崔 鑫,席俊羽,李 薇,謝雁鳴#,黎元元#(.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所,北京 00700; .北京大學醫(yī)藥管理國際研究中心,北京 009)

不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris,UAP)是由于心肌急性缺血引起的綜合征[1]。一項疾病負擔研究結果顯示,2017年全球有126 451 500例缺血性心臟病患者,已成為全球死亡的主要原因[2-3]。有研究結果顯示,冠心病的疾病負擔以122.0%的絕對增幅排在第2位[4-5]。因此,面對UAP患者及其社會經濟負擔的壓力,迫切需要制定具有高效性、安全性和經濟性的治療方法,不僅可以及時緩解癥狀、改善患者的生活質量,以促進患者的健康;還可以降低醫(yī)療資源的消耗和患者的治療費用,減輕社會的經濟負擔,并為可持續(xù)的衛(wèi)生體系發(fā)展做出貢獻。注射用血栓通(凍干)[Xueshuantong Injection(Lyophilized),XIL]具有活絡通脈、祛瘀活血的功效,在臨床上主要被用于瘀血阻絡型胸痹心痛等[6]。XIL是《冠心病穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)診療指南》[7]推薦的臨床治療用藥,已完成了多項上市前和上市后的相關研究,為其安全性和有效性提供了可靠的證據支撐[8-11]。然而,目前對于XIL治療UAP的經濟性評價仍存在一定的缺失。因此,本研究旨在填補這一研究空白,通過基于一項Meta分析的評價結果,構建了一種治療UAP的決策樹模型,以評估其經濟性,有助于臨床醫(yī)師在決策制定過程中更加合理地選擇和應用XIL作為治療方案,以提高臨床效果并優(yōu)化醫(yī)療成本。此外,在當前醫(yī)療資源緊張和醫(yī)療費用不斷增長的背景下,評估XIL的經濟性價值對于醫(yī)療系統(tǒng)的可持續(xù)發(fā)展具有重要意義。通過提供療效和經濟學參考依據,以期為醫(yī)療部門制定科學決策和推動合理用藥提供支持,進一步優(yōu)化衛(wèi)生醫(yī)藥服務的質量和效益。

1 資料與方法

1.1 研究角度

本研究以衛(wèi)生體系角度進行評價,僅考慮了直接醫(yī)療成本(direct medical costs,DMC)方面的因素,包括藥物費用、醫(yī)療設備使用費、住院費用等。本研究將重點關注上述DMC,并將其納入成本-效果分析中,以評估XIL治療UAP的經濟性。

1.2 干預措施

1.3 Meta分析

1.3.1 文獻納入與排除標準:(1)研究類型為隨機對照研究,語種不限。(2)研究對象為UAP患者。(3)對照組干預方案為西醫(yī)常規(guī)療法,觀察組干預方案為在對照組基礎上加用XIL。(4)結局指標包含心絞痛癥狀療效。(5)排除標準,文獻數據嚴重錯誤;XIL劑型非凍干粉末;用藥途徑為負壓、霧化,或干預措施中存在其他中成藥、耳穴、針灸等。

1.3.2 文獻檢索方法:為了獲得全面的研究信息,本研究采用多渠道的文獻檢索策略。中文數據庫包括中國知網(CNKI)、萬方數據庫(Wanfang Data)、維普數據庫(VIP)和中國生物醫(yī)學文獻數據庫(CBM)。同時檢索PubMed、Web of Science、the Cochrane Library和Embase等英文數據庫,以確保獲取全球范圍內的相關研究,從而增加研究的可靠性和適用性。在檢索過程中,運用主題詞和自由詞相結合的方式,以確保涵蓋相關研究的廣度和深度。檢索范圍包括與XIL治療UAP的經濟性評價相關的文獻。也搜索了灰色文獻,以獲取更全面的信息。檢索的截止時間為2022年8月。

1.4 藥物經濟學評價

1.4.1 模型結構:本研究采用決策樹模型對XIL聯(lián)合常規(guī)治療與常規(guī)治療兩種干預方式在UAP患者中的成本-效果進行分析。決策樹模型結構圖展示了一個可視化和直觀的框架,用于評估不同干預策略的經濟性,見圖1。在決策樹模型中,不同的干預路徑代表不同的治療選擇和相關費用。通過考慮患者的病情和特定的治療決策節(jié)點,模型能夠呈現(xiàn)出不同干預方案的成本和效果,并提供基于上述指標的經濟性評估。

圖1 決策樹模型結構圖Fig 1 Structure diagram of decision tree model

1.4.2 成本參數:(1)藥品成本。本研究中兩組治療方案的安全性較好,因此,未將處理不良反應所產生的衍生成本納入考慮。XIL的藥品價格,以2022年《中成藥省際聯(lián)盟集中帶量采購公告(第5號)》[13]發(fā)布的最新集采中標價格計算每毫克的基礎費用值及其波動變化值。根據臨床有效率來源的臨床研究,本研究對XIL治療UAP的藥物劑量進行了設定?；颊?日用藥1次,1次500 mg,連續(xù)治療14 d。XIL的藥品成本信息見表1。(2)不同治療方案的DMC。本研究選擇衛(wèi)生體系角度來評價經濟性,因此,主要考慮了UAP患者在診療過程中的DMC。對照組患者的DMC包括UAP的檢查費用、住院費用和常規(guī)用藥費用,觀察組患者的DMC包括對照組的DMC和XIL的藥品費用。本研究所統(tǒng)計的數據是基于2020年我國環(huán)境下UAP患者的DMC,所使用的成本參數來自于文獻[14],見表2。本研究所涵蓋的成本參數和數據來源都是基于特定時間和地點的情況,即2020年的我國環(huán)境。在不同時間和地點,由于醫(yī)療費用的變動和差異,可能會導致成本評估結果有所不同。因此,在將研究結果應用于其他環(huán)境時,應謹慎考慮適應性和可行性,并結合實際情況進行合理調整。

表1 XIL的藥品成本信息Tab 1 Drug cost information of XIL

表2 不同治療方案的DMC(元)Tab 2 DMC of different therapeutic regimens(yuan)

1.4.3 效果參數:本研究的效果參數來源于有效性部分的Meta分析。療效評價標準參照《中藥臨床藥理學》[15]制定。

1.4.4 貼現(xiàn)率:根據指南的規(guī)定,對于短期臨床干預研究,如本研究所涉及的14 d干預周期,常常不需要進行貼現(xiàn)處理[16]。貼現(xiàn)是一種將未來的效果和成本轉換為現(xiàn)值的方法,常用于長期研究或決策分析中,以考慮時間價值和資源的折現(xiàn)效應。然而,在本研究中,由于臨床干預周期較短,且模型模擬的成本和效果周期遠小于1年,因此貼現(xiàn)的影響可以忽略不計。

1.5 分析方法

Meta分析部分由2名研究者獨立篩選文獻,意見不一致時請第三方人員評定。同時,選擇Cochrane風險評估工具對納入的原始研究的質量進行評估。選擇Cochrane協(xié)作網的RevMan 5.4.3軟件進行Meta分析。

本研究基于Treeage Pro軟件構建了XIL治療UAP的決策樹模型,旨在進行經濟性評價,比較兩組干預方案的經濟性。采用增量成本-效果比(ICER)作為研究結果經濟性的衡量指標。在敏感性分析方面,考慮了UAP的常規(guī)治療成本、兩組效果參數、用藥依從性、XIL的藥品單價以及用藥時間等敏感性參數對結果的影響。此外,參考概率敏感性分析中的患者個人意愿支付價格(WTP),設定了WTP閾值,并根據該閾值比較兩組方案的經濟性。

通過敏感性分析,能夠評估各參數對研究結果的影響程度,進一步驗證研究的可靠性和穩(wěn)健性,進而幫助研究者更全面地理解經濟性評價的結果,并為決策制定提供更可靠的依據。為了對各參數的敏感性進行全面考量,本研究設定患者用藥時間和UAP常規(guī)治療成本的參數變化區(qū)間為基礎值±20%;對于兩組干預方案的臨床有效率,設定參數變化區(qū)間為基礎值±5%。

近年時興埋藏酒。有人把瓶裝好白酒、紅酒和壇裝的糧食酒埋藏在自家陽臺、小院的苗圃，或者寄埋在農家田園，說是要埋它十幾年乃至幾十年，待兒女婚嫁或者自己六十大壽再挖出來開懷暢飲。其實，并非什么酒都是越陳越好，勾兌白酒和許多紅酒，品牌雖好卻不宜久藏。能藏的酒，對溫度、濕度和通風條件亦有嚴格要求。

2 結果

2.1 Meta分析結果

2.1.1 文獻篩選結果及其信息:初檢得到文獻515篇,經剔重、閱讀文題和摘要篩選、閱讀全文篩選后,最終納入6篇符合標準的文獻[17-22],涉及510例患者(兩組各255例)。文獻篩選流程見圖2;納入研究的基本信息見表3。

表3 納入研究的基本信息Tab 3 Basic information of included studies

圖2 文獻篩選流程Fig 2 Literature screening process

2.1.2 質量評價:納入的原始研究均未報告樣本量計算、試驗方案注冊以及隨機方案隱藏等情況,僅在文中提及“隨機”。納入研究的風險偏倚評價見圖3。

圖3 納入研究的風險偏倚評價Fig 3 Risk bias evaluation of included studies

2.1.3 心絞痛癥狀療效的Meta分析結果:6項研究[17-22]均報告了心絞痛癥狀療效,各研究間同質性良好(P=0.75,I2=0%),使用固定效應模型合并。Meta分析結果顯示,觀察組患者的心絞痛癥狀療效優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.24,95%CI=1.16～1.34,P<0.000 01),見圖4。

圖4 心絞痛癥狀療效的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis on efficacy of angina pectoris symptoms

2.1.4 安全性:3項研究[17,20,22]報告了不良反應情況,Meta分析結果顯示,兩組患者不良反應發(fā)生情況的差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.24,95%CI=0.60～2.55,P=0.56)。納入研究的安全性信息見表4。

表4 納入研究的安全性信息Tab 4 Safety information of included studies

2.2 藥物經濟學評價結果

2.2.1 基礎分析:效果參數為Meta分析中的心絞痛癥狀療效,觀察組為92.43%,對照組為74.34%。觀察組的DMC為2 156.72元,療效為92.43%;對照組的DMC和療效分別為1 561.72元和74.34%?？梢?觀察組的醫(yī)療成本比對照組高,但相應地,其健康收益也更高。藥物經濟學基礎分析結果顯示,兩組的ICER為3 289.11元,見表5。即相比于對照組,觀察組需要額外花費3 289.11元來治療每多1例有效的UAP患者。當患者的WTP>3 289.11元時,觀察組的干預方案在減輕心絞痛癥狀方面的經濟性優(yōu)于對照組。如果患者對于減輕心絞痛癥狀愿意支付超過3 289.11元的費用,觀察組方案將是經濟上更合理的選擇。在這種情況下,觀察組方案不僅能夠獲得更好的療效,還能夠在經濟上提供更多的效益。

表5 藥物經濟學基礎分析結果Tab 5 Results of pharmacoeconomic basic analysis

2.2.2 敏感性分析:敏感性分析設定見表6。(1)單因素敏感性分析。由旋風圖可見,對照組的心絞痛癥狀療效對研究結果的穩(wěn)定性有較大的影響,提示心絞痛癥狀療效是影響結果穩(wěn)定性的關鍵因素,見圖5。同時,UAP的常規(guī)治療成本也對結果產生一定的影響,意味著常規(guī)治療成本的變化會對經濟性評價結果產生一定程度的影響。除了心絞痛癥狀療效和常規(guī)治療成本外,其他參數對基礎分析結果的影響相對較小,在其變化范圍內基礎分析結果相對穩(wěn)定,不會對經濟性評價的結論產生顯著的影響。(2)概率敏感性分析。將各參數的設定輸入Treeage Pro軟件中,并進行了1 000次蒙特卡洛模擬(MCS)。在概率敏感性分析中,設定患者的WTP變化區(qū)間為0～20 000元。由成本-效果可接受曲線可見,當患者的WTP<3 000元時,對照組方案在經濟性方面更具優(yōu)勢,其概率>50%;然而,當患者的WTP>3 000元后,觀察組方案在經濟性方面更具優(yōu)勢,表明患者的WTP對干預方案的經濟性具有重要影響,見圖6。MCS的結果驗證了基礎分析中ICER的穩(wěn)健性。由增量成本-效果散點圖可見,當患者的WTP>3 000元時,在進行的1 000次MCS中,約67.3%的ICER的散點在WTP線下方,意味著觀察組方案在經濟性獲益方面的概率更高,該結果進一步支持了基礎分析中的經濟性結論,見圖7。

表6 敏感性分析設定Tab 6 Setting of sensitivity analysis

圖5 單因素敏感性分析結果Fig 5 Results of single-factor sensitivity analysis

圖6 成本-效果可接受曲線Fig 6 Cost-effectiveness acceptability curve

圖7 增量成本-效果散點圖Fig 7 Incremental cost-effectiveness scatter plot

3 討論

XIL從血分論治腦梗死、冠心病心絞痛及視網膜中央靜脈阻塞的應用較多,其所含藥物成分清晰,靜脈注射后見效快,生物利用度高,適用于臨床上的危急重癥和不方便口服用藥的患者,體現(xiàn)了“以證統(tǒng)病,異病同治”的中醫(yī)藥理論特色[23-26]。

本研究從衛(wèi)生體系視角,基于1項Meta分析的評價結果構建治療UAP的決策樹模型,比較UAP患者使用XIL+常規(guī)治療或單用常規(guī)治療兩種方案的經濟性。Meta分析結果表明,相比于對照組,觀察組患者的臨床效果更佳,且結果的同質性較好。經濟性評價結果表明,在對UAP患者進行為期14 d的藥物干預后,觀察組的成本較高,但臨床療效也更好。根據計算得出的ICER為3 289.11元,相當于2021年我國人均可支配收入(35 128元)的0.09倍[27]。從我國目前的居民生活水平來看,該ICER對于大多數患者而言是可以接受的。UAP的常規(guī)治療成本和對照組的心絞痛癥狀療效對評價結果具有一定的影響。綜上,當患者的WTP>3 000元時,觀察組方案具有更高的經濟性概率,選擇XIL聯(lián)合常規(guī)治療對于改善心絞痛癥狀的經濟性優(yōu)于單獨使用常規(guī)治療。上述結論在考慮了患者的個人意愿支付能力后,提供了經濟學上的支持。通過綜合考慮經濟性和臨床效果,可以為醫(yī)療決策者提供指導,以便更好地優(yōu)化資源分配和制定治療策略,從而實現(xiàn)經濟和臨床治療的雙贏。

目前,XIL已被《冠心病穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)診療指南》[7]推薦用于心血瘀阻證患者。研究結果顯示,XIL可以抗凝、舒張血管,還可以明顯降低血清中三酰甘油、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平,對血脂、血管彈性都有良好的調節(jié)作用;對于降血糖、調節(jié)神經傳導速度、改善糖尿病病變過程中眼及腎臟微小血管的變化亦具有一定的作用[28-31]。同時,本研究Meta分析中納入的文獻顯示,XIL可以有效減少患者心絞痛發(fā)作次數,縮短心絞痛持續(xù)時間,減輕疼痛程度,提高臨床有效率。但針對該干預方案的經濟性問題目前尚不明確,并且尚未有涉及XIL的經濟性評價研究報道。因此,通過本研究的經濟性評價,可以了解XIL治療方案在經濟方面的效益,并為臨床決策提供相關的經濟分析依據,對于優(yōu)化衛(wèi)生資源的分配、合理控制醫(yī)療成本以及制定健康政策都具有重要意義。同時,本研究的結果也有助于填補當前關于XIL經濟性評價的研究空白,為未來的經濟性研究提供參考和借鑒。

本研究的敏感性分析結果提示了在評估XIL治療UAP患者的經濟性時應關注的重要因素。單因素敏感性分析結果顯示,UAP的常規(guī)治療成本和對照組的心絞痛癥狀療效對研究結果產生了一定的影響。表明在評估XIL治療UAP患者的經濟性時,需要更加關注臨床療效數據的準確測定,并積極尋求更多高質量的臨床研究作為支持證據。另一方面,通過加強藥品價格監(jiān)管,可以控制醫(yī)療成本的增長,使藥品價格更加合理和可負擔。同時,建議醫(yī)保部門重點關注對于重要疾病的醫(yī)保覆蓋,確?；颊吣軌蚣皶r獲得經濟負擔較輕的治療方案,提高醫(yī)療資源的利用效率和公平性。本研究所設定的敏感性分析參數范圍和閾值是根據研究的具體情況和實際可行性進行選擇的。這些設定能夠幫助探究各參數對經濟性評價結果的敏感程度和不確定性,但在應用研究結果時,需要結合實際情況和不確定性(臨床實踐的實際情況、患者的個體差異和社會經濟因素等)進行合理解釋和推斷,以提高經濟性評價的可靠性和準確性,并為決策者提供更可靠的經濟學依據。

樣本量計算是臨床研究設計的關鍵步驟之一,應確定臨床研究所需的樣本量大小,以達到預期的統(tǒng)計效能。缺乏樣本量計算的報告可能導致研究結果的偏差或者統(tǒng)計力不足,從而影響研究的可靠性和推廣性。此外,原始試驗方案的注冊和隨機方案的隱藏也是保證研究可信度和透明度的重要因素。通過注冊臨床試驗方案,研究者可以提前公開研究設計和主要分析計劃,防止結果報告的選擇性偏倚。隨機方案的隱藏可以防止干預分配的知情偏差,確保干預的隨機性,提高研究的內部有效性。本研究中,由于納入的原始研究未提供關于樣本量計算、試驗方案注冊和隨機方案隱藏等信息,因此無法對上述因素的質量進行全面評估,對于納入研究的質量評估和結果的可靠性產生了一定的不確定性。在未來的研究中,鼓勵研究者在報告中提供更多關于樣本量計算、試驗方案注冊和隨機方案隱藏的細節(jié),可以增加研究的透明度和可信度,提高研究結果的可靠性和推廣性,為臨床實踐和決策提供更有力的依據。值得注意的是,盡管本研究僅涵蓋DMC,未納入潛在的間接成本和其他經濟因素,但UAP治療的經濟性評價可能還受到其他因素的影響,如患者的生產力損失、家庭護理支出等間接成本。上述因素雖然在本研究中未被考慮,但在實際決策過程中應被綜合考慮。因此,進一步研究和分析將有助于更全面地評估XIL治療UAP的經濟性,并提供更具實踐指導意義的決策依據。