張梅梅,陳艷琰,趙 琦,徐頂巧,樂世俊,付瑞嘉,楊 潔,唐于平(陜西中醫(yī)藥大學陜西省中醫(yī)藥管理局中藥配伍重點研究室,西安 712046)

慢性腎衰竭(chronic renal failure,CRF)是指各種病因引起緩慢進行性、不可逆的腎功能實質性損害,最終可導致腎功能完全喪失的臨床綜合征,其病程較長、病情復雜、并發(fā)癥多、病死率高。2017年,全球有6.97億例慢性腎臟病患者,其中近1/3生活在我國(1.32億例)和印度(1.15億例)[1]。調查數(shù)據(jù)顯示,我國成年人慢性腎臟病的患病率為10.8%[2]。為延緩疾病進展,提高患者的生活質量,中醫(yī)藥已成為CRF的重要治療方法。中醫(yī)認為,CRF屬于“癃閉”“腎勞”“關格”和“溺毒”等范疇,其病機多為脾腎虛衰,濁毒潴留[3]。中藥大黃因具通腑泄?jié)嶂?在治療CRF方面有顯著療效而被眾多醫(yī)家認可[4]。含大黃的中藥制劑,如尿毒清顆粒、腎衰寧膠囊/片/沖劑、腎康注射液、大黃附子湯、腎衰方等被廣泛用于治療CRF。臨床研究結果證實,尿毒清顆粒、腎衰寧膠囊/片/沖劑、腎康注射液、大黃附子湯、腎衰方具有降逆泄?jié)?、益氣活血、通腑利濕的功?能改善CRF早期癥狀、增加毒素的排出,改善和保護腎功能,延緩疾病進展、推遲透析時間等[5-9]。目前,臨床報道和數(shù)據(jù)研究結果均表明大黃中藥制劑治療CRF具有明顯的臨床療效及較好的安全性[10-11]。但仍存在以下問題:(1)目前已有的Meta分析多為單個大黃中藥制劑與常規(guī)治療的臨床療效比較,缺乏多種大黃中藥制劑治療CRF的整體性療效評價;(2)對于多種大黃中藥制劑,未系統(tǒng)進行療效比較,如何根據(jù)病情選擇最優(yōu)的大黃中藥制劑品種以及確定最佳的治療方案仍待解決;(3)臨床研究納入的文獻數(shù)量、樣本量不足,臨床異質性較大,可能會影響臨床醫(yī)師對各種大黃中藥制劑治療效果的判讀,最終影響治療效果。本研究采用網(wǎng)狀Meta分析,比較5種不同大黃中藥制劑間療效與安全性的差異,排序得出各干預措施下的最優(yōu)藥物,為臨床根據(jù)病情實際需要選用最優(yōu)大黃中藥制劑治療CRF提供可靠的循證醫(yī)學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

(1)研究類型:大黃中藥制劑用于治療CRF的臨床隨機對照試驗(RCT),盲法類型不限。(2)研究對象:診斷為CRF、服用大黃中藥制劑的患者,性別、年齡、種族、地域均不限。診斷標準為《慢性腎衰竭中西醫(yī)結合診療指南》[12]。(3)干預措施:對照組患者采用常規(guī)治療(飲食、血壓、血糖、感染的控制以及并發(fā)癥的治療等);觀察組患者在對照組的基礎上,采用大黃中藥制劑進行輔助治療。兩組患者組間均衡性較好,具有可比性。(4)結局指標:選取臨床CRF常用診斷指標血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)以及臨床有效率、不良反應發(fā)生率作為結局指標進行分析。(5)排除標準:①觀察組、對照組使用的大黃中藥制劑成分不明;②綜述、會議、動物實驗及其他單純性描述藥物藥理實驗的研究;③重復報告、研究設計不嚴謹、統(tǒng)計方法不合理或實驗數(shù)據(jù)存在明顯問題的文獻;④無法獲得結局指標的文獻;⑤急性腎衰竭、腎功能不全(如感染、血壓控制不佳等加重腎功能損害的可逆因素未被糾正)、灌腸治療,已進行血液透析、結腸透析、腹膜透析以及腎臟替代治療的患者。

1.2 文獻檢索策略

計算機系統(tǒng)檢索萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)(SinoMed)、Embase、PubMed和the Cochrane Library數(shù)據(jù)庫,檢索時限均為2015年1月至2022年2月。中文檢索詞為“大黃制劑”“慢性腎衰竭”“隨機對照試驗”“尿毒清顆?！薄澳I衰寧膠囊/片/沖劑”“腎康注射液”“大黃附子湯”和“腎衰方”;英文檢索詞為“Rhubarb preparations”“randomized controlled trial”“kidney failure, chronic”“Niaoduqing granules”“Shenshuaining capsules/tablets/granules”“Shenkang injection”“Dahuang Fuzi decoction”和“Shenshuai recipe”。

1.3 文獻篩選與資料提取

根據(jù)文獻納入與排除標準,2名研究者獨立進行文獻篩選,采用NoteExpress軟件對檢索出的文獻進行查重,閱讀標題及摘要進行初篩,然后閱讀全文進行復篩。對納入文獻的第一作者、發(fā)表年份、性別年齡、干預措施、療程、給藥方式和結局指標等內(nèi)容建立Excel資料表進行數(shù)據(jù)提取,后交叉整理核對數(shù)據(jù),如有任何異議,可根據(jù)文獻提供郵箱等信息聯(lián)系原文作者,核實相關數(shù)據(jù)后與第3名研究者協(xié)商裁決。

1.4 納入研究的偏倚風險質量評價

依據(jù)Cochrane手冊,采用RevMan 5.4.1軟件進行偏倚風險質量評價,對每項研究的偏倚風險按“低風險”“未知風險”和“高風險”3個等級進行評價,包括隨機分配、分組隱藏、盲法(受試者、研究人員)、盲法(結局評價)、結果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告結果和其他偏倚來源等7個方面,得到相應的偏倚風險圖。

1.5 統(tǒng)計學方法

本研究對所有納入文獻采用RevMan 5.4.1軟件進行數(shù)據(jù)整理,采用Stata/MP 16軟件的mvmeta、network程序包進行網(wǎng)狀Meta分析[13]。結局指標若為計數(shù)資料,則采用比值比(OR)和95%CI進行分析;若為計量資料,則采用均數(shù)差(MD)和95%CI進行分析。網(wǎng)狀Meta分析中,當OR的95%CI不跨過效應線1,MD的95%CI不跨過效應線0,則提示差異有統(tǒng)計學意義,即P<0.05。采用Stata/MP 16軟件繪制證據(jù)網(wǎng)絡圖、比較-校正漏斗圖以及累積排序概率曲線下面積(SUCRA)圖。證據(jù)網(wǎng)絡圖顯示不同干預措施之間的關系以及網(wǎng)絡分析中各干預措施所占權重,當構成閉合環(huán)時則需評估不一致性;證據(jù)網(wǎng)絡圖中的圓點代表各干預措施,圓點的大小代表納入總樣本量多少,兩點之間的連線代表兩種干預措施之間存在直接比較的證據(jù),線條粗細代表兩種干預措施納入研究數(shù)量的多少,對未相連的干預措施需進行間接比較分析。比較-校正漏斗圖用以判斷納入研究存在發(fā)表偏倚的證據(jù)。根據(jù)SUCRA值預測各干預措施成為最佳干預措施的可能性,其值越接近100%,說明網(wǎng)狀分析中干預的等級越好。收斂性評價基于貝葉斯框架,運用馬爾科夫鏈-蒙特卡羅(MCMC)方法,采用R 3.6.1軟件調用GEMTC程序包聯(lián)合JAGS軟件建立4條馬爾可夫鏈,設定初始值為2.5,退火迭代次數(shù)及模擬迭代次數(shù)均為 50 000次進行模型收斂。當馬爾可夫鏈軌跡密度圖波動較小逐漸趨于穩(wěn)定且GEMTC中潛在尺度減少因子(PSRF)趨向于1時,提示本次模型收斂滿意。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

檢索到文獻1 728篇,經(jīng)剔除重復文獻、會議報道、綜述、動物實驗以及2015年前的文獻,閱讀全文剔除與本研究不相關及數(shù)據(jù)爭議文獻,最終納入文獻31篇,均為中文文獻且均為雙臂RCT。5種大黃中藥制劑,包括尿毒清顆粒[14-25]、腎衰寧膠囊/片/沖劑[26-30]、腎康注射液[31-34]、大黃附子湯[35-39]和腎衰方[40-44];涉及2 452例患者(觀察組1 238例,對照組1 214例),男女比例為1.37∶1,平均年齡為49.72歲,所有研究基線均有可比性。文獻檢索流程見圖1,納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included studies

圖1 文獻檢索流程Fig 1 Literature screening process

2.2 發(fā)表偏倚

(1)隨機分配方法方面,2篇文獻[40,44]采用就診次序號分組,為“高風險”;19篇文獻[14-24,26-28,35-36,39,41,43]采用隨機數(shù)字表法分配,為“低風險”;其余10篇文獻[25,29-34,37-38,42]僅提及隨機,未明確說明隨機分配方法,為“未知風險”。(2)分配隱藏方面,所有文獻均未明確提及。(3)對研究者和受試者盲法評價,17篇文獻[14-22,26-28,30,33,38,40-41]報告患者及家屬知情,評價為“高風險”;其他文獻均未提及,為“未知風險”;所有文獻結局的盲法評價均未提及,為“未知風險”。(4)所有文獻均未發(fā)生病例脫落情況,結果數(shù)據(jù)完整性評價為“低風險”。(5)所有文獻均無法獲得研究方案,因此選擇性報告結果均評價為“未知風險”。(6)其他偏倚風險來源不明,為“未知風險”。納入研究的偏倚風險評估見圖2。

A.偏倚風險百分比;B.偏倚風險匯總。A.bias risk percentage; B.bias risk summary.圖2 納入研究的偏倚風險評估Fig 2 Bias risk evaluation of included studies

2.3 證據(jù)網(wǎng)絡

各干預措施關系證據(jù)網(wǎng)絡圖均為以“常規(guī)治療”為中心,呈現(xiàn)6個干預措施節(jié)點的星狀結構;尿毒清顆粒+常規(guī)治療與常規(guī)治療連線均較粗,表明兩種干預措施研究數(shù)量最多;無閉合環(huán)形成,因此均無需進行不一致性檢測,見圖3。

A.臨床有效率;B.SCr;C.BUN;D.不良反應發(fā)生率。A. clinical effective rates; B. SCr; C. BUN; D. incidences adverse reactions.圖3 證據(jù)網(wǎng)絡圖Fig 3 Evidence network diagram

2.4 收斂性評價

本研究運用MCMC方法進行收斂性評價,對結局指標臨床有效率、SCr、BUN和不良反應發(fā)生率分別構建的4條馬爾可夫鏈在迭代次數(shù)50 000次后上下波動較小,迭代軌跡密度圖趨于穩(wěn)定,并且GEMTC軟件中PSRF值均<1.05且接近1,提示模型收斂滿意,結果穩(wěn)定,見圖4。

A.臨床有效率;B.SCr;C.BUN;D.不良反應發(fā)生率。A. clinical effective rates; B. SCr; C. BUN; D. incidences adverse reactions.圖4 馬爾可夫鏈的軌跡密度圖Fig 4 Trajectory density diagram of Markov chain

2.5 發(fā)表偏倚

比較-校正漏斗圖顯示,臨床有效率和不良反應發(fā)生率所納入的研究關于中線對稱性較好,提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小;SCr、BUN所納入的研究關于中線對稱性欠佳且部分研究偏離回歸線較遠,可能與納入樣本量及文獻質量有關,導致結果存在“假陽性”而出現(xiàn)發(fā)表偏倚,見圖5。

A.臨床有效率;B.SCr;C.BUN;D.不良反應發(fā)生率。A. clinical effective rates; B. SCr; C. BUN; D. incidences adverse reactions.圖5 比較-校正漏斗圖Fig 5 Funnel plot of comparison-correction

2.6 網(wǎng)狀Meta分析

網(wǎng)狀Meta分析結果顯示,與常規(guī)治療比較,5種大黃中藥制劑聯(lián)合常規(guī)治療在提高臨床有效率,降低SCr、BUN水平方面優(yōu)于常規(guī)治療,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);5種大黃中藥制劑兩兩比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表2—4。在降低不良反應發(fā)生率方面,尿毒清顆粒聯(lián)合常規(guī)治療優(yōu)于常規(guī)治療,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);其他治療措施兩兩比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表5。

表2 臨床有效率的網(wǎng)狀Meta分析[OR(95%CI)]Tab 2 Network Meta-analysis of clinical effective rates[OR(95%CI)]

表3 SCr水平的網(wǎng)狀Meta分析[MD(95%CI)]Tab 3 Network Meta-analysis of SCr[MD(95%CI)]

表4 BUN水平的網(wǎng)狀Meta分析[MD(95%CI)]Tab 4 Network Meta-analysis of BUN[MD(95%CI)]

表5 不良反應發(fā)生率的網(wǎng)狀Meta分析[OR(95%CI)]Tab 5 Network Meta-analysis on incidences of adverse reactions[OR(95%CI)]

2.7 各結局指標治療措施比較結果

根據(jù)各結局指標對各干預措施的SUCRA值進行排序,在提高臨床有效率方面,排序為腎衰寧膠囊/片/沖劑+常規(guī)治療>尿毒清顆粒+常規(guī)治療>大黃附子湯+常規(guī)治療>腎康注射液+常規(guī)治療>腎衰方+常規(guī)治療>常規(guī)治療;在降低SCr水平方面,排序為腎康注射液+常規(guī)治療>腎衰方+常規(guī)治療>尿毒清顆粒+常規(guī)治療>大黃附子湯+常規(guī)治療>腎衰寧膠囊/片/沖劑+常規(guī)治療>常規(guī)治療;在降低BUN水平方面,排序為尿毒清顆粒+常規(guī)治療>腎衰方+常規(guī)治療>腎康注射液+常規(guī)治療>大黃附子湯+常規(guī)治療>腎衰寧膠囊/片/沖劑+常規(guī)治療>常規(guī)治療;在降低不良反應發(fā)生率方面,排序為尿毒清顆粒+常規(guī)治療>大黃附子湯+常規(guī)治療>腎衰寧膠囊/片/沖劑+常規(guī)治療>腎康注射液+常規(guī)治療>常規(guī)治療,見表6。SUCRA概率圖見圖6。

表6 SUCRA概率排序Tab 6 Probability ranking of SUCRA

A.臨床有效率;B.SCr;C.BUN;D.不良反應發(fā)生率。A. clinical effective rates; B. SCr; C. BUN; D. incidences adverse reactions.圖6 SUCRA概率圖Fig 6 Probability diagram of SUCRA

2.8 不良反應發(fā)生情況

11篇文獻[14,17-18,21-22,25-27,33,35,39]報告了不良反應發(fā)生情況,其中尿毒清顆粒6篇,腎衰寧膠囊/片/沖劑膠囊2篇,腎康注射液1篇,大黃附子湯2篇;不良反應癥狀多為頭暈頭痛、惡心嘔吐等,均在停藥后自行緩解或消失,見表7。

表7 不良反應發(fā)生情況Tab 7 Incidences of adverse reactions

3 討論

中醫(yī)將CRF病因歸于脾失運健、脾腎虛損、腎失氣化、瘀血互結,治則主要為活血化瘀、利濕降濁[45]。西醫(yī)認為CRF是以腎實質性損害、代謝紊亂和全身各系統(tǒng)受累為主要表現(xiàn)的臨床綜合征,對于透析前CRF患者的常規(guī)治療原則主要包括:積極治療原發(fā)病,保護殘存腎功能;避免和糾正CRF進展的危險因素;防止并發(fā)癥,防治水鈉代謝紊亂及心血管疾病,提高生存率;另外,臨床常利用吸附療法和導瀉療法輔助治療,通過胃腸道途徑增加尿毒癥毒素的排出[46]。

大黃具有化瘀解毒、通腑泄?jié)岬墓π?是治療CRF的重要藥物?，F(xiàn)代藥理學研究結果表明,大黃及其主要成分可有效抑制腎臟纖維化,延緩腎衰竭:大黃總游離蒽醌可降低腎小球高灌注和高濾過,抑制腎組織代償性增生和肥大,延緩腎衰竭的發(fā)展過程[47];大黃酸通過激活過氧化物酶體增殖激活受體α-肉堿棕櫚酰轉移酶1A軸起到抗腎臟纖維化的作用[48];大黃素能減少脂多糖誘導的Toll樣受體4的表達,使腫瘤壞死因子α與白細胞介素6的合成降低,緩解腎臟的炎癥狀態(tài)進而保護腎臟細胞[49];結合型蒽醌番瀉苷A可抑制結腸水通道蛋白3的表達,從而產(chǎn)生強烈的瀉下作用,清除腸道產(chǎn)生的含氮廢物,降低體內(nèi)BUN和SCr水平[50];大黃通過調節(jié)CRF患者的腸道微生物,增加有益菌,減少致病菌,使代謝廢物及毒素排出體外,延緩腎功能[51]。

為適應CRF復雜的病情,臨床上開發(fā)出許多大黃中藥制劑,包括尿毒清顆粒、腎衰寧膠囊/片/沖劑、腎康注射液、大黃附子湯和腎衰方等。本次網(wǎng)狀Meta分析也證實了尿毒清顆粒、腎衰寧膠囊/片/沖劑、腎康注射液、大黃附子湯、腎衰方在提高臨床有效率、降低SCr和BUN水平方面具有顯著療效,尿毒清顆粒能顯著降低不良反應發(fā)生率。研究結果表明,腎衰寧顆粒能改善氮質血癥,通過影響氮質代謝,緩解腎組織的高代謝狀況,減輕腎損傷[52];腎康注射液可抑制腎小管上皮細胞增殖、降低細胞代謝,減少細胞外基質的聚居,延緩腎功能惡化[53];尿毒清顆?？捎行Ц纳苹颊吣I功能及脂代謝水平,延緩透析時間[54]。大黃為峻烈攻下之品,臨床使用其制劑時應密切關注不良反應,更好地為患者服務。

本次網(wǎng)狀Meta分析存在以下局限性:(1)在進行質量評價時,部分文獻的隨機分配方法僅以“隨機”二字代替,個別文獻以入院先后順序分組,風險較高;均未交代是否存在分組隱藏;對于盲法,部分文獻交代患者、家屬及研究者知情,且經(jīng)過倫理委員會批準,其余均未提及,無具體研究方案等。(2)各結局指標評定標準、療程不一致,缺少長期隨訪等,導致文獻存在異質性,比較-校正漏斗圖提示可能存在小樣本研究,因此,還不能確證大黃中藥制劑治療 CRF患者的長期療效。(3)常規(guī)治療在控制血壓、血糖和治療原發(fā)疾病等方面采用的藥物不一致,可能對分析結果造成干擾。(4)各大黃中藥制劑聯(lián)合常規(guī)治療僅與常規(guī)治療進行直接比較,各大黃中藥制劑之間的比較僅依靠間接比較提供概率排序,若后續(xù)有直接比較證據(jù)納入,將對臨床工作者的判斷有更大幫助。(5)受納入文獻數(shù)量的限制以及不良反應報道較少,安全性仍需更多研究進一步證實。

本次網(wǎng)狀Meta分析對后期研究的提示:(1)大黃中藥制劑的臨床研究應按照CONSORT標準[55],設計嚴謹?shù)腞CT研究,注重隨機方法和盲法評價,并對結局進行規(guī)范報告;(2)臨床應開展多中心研究,加大樣本量,避免出現(xiàn)小樣本發(fā)表偏倚;(3)臨床應設計不同大黃中藥制劑之間直接比較的RCT,以發(fā)揮藥物的最佳療效確定最優(yōu)治療方案,關注不良反應,指導臨床安全用藥;(4)應理性對待網(wǎng)狀Meta分析結果,后續(xù)仍需要真實世界臨床數(shù)據(jù)加以驗證。

綜上所述,本研究采用網(wǎng)狀Meta分析方法,比較不同大黃中藥制劑治療CRF的療效及不良反應,根據(jù)相關結局指標進行排序,可為不同大黃中藥制劑治療CRF的臨床應用提供更可靠、全面的循證醫(yī)學依據(jù)。結局指標顯示,腎衰寧膠囊/片/沖劑聯(lián)合常規(guī)治療在提高臨床有效率方面效果最佳;腎康注射液聯(lián)合常規(guī)治療在降低SCr水平方面效果最佳;尿毒清顆粒聯(lián)合常規(guī)治療在降低BUN水平方面效果最佳;尿毒清顆粒聯(lián)合常規(guī)治療在降低不良反應發(fā)生率方面效果較好。希望未來有更多大樣本、高質量的RCT研究關注大黃中藥制劑之間的直接比較,有更多對臨床有效率、長期療效以及安全性的報道,以期更好地指導臨床用藥。