感染反應(yīng)失衡導(dǎo)致危及生命的多系統(tǒng)、多器官功能障礙,是臨床最常見(jiàn)的急危重癥[1]。膿毒癥相關(guān)性腦病(sepsis-associated encephalopathy,SAE)是由膿毒癥引起的急性彌漫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙,起病隱匿,多發(fā)生于膿毒癥早期,最早可在起病后數(shù)小時(shí)發(fā)生,臨床表現(xiàn)為輕度譫妄至重度昏迷等不同程度的腦功能紊亂[2]。SAE發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,可能與神經(jīng)炎癥、腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能紊亂、腦微循環(huán)障礙及顱腦低灌注等密切相關(guān),有研究[3-4]認(rèn)為腦血管痙攣是膿毒癥早期患者發(fā)生SAE的主要原因。由于目前尚無(wú)特異性評(píng)價(jià)指標(biāo),且鑒別診斷易受其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病干擾,文獻(xiàn)[5]報(bào)道SAE發(fā)病率從8%到70%不等。床旁超聲可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腦血流變化,是評(píng)估腦血管痙攣發(fā)生及嚴(yán)重程度的有效工具。腦血管痙攣指數(shù)(Lindegaard index,LR)為大腦中動(dòng)脈(middle cerebral artery, MCA)與同側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段(extracranial internal carotid artery, EICA)平均流速的比值[6],多用于動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的鑒別與評(píng)價(jià)。本文研究采用床旁經(jīng)顱彩色多普勒超聲(transcranial color-coded sonography, TCCS)及頸動(dòng)脈超聲測(cè)量膿毒癥早期患者M(jìn)CA及EICA的各項(xiàng)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、計(jì)算LR,以評(píng)估腦血流變化及腦血管痙攣情況,進(jìn)一步探討LR對(duì)膿毒癥早期SAE的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2021 年 11 月至 2022 年3 月入住首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院急診科的膿毒癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn):膿毒癥診斷符合2016年美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)會(huì)(The Society of Critical Care Medicine,SCCM)與歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)(European Society of Intensive Care Medicine,ESICM)聯(lián)合發(fā)布的Sepsis 3.0[7]。排除標(biāo)準(zhǔn):年齡<18歲;入住重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(intensive care unit,ICU)時(shí)間小于3 d;顳窗透聲不佳,TCCS無(wú)法清晰顯示MCA;既往存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如腦梗死、腦出血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染或其他代謝障礙導(dǎo)致的腦病)或精神疾病;合并重度動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致頸動(dòng)脈或MCA狹窄或閉塞;合并甲狀腺功能亢進(jìn)、貧血、心房顫動(dòng)、心力衰竭等疾病。本文研究經(jīng)過(guò)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(倫理審批號(hào):2021-科-704),并獲得患者或患者家屬的知情同意。最終納入37例膿毒癥患者,所有患者均按照拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)指南的標(biāo)準(zhǔn)給予集束化治療[8]。

1.2 SAE臨床診斷及分組標(biāo)準(zhǔn)

確診膿毒癥后3 d內(nèi),使用格拉斯哥昏迷評(píng)分 (Glasgow coma score,GCS) 及重癥加強(qiáng)護(hù)理病房譫妄評(píng)估量表(confusion assessment method for the intensive care unit,CAM-ICU) 評(píng)估所有患者的精神狀態(tài)和意識(shí)水平(鎮(zhèn)靜治療患者需停用鎮(zhèn)靜藥物至少6 h再進(jìn)行評(píng)估)。排除其他可能導(dǎo)致意識(shí)水平改變的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和藥物影響,一旦出現(xiàn)譫妄或昏迷(CAM-ICU陽(yáng)性或持續(xù)性GCS≤14),即診斷為SAE[9-10]。根據(jù)是否出現(xiàn)SAE將膿毒癥患者分為SAE組和非SAE組。

1.3 臨床資料收集

收集入組患者入院24 h內(nèi)一般臨床資料:年齡、性別、急性生理與慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ (acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHE Ⅱ)、GCS評(píng)分、平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure,MAP)、血乳酸(lactate,Lac)檢測(cè)值。記錄患者28 d死亡或生存情況。

1.4 超聲儀器與方法

采用Philips EPIQ7C彩色多普勒超聲診斷儀,S5-1探頭(1～5 MHz)及L9-3探頭(3～9 MHz),于入院第1天、第3天(第一次集束化治療前、后)對(duì)患者進(jìn)行EICA與MCA超聲檢查?；颊呷⊙雠P位,經(jīng)顳窗在深度45～65 mm范圍內(nèi)探測(cè)雙側(cè)MCA M1段血流,記錄血流速度較高一側(cè)的MCA收縮期峰值流速(systolic velocity,Vs)、舒張期流速(diastolic velocity,Vd)、平均血流速度(mean velocity,Vm)、搏動(dòng)指數(shù)(pulsatility index,PI)及阻力指數(shù)(resistant index,RI),其中Vm=(Vs+2Vd)/3,PI=(Vs-Vd)/Vm,RI=(Vs-Vd)/Vs。隨后于同側(cè)頸動(dòng)脈分叉處上方1.0～1.5 cm處測(cè)量EICA Vm,LR=(MCA Vm)/(EICA Vm)。當(dāng)MAC Vm≥120 cm/s且LR≥3時(shí),診斷為腦血管痙攣[11]。測(cè)量上述指標(biāo)時(shí),聲束與血流方向夾角需小于60°。

圖像采集與數(shù)據(jù)分析由具有5年以上急危重癥超聲經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師完成,且其對(duì)患者病情嚴(yán)重程度不知情。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

37例膿毒癥患者納入本研究,SAE組17例,非SAE組20例。2組患者年齡、性別、MAP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而入院24 h 內(nèi)APACHE Ⅱ評(píng)分 、GCS評(píng)分、Lac及28 d病死率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 非SAE組與SAE組一般臨床資料比較Tab.1 Comparison of the clinical data between the non-SAE and SAE groups

2.2 兩組間MCA血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較

2.2.1 第1天各參數(shù)比較

SAE組VsD1、VdD1、VmD1及LRD1、腦血管痙攣發(fā)生率均高于非SAE組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);SAE組PID1、RID1高于非SAE組,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

表2 非SAE組與SAE組第1天TCCS參數(shù)比較Tab.2 Comparison of TCCS parameters between the non-SAE and SAE groups on the first day

2.2.2 第3天各參數(shù)比較

SAE組與非SAE組血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

表3 非SAE組與SAE組第3天TCCS參數(shù)比較Tab.3 Comparison of TCCS parameters between the non-SAE and SAE groups on the third day

2.3 治療前后MCA血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較

2.3.1 治療前后,兩組組內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化

SAE組:LR及MCA流速(Vs、Vd及Vm)在第3天均較第1天明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。非SAE組:LR及MCA流速(Vs、Vd及Vm)在第3天均較第1天升高,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。無(wú)論SAE組還是非SAE組,MCA PI及RI,在第3天均較第1天降低,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表4)。

表4 治療前后兩組組內(nèi)TCCS參數(shù)變化Tab.4 Changes of TCCS parameters before and after treatment in each group

2.3.2 兩組間治療前后LR差值(ΔLR=LRD1-LRD3)比較

SAE組ΔLR大于非SAE組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表5)。

表5 非SAE組與SAE組間ΔLR比較Tab.5 Comparison of ΔLR between the non-SAE and SAE groups

2.4 二元Logistic回歸分析

二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示入院24 h 內(nèi)APACHE Ⅱ評(píng)分、LRD1及ΔLR是膿毒癥患者發(fā)生SAE的危險(xiǎn)因素(P<0.05)(表6)。

表6 SAE患者二元Logistic回歸分析結(jié)果Tab.6 The results of binary Logistic regression analysis in SAE patients

2.5 ROC曲線分析

ROC曲線分析結(jié)果顯示,入院24 h 內(nèi)APACHE Ⅱ評(píng)分、LRD1、ΔLR均可預(yù)測(cè)早期SAE發(fā)生,曲線下面積(area under the curve,AUC)分別為0.946(95%CI:0.818～0.993)、0.865(95%CI:0.712～0.955)、0.779(95%CI:0.613～0.899),APACHE Ⅱ評(píng)分與ΔLR聯(lián)合預(yù)測(cè)SAE的效果最佳,AUC為0.968(95%CI:0.850～0.999),靈敏度為88.24%,特異度為95%,P均<0.01(表7)。

表7 各指標(biāo)預(yù)測(cè)SAE的ROC分析Tab.7 The ROC analysis of each index for predicting SAE

3 討論

研究[12-13]顯示,膿毒癥早期是SAE的發(fā)病高峰期,SAE可導(dǎo)致膿毒癥患者長(zhǎng)期神經(jīng)功能認(rèn)知障礙及病死率增加。而SAE早期多表現(xiàn)為行為、認(rèn)知、意識(shí)改變,缺乏特異性,具有一定的隱蔽性和復(fù)雜性,極易被臨床忽視。目前SAE診斷主要依靠臨床評(píng)估和排除性診斷,存在較大的主觀性,因此如何通過(guò)客觀檢查早期診斷SAE對(duì)降低膿毒癥病死率、改善預(yù)后至關(guān)重要。

床旁超聲因無(wú)創(chuàng)、便捷、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)勢(shì)已廣泛應(yīng)用于重癥醫(yī)學(xué)[14]。臨床常以MCA作為評(píng)價(jià)腦血流及腦血管痙攣的重要靶血管,將MCA Vm>120 cm/s作為痙攣診斷閾值,因易受到腦血流量即腦充血等因素的影響而發(fā)生偏倚,故引入LR進(jìn)行鑒別:當(dāng)MCA Vm≥120 cm/s且LR≥3,診斷為腦血管痙攣,當(dāng)MCA Vm≥120 cm/s且LR<3,則診斷為腦充血[15]。

本文研究中SAE組患者入院24 h 內(nèi)APACHE Ⅱ評(píng)分及Lac明顯高于非SAE組,GCS評(píng)分明顯低于非SAE組(P<0.05),表明SAE的發(fā)生與機(jī)體全身炎癥反應(yīng)程度和其他臟器功能狀態(tài)密切相關(guān),SAE組患者病情明顯重于非SAE患者。本文研究結(jié)果顯示SAE組患者28 d病死率明顯高于非SAE組,說(shuō)明在膿毒癥早期出現(xiàn)SAE提示病情惡化及預(yù)后不良,SAE是膿毒癥患者死亡的危險(xiǎn)因素。

治療前,SAE組MCA流速(Vs、Vd及Vm)均高于非SAE組,這可能與SAE組早期顱內(nèi)炎癥反應(yīng)更重有關(guān),大量炎癥介質(zhì)及多種促炎細(xì)胞因子釋放導(dǎo)致腦血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂,引起舒血管物質(zhì)如一氧化氮(NO)及前列環(huán)素等合成及釋放減少,縮血管物質(zhì)如內(nèi)皮素-1及前列腺素等合成及釋放增多,使腦血管呈持續(xù)收縮狀態(tài),甚至發(fā)生痙攣[16],從而導(dǎo)致MCA上述血流速度明顯加快。還可能由于SAE組中躁動(dòng)型腦病比例高于抑制型腦病,而膿毒癥早期腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制尚完整[17],可通過(guò)神經(jīng)血管偶聯(lián),整合各種機(jī)械、化學(xué)和分子信號(hào)自主調(diào)節(jié)腦血管管徑,加快腦血流流速,增加腦灌注以適應(yīng)躁動(dòng)型SAE患者大腦活動(dòng)增強(qiáng)時(shí)的高代謝需求[9]。本文研究中SAE組患者早期發(fā)生腦血管痙攣的比例明顯高于非SAE組(52.9%vs0%),進(jìn)一步驗(yàn)證了上述病理生理學(xué)變化。

經(jīng)過(guò)早期集束化治療,D3與D1結(jié)果比較,SAE組患者M(jìn)CA流速(Vs、Vd及Vm)均明顯下降,而非SAE組略升高,說(shuō)明非SAE組腦血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)較平穩(wěn),治療后腦循環(huán)緩慢改善,腦血流灌注呈上升趨勢(shì),而SAE組患者腦血流波動(dòng)大,對(duì)治療反應(yīng)差,腦血流灌注不足,提示病程進(jìn)展、病情加重。

Pierrakos等[18-19]的研究報(bào)道膿毒癥早期(24 h內(nèi))PI值升高可能提示血管順應(yīng)性下降、遠(yuǎn)端血管阻力增高、腦血管痙攣,反映腦微循環(huán)障礙及腦灌注不足,PI值>1.3可預(yù)測(cè)SAE發(fā)生。本文研究結(jié)果顯示:無(wú)論SAE組還是非SAE組,第1天和第3天PI值均升高,但未達(dá)到1.3,且差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。筆者推測(cè)可能與本組研究對(duì)象存在一定的選擇偏倚(如躁動(dòng)型與抑制型腦病患者PI及腦灌注存在明顯差異[9])、病情嚴(yán)重程度不同及樣本量不足等因素有關(guān)。本文研究中SAE組LRD1及ΔLR明顯高于非SAE組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這可能與SAE組早期腦血管痙攣發(fā)生率高有關(guān),而PI及RI兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示與PI及RI相比LR指數(shù)及其變化ΔLR可能是更為敏感的預(yù)測(cè)早期SAE發(fā)生的指標(biāo)。

LR反映了由顱外到顱內(nèi)(由EICA到 MCA)血流的加速能力[20],當(dāng)LR升高時(shí)通常說(shuō)明顱內(nèi)血流灌注改善,而LR降低可能與腦血流灌注減少、腦灌注壓低于腦自動(dòng)調(diào)節(jié)范圍或腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制受損等有關(guān)。本文研究表明在早期集束化治療后,SAE組LR明顯下降,說(shuō)明SAE組患者顱內(nèi)動(dòng)脈血流加速困難,進(jìn)一步導(dǎo)致腦灌注不足、腦實(shí)質(zhì)缺血缺氧。

Logistic回歸分析結(jié)果顯示,入院24 h內(nèi)APACHE Ⅱ評(píng)分、LRD1及ΔLR是早期膿毒癥患者發(fā)生SAE的危險(xiǎn)因素。ROC曲線分析顯示,入院24 h內(nèi)APACHE Ⅱ評(píng)分、LRD1及ΔLR均可預(yù)測(cè)早期SAE發(fā)生。LRD1對(duì)SAE預(yù)測(cè)價(jià)值較大,當(dāng)截?cái)嘀禐?.6時(shí),靈敏度為76.47%、特異度為95.00%。入院24 h內(nèi)APACHE Ⅱ評(píng)分與ΔLR聯(lián)合評(píng)估,能進(jìn)一步提高對(duì)早期SAE的診斷效能:AUC為0.968,靈敏度為88.24%、特異度為95.00%。

本文研究為單中心回顧性研究,病例數(shù)較少,僅評(píng)估分析了膿毒癥早期(前3 d)的精神狀態(tài)和腦血流動(dòng)力學(xué)參數(shù),存在一定的局限性,今后應(yīng)擴(kuò)大樣本量,連續(xù)、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)膿毒癥不同時(shí)期腦血流變化,分析LR與SAE的關(guān)系,明確其診斷價(jià)值。此外,由于SAE是一種異質(zhì)性疾病,未來(lái)可按照臨床表現(xiàn)進(jìn)一步將SAE患者分為躁動(dòng)型及抑制型腦病亞組進(jìn)行具體分析,最大限度地減少影響腦血流變化的混雜因素。

綜上結(jié)果顯示,膿毒癥早期SAE患者M(jìn)AC流速及LR指數(shù)明顯升高,與腦血管痙攣有關(guān),而治療后兩者均明顯降低,與腦灌注不足有關(guān)。床旁超聲評(píng)估膿毒癥第1天LR指數(shù)及其早期動(dòng)態(tài)變化ΔLR聯(lián)合臨床APACHE Ⅱ評(píng)分對(duì)早期SAE的診斷存在較高臨床價(jià)值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明宋倩:設(shè)計(jì)研究方案,采集數(shù)據(jù),分析數(shù)據(jù),撰寫(xiě)文章;周倩、孫宏、李碩:采集數(shù)據(jù);梅雪、郭瑞君:把握研究思路可行性;葛輝玉:提出研究思路,修改及審定論文,總體把關(guān)。