賈筱夏 常 瑩 侯文穎 符 穎 張會單 楊敬春

(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院超聲診斷科, 北京 100053)

在過去的40年中,甲狀腺腫瘤的主流治療方式由甲狀腺全切除術(shù),輔以放射性碘治療和甲狀腺激素抑制治療的模式[1]逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)閷Φ惋L險乳頭狀甲狀腺癌患者進行主動監(jiān)測或選擇甲狀腺部分切除術(shù)[2-4]。近年來,超聲引導下射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)作為一種能夠破壞甲狀腺結(jié)節(jié)而無需進行甲狀腺手術(shù)的更簡單的治療方案受到越來越多的關(guān)注,在治療甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma,PTMC)方面的有效性和安全性也被多項研究[5-9]證實。RFA的基本原理是在超聲引導下通過射頻針引入高頻交流電引起組織壞死和纖維化,最終發(fā)生凝血壞死,病變組織周圍的中性粒細胞釋放水解酶,使壞死組織細胞溶解液化,被巨噬細胞、淋巴細胞等包裹吞噬,最后被機體吸收[7],與傳統(tǒng)治療方式相比,RFA治療PTMC的主要優(yōu)勢是總體并發(fā)癥的發(fā)生率較低[10]以及甲狀腺激素替代治療的需求很小[11]。RFA治療已被證明是低復發(fā)風險且不適合或拒絕手術(shù)治療的PTMC患者的安全有效的治療方法,具有出色的長期效果[1, 12-13]。然而,關(guān)于RFA治療甲狀腺結(jié)節(jié)的療效及影響因素的研究通常以體積減小百分率(volume reduction ratio,VRR)≥50%作為治療有效的標準,缺乏對結(jié)節(jié)整體吸收率的評估和長期隨訪[14-16]。本研究對患者進行了18個月的長期隨訪,以結(jié)節(jié)達到100% VRR作為觀測終點,對結(jié)節(jié)吸收率相關(guān)影響因素進行了系統(tǒng)的研究,明確了RFA治療PTMC的長期有效性以及RFA術(shù)后吸收率的相關(guān)影響因素,為PTMC患者接受RFA治療的風險評估提供了依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2020年12月至2022年3月期間在首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院接受RFA治療甲狀腺結(jié)節(jié)的患者符合以下條件者。納入本研究的四個標準包括基于細針抽吸細胞學(fine needle aspiration, FNA)確認結(jié)節(jié)的性質(zhì)(2017版FNA Bethesda報告系統(tǒng))、結(jié)節(jié)的最大直徑小于1 cm、沒有甲狀腺手術(shù)治療史及術(shù)前化學藥物治療或放射治療史、沒有遠處轉(zhuǎn)移的證據(jù)。本研究獲得首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院機構(gòu)評審委員會的批準(文件批號:[2020]055)。獲得所有患者的書面知情同意。

1.2 RFA術(shù)前評估

RFA手術(shù)治療前,所有受試者均接受二維超聲、彩色多普勒超聲、超聲造影(contrast-enhanced ultrasound, CEUS)檢查,以及實驗室檢查、FNA細胞學和臨床檢查,并進行評估。二維超聲、CEUS和FNA均使用Philip超聲診斷儀(U-Elite, Philips公司,荷蘭)和L12-5線性陣列換能器。在 RFA之前即使用US評估結(jié)節(jié)位置和超聲征象(邊緣、形狀、囊性成分、回聲、鈣化、血管形成)和3個正交直徑(最大上下直徑、最大左右直徑和最大前后直徑)。使用以下等式計算結(jié)節(jié)體積:V=abcπ/6(V:體積,a:最大上下直徑,b 和 c:其他垂直直徑)。實驗室檢查包括甲狀腺功能測試(游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素、三碘甲狀腺原氨酸、甲狀腺素和促甲狀腺激素)、全血細胞計數(shù)、凝血試驗(凝血酶原時間、活化的部分凝血活酶時間)、乙肝五項(乙肝表面抗原、乙肝表面抗體、乙肝e抗原、乙肝e抗體、乙肝核心抗體)、感染三項(丙肝抗體、艾滋病抗體和梅毒抗體)和降鈣素。橋本甲狀腺炎的診斷基于甲狀腺抗原(甲狀腺過氧化物酶和甲狀腺球蛋白)血清抗體陽性。結(jié)節(jié)體積、RFA的時間和功率以中位數(shù)分組。

1.3 RFA程序

RFA由同一位經(jīng)驗豐富的醫(yī)師在實時超聲的引導下完成,在消融過程中使用邁德S-1500射頻治療儀和18G內(nèi)部冷卻單極射頻針(均購自美國邁德醫(yī)療公司)。超聲造影劑為六氟化硫(SonoVueR, Bracco公司, 意大利),5 mL 0.9%(質(zhì)量分數(shù))氯化鈉注射液(以下簡稱生理鹽水)稀釋,經(jīng)肘正中靜脈團注2.4 mL?；颊咴谛碾姳O(jiān)護下取仰臥頸部后屈過伸位,常規(guī)消毒、鋪洞巾,超聲引導下用2%(質(zhì)量分數(shù))利多卡因局部麻醉皮膚穿刺點至甲狀腺包膜。以2%的(質(zhì)量分數(shù))利多卡因生理鹽水等比例混合液形成“液體隔離帶”,保護周圍組織。應用經(jīng)峽部穿刺入路法,電極針通過峽部刺入一側(cè)甲狀腺的目標結(jié)節(jié)內(nèi),通過移動治療技術(shù)由深至淺進行消融,直至結(jié)節(jié)完全被熱消融產(chǎn)生的強回聲所覆蓋。消融后,每位患者根據(jù)RFA治療情況在醫(yī)院觀察 1～2 h。

1.4 RFA術(shù)后評估

在行RFA治療后,所有患者術(shù)后第1、3、6、9、12、18個月進行返院隨訪,使用2D-US和CEUS復查甲狀腺彩超及甲狀腺功能檢查。儀器采用Philips超聲診斷儀和L12-5線性陣列換能器,造影劑采用SonoVue,配置時以5 mL生理鹽水溶解并振蕩搖勻,每次經(jīng)肘靜脈團注2.4 mL造影劑混懸液,而后推注5 mL生理鹽水。隨訪觀察結(jié)節(jié)大小、體積及血供的變化情況、評價結(jié)節(jié)相關(guān)癥狀的改善、注意有無并發(fā)癥出現(xiàn)等。彩超復查結(jié)節(jié)大小、血供情況、是否殘留存活部分結(jié)節(jié)。并對癥狀及體征改善情況進行評分。結(jié)節(jié)體積縮小通過VRR進行評估:VRR=(治療前體積-隨訪時體積)/治療前體積×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 RFA隨訪結(jié)果

對56例PTMC患者,共64個結(jié)節(jié)進行了隨訪評估,所有患者在RFA后18個月內(nèi)達到100%VRR(其中1例比較典型的患者病灶射頻消融治療前和治療后即刻以及1個月和3個月的造影圖像對比治療效果圖詳見圖 1),患者的平均年齡為(43.98±11.94)歲,術(shù)后12個月結(jié)節(jié)平均體積從(1.96±1.29) mL下降至(0.01±0.03) mL,術(shù)后18個月所有結(jié)節(jié)完全消失,結(jié)節(jié)體積呈明顯縮小趨勢(P<0.001),詳見表1。術(shù)后1、3、6、12、18個月隨訪時結(jié)節(jié)的平均VRR為61.43%±18.88%、87.86%±12.51%、96.62%±6.86%、99.70%±1.09%、100%。隨訪期間,沒有患者出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移。

表1 RFA后結(jié)節(jié)隨訪期間體積的變化Tab.1 Change in nodule volume after RFA and at each follow-up M(P25, P75)

表2 RFA治療PTMC術(shù)后吸收率的單因素分析 Tab.2 Univariate correlation factor analysis for absorption rate of RFA in PTMC n(%)

表3 RFA治療PTMC術(shù)后吸收率的Logistic分析Tab.3 Logistic analysis for absorption rate of RFA in PTMC

圖1 RFA治療1例59歲的男性患者的甲狀腺左葉實性結(jié)節(jié)Fig.1 Radiofrequency ablation treatment of solid nodule in the left thyroid of a 59-year-old man

2.2 影響吸收率相關(guān)因素分析

為了對患者吸收率的相關(guān)影響因素進行分析(表 2),根據(jù)患者RFA術(shù)后結(jié)節(jié)達到100% VRR的時間進行分組,結(jié)節(jié)達到100% VRR的時間小于3個月的患者被認為是高吸收率組,結(jié)節(jié)達到100%VRR的時間大于12個月的患者被認為是低吸收率組,其他患者則被認為是中等吸收率組。

不同病理類型PTMC的吸收率分析顯示,Bethesda Ⅲ(細胞非典型病變)結(jié)節(jié)RFA術(shù)后出現(xiàn)高吸收率的比例明顯高于Bethesda Ⅴ(疑似惡性腫瘤)和Ⅵ(惡性)結(jié)節(jié)(63.6%vs10.5%vs47.1%,P=0.027),低吸收率比例則明顯低于Bethesda Ⅴ(疑似惡性)和Ⅵ(惡性)結(jié)節(jié)(9.1%vs47.4%vs29.4%,P=0.027)。與對照組相比,RFA前結(jié)節(jié)體積小于0.08 mL的PTMC患者,吸收率低的患者較少(16.1%vs45.2%,P=0.036),吸收率高的患者較多(45.2%vs35.5%,P=0.036)。橋本甲狀腺炎患者中PTMC患者吸收率高的比例明顯低于對照組(0%vs46.2%,P=0.012)。此外,RFA持續(xù)時間也與PTMC患者的吸收率有關(guān),當RFA時間大于130 s時,低吸收率比例顯著增加(46.7%vs18.2%,P=0.03),而RFA時間小于130 s與高吸收率相關(guān)(42.4%vs36.7%,P=0.03)。

根據(jù)甲狀腺結(jié)節(jié)RFA術(shù)后的病灶吸收情況對患者吸收率相關(guān)的危險因素進行分析(表 3),結(jié)節(jié)達到100%VRR時間大于12個月的患者被認為是吸收不良,將單因素分析中具有統(tǒng)計學意義的結(jié)節(jié)體積、RFA時長、Bethesda分級和橋本甲狀腺炎納入二元Logistic回歸,結(jié)果顯示RFA時長是甲狀腺結(jié)節(jié)RFA術(shù)后吸收率的獨立影響因素。

3 討論

使用超聲引導RFA治療良性和惡性甲狀腺疾病越來越受到關(guān)注。RFA可以作為甲狀腺良性結(jié)節(jié)的首選治療方法,也可用于治療拒絕二次手術(shù)或高手術(shù)風險的復發(fā)性甲狀腺癌患者[17-20]。然而,關(guān)于RFA治療PTMC的術(shù)后吸收率的影響因素缺乏長期隨訪和系統(tǒng)評估,本研究以結(jié)節(jié)達到100% VRR的時間作為分組依據(jù),對結(jié)節(jié)吸收率相關(guān)的超聲和病理特征進行了系統(tǒng)的研究,結(jié)果證實PTMC患者的結(jié)節(jié)體積、RFA時長、Bethesda分級以及是否患有橋本甲狀腺炎影響RFA術(shù)后的吸收率,為RFA治療甲狀腺結(jié)節(jié)的吸收率評估提供了簡單、有效的新標志物。

本研究結(jié)果對不同Bethesda Ⅲ/Ⅴ/Ⅵ結(jié)節(jié)的RFA術(shù)后吸收率進行了對比分析。目前多項研究[21-24]證實Bethesda Ⅴ與Bethesda Ⅵ結(jié)節(jié)的預后和基因特征接近一致,本研究也顯示 Bethesda Ⅴ級結(jié)節(jié)的術(shù)后吸收情況與Bethesda Ⅵ結(jié)節(jié)相近,不同的是,本研究結(jié)果中,與Bethesda Ⅵ級結(jié)節(jié)相比,Bethesda Ⅴ級結(jié)節(jié)表現(xiàn)出更高比例的術(shù)后吸收不良,可能與樣本量相對較小有關(guān)。Bethesda Ⅲ結(jié)節(jié)患者由于病理結(jié)果的不確定性,在治療選擇上面臨很大困難[25],這進一步導致缺乏關(guān)于RFA在這些患者中的安全性和有效性的研究報告。一項研究[26]顯示RFA成功治療了6名患者的Bethesda Ⅲ/Ⅳ 結(jié)節(jié),其中2例為甲狀腺切除術(shù)后復發(fā)結(jié)節(jié),結(jié)果顯示,沒有患者出現(xiàn)出血或粘連等并發(fā)癥。另一項樣本量為 178 名患者的研究[27]顯示,良性(Bethesda Ⅱ)和不確定(Bethesda Ⅲ/Ⅳ)隊列具有相似的甲狀腺結(jié)節(jié)VRR和結(jié)節(jié)再生率。本研究結(jié)果顯示,Bethesda Ⅲ 結(jié)節(jié)經(jīng) RFA 治療后獲得高吸收率的患者數(shù)量高于 Bethesda Ⅴ/Ⅵ 結(jié)節(jié)。提示RFA不僅是Bethesda Ⅲ結(jié)節(jié)患者安全有效的治療方式,與Bethesda Ⅴ/Ⅵ 結(jié)節(jié)相比,Bethesda Ⅲ結(jié)節(jié)患者經(jīng)RFA治療后可以獲得更大的獲益,為Bethesda Ⅲ結(jié)節(jié)的臨床治療方案的選擇提供了依據(jù)。

橋本甲狀腺炎的主要特征是淋巴細胞浸潤、纖維化和甲狀腺實質(zhì)萎縮[28],與甲狀腺腫瘤關(guān)系密切,大約1/3的甲狀腺腫瘤病例伴有橋本甲狀腺炎[29-30],可能與橋本甲狀腺炎患者的組織學和血供特征以及特殊的免疫微環(huán)境相關(guān)[31-32]。本研究結(jié)果顯示,橋本甲狀腺炎患者在前3個月的吸收率明顯低于對照組,但是在接下來的隨訪過程中吸收率與對照組逐漸接近。有關(guān)文獻[33-34]顯示橋本甲狀腺炎患者接受RFA的治療效果和安全性與其他患者差異無統(tǒng)計學意義。也有研究[35]顯示,RFA術(shù)后一周時,伴有橋本甲狀腺炎的PTMC患者結(jié)節(jié)體積小于其他PTMC患者,認為橋本甲狀腺炎時甲狀腺供血的增加可能加速炎癥和水腫的吸收。這些研究的結(jié)果的不同可能與橋本甲狀腺炎的纖維化程度不同有關(guān),樣本量和不同人群的選擇也影響了RFA療效的評估。橋本甲狀腺炎的RFA術(shù)后吸收率的關(guān)系需要進一步研究,細化患者的疾病進展程度和免疫特征可能有助于結(jié)果的完善。

對多發(fā)結(jié)節(jié)和單發(fā)結(jié)節(jié)患者的吸收率進行了分析,結(jié)果顯示多發(fā)結(jié)節(jié)患者出現(xiàn)吸收不良的比例略低于單發(fā)結(jié)節(jié)患者(22.6%vs39.4%),出現(xiàn)這種差異的原因可能是多發(fā)結(jié)節(jié)的平均體積更小,兩者之間的差異沒有統(tǒng)計學意義。同一個患者的多個結(jié)節(jié)之間的吸收率可能存在相互影響,完善統(tǒng)計模型有助于獲得更加準確的結(jié)果。

這項研究存在一些局限性。首先,這是一項回顧性研究,相關(guān)結(jié)果需要隨機對照試驗的進一步驗證。其次,本研究為單中心研究,所有RFA治療由同一名經(jīng)驗豐富的操作者完成,這可能導致選擇偏倚。最后,由于隨訪數(shù)據(jù)不完整,最初入組的患者中僅有35%被納入分析,其中8例患者為多發(fā)結(jié)節(jié),結(jié)節(jié)的吸收率可能存在內(nèi)部相關(guān)性。在未來的工作中將通過增加隨機對照試驗和采用更加復雜的統(tǒng)計模型解決上述問題。盡管存在這些局限性,本研究系統(tǒng)分析RFA治療后甲狀腺結(jié)節(jié)吸收率的相關(guān)影響因素,此項研究可能有助于理解結(jié)節(jié)的超聲和病理特征與RFA術(shù)后吸收率的關(guān)系,為RFA治療甲狀腺結(jié)節(jié)的術(shù)后吸收情況評估提供新的標志物。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明賈筱夏:提出研究思路,設計研究方案,分析數(shù)據(jù),撰寫論文;?，?、侯文穎、符穎、張會單:采集、分析數(shù)據(jù);楊敬春:總體把關(guān),審定論文。