李愛君,王君偉,馮 碩,熊 露#(1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū)藥劑科,北京 10600; .中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科,北京 10005; .中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū)循證醫(yī)學(xué)中心,北京 10600)

從《傷寒雜病論》《溫疫論》到《溫?zé)嵴摗贰稖夭l辨》,中醫(yī)藥在抗感染方面早有系統(tǒng)的理論發(fā)展和方劑運用。多重耐藥的銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa,PA)致死率高,醫(yī)院感染比較常見。全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示,2021年綜合性教學(xué)醫(yī)院的PA分離率居所有分離菌的第4位,居呼吸道標(biāo)本分離菌的第3位。本研究采用文獻(xiàn)特征分析法,對傳統(tǒng)中藥湯劑在PA感染方面的研究文獻(xiàn)進(jìn)行分析,以了解目前傳統(tǒng)中藥湯劑在抗PA感染方面的臨床和實驗研究現(xiàn)狀,為傳統(tǒng)中藥湯劑治療感染性疾病總結(jié)經(jīng)驗,找出不足,并提出下一步需要加強(qiáng)研究的方向和重點。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn):傳統(tǒng)中藥湯劑在PA感染方面應(yīng)用的臨床、實驗研究相關(guān)文獻(xiàn)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):會議摘要、綜述、個案報道;重復(fù)發(fā)表,保留最近的1篇;學(xué)位論文與期刊論文重復(fù),保留畢業(yè)論文。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

檢索中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫,檢索時間范圍為建庫至2022年11月。檢索關(guān)鍵詞為“銅綠假單胞菌 AND 中藥 OR 中醫(yī)藥 OR 方劑”和“綠膿桿菌 AND 中藥 OR 中醫(yī)藥 OR 方劑”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

數(shù)據(jù)庫資料篩選過程由2名研究者獨立進(jìn)行,意見不一致時,通過討論達(dá)成一致或者由第三方評判解決。資料提取表內(nèi)容包括題名、第一作者、發(fā)表時間、中藥方劑、臨床研究對象數(shù)量、中醫(yī)證型、病原學(xué)標(biāo)本類型、中醫(yī)干預(yù)時間、療效指標(biāo)以及研究方向等。

1.4 數(shù)據(jù)分析

對納入文獻(xiàn)的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行匯總分析,計數(shù)資料用百分率表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索到文獻(xiàn)3 195篇,包括中國知網(wǎng)1 251篇,萬方數(shù)據(jù)庫1 748篇,維普數(shù)據(jù)庫196篇。經(jīng)過篩選,最終納入文獻(xiàn)34篇[1-34],其中學(xué)位論文12篇(占35.3%)。34篇文獻(xiàn)中,臨床研究涉及2 062例患者,實驗研究涉及1 850只實驗動物,所有研究均在國內(nèi)進(jìn)行。

2.2 文獻(xiàn)發(fā)表年份及基金資助

從1994年開始出現(xiàn)中藥湯劑在PA感染應(yīng)用方面的研究文獻(xiàn),2020年發(fā)表數(shù)量最多,達(dá)6篇,之后至檢索截止日期未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)。34篇文獻(xiàn)中,有17篇(占50.0%)獲得基金資助,其中國家自然科學(xué)基金資助8篇[6,16,19-20,23-24,26,29],國家重大專項支持2篇,其他基金資助7篇。國家自然科學(xué)基金資助研究文獻(xiàn)中,方劑有蔞芩止嗽優(yōu)化方、扶正解毒化瘀湯、玉屏風(fēng)散、補(bǔ)肺湯、黃連解毒湯、麻杏石甘湯、芪歸銀方(扶正透邪方)和瀉心湯等。

2.3 納入研究的治療病種及給藥途徑

34篇文獻(xiàn)中,有24篇(占70.6%)涉及治療內(nèi)科感染,主要用于治療肺部感染;10篇涉及治療外科及皮科感染(含1篇回顧性研究)?？诜o藥有27篇,直腸滴入給藥1篇[14],其他給藥途徑為浸泡、濕敷、浴足、外洗等。

2.4 治則及組方來源

內(nèi)科方劑中,自擬方有9個,其余方劑有來源出處;外科方劑全部為自擬方;治則主要為“扶正祛邪”和“祛邪”,其中“扶正祛邪”治則有10篇文獻(xiàn)(占29.4%),“祛邪”治則有22篇文獻(xiàn)(占64.7%),另2篇不明確,見表1。

表1 傳統(tǒng)中藥湯劑在抗PA感染方面的治則、方藥名稱及組方來源(n=34)Tab 1 Principle of treatment, name of prescription and source of formula of Traditional Chinese medicine decoction for the anti-infection of P. aeruginosa(n=34)

2.5 臨床研究中涉及的病原學(xué)標(biāo)本類型、對照組藥品及研究干預(yù)時間

16篇臨床研究文獻(xiàn)涉及病原學(xué)檢查,有9篇文獻(xiàn)(占56.2%)的病原學(xué)標(biāo)本為痰培養(yǎng),均為PA肺部感染研究文獻(xiàn),其中7篇在診斷標(biāo)準(zhǔn)中明確了病原學(xué)診斷為痰標(biāo)本,2篇[15,33]未明確,另有5篇療效判定有病原學(xué)清除的要求;5篇文獻(xiàn)(占31.3%)的病原學(xué)標(biāo)本類型為分泌物或膿液;1篇文獻(xiàn)(占6.3%)的病原學(xué)標(biāo)本為腹腔滲液;1篇文獻(xiàn)(占6.3%)的病原學(xué)標(biāo)本不明確。9篇內(nèi)科臨床研究文獻(xiàn)中,8篇的對照組藥品有頭孢哌酮他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、左氧氟沙星、亞胺培南西司他丁、美羅培南、頭孢他啶、頭孢哌酮舒巴坦+阿米卡星,1篇未予明確。34篇文獻(xiàn)的臨床及實驗研究的干預(yù)時間平均為12.5 d。

2.6 納入文獻(xiàn)的中藥使用頻次

34篇文獻(xiàn)共涉及中藥77種,出現(xiàn)頻次數(shù)排序前10位的分別為黃芩18次,炙甘草、黃連各12次,梔子10次,連翹9次,黃柏8次,大黃、桑白皮、瓜蔞各7次,浙貝6次,柴胡、茯苓、知母、桔梗各5次,黃芪、金銀花4次,厚樸、陳皮、白芍3次。

2.7 研究方向

34篇文獻(xiàn)主要涉及3個研究方向,單篇文獻(xiàn)存在研究方向多元或交叉現(xiàn)象。其中,有13篇文獻(xiàn)觀察中藥湯劑對PA的抑菌能力,16篇文獻(xiàn)涉及臨床療效研究,11篇文獻(xiàn)涉及作用機(jī)制研究。在抑菌能力研究方面,主要為2種思路:(1)中藥復(fù)方湯劑體外對PA的直接抑菌作用;(2)中藥復(fù)方湯劑與抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用對PA的抑菌能力以及防耐藥突變的觀察。臨床療效研究涉及的研究指標(biāo)有癥狀積分、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、肺功能、創(chuàng)面面積、分泌物培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時間、細(xì)菌學(xué)清除時間、急性生理及慢性健康評分、腫瘤壞死因子、血清淀粉樣蛋白A、臨床肺部感染評分、膀胱壓變化和血漿二胺氧化酶等。11篇涉及作用機(jī)制研究的文獻(xiàn)中,有5篇為傳統(tǒng)中藥復(fù)方湯劑對PA生物膜的影響研究,分別從影響生物膜生成、生物膜代謝、生物膜通透性、生物膜形態(tài)變化以及破壞成熟的生物膜等多個角度,研究證實傳統(tǒng)中藥湯劑可以通過抑制PA生物膜的生成和成熟、改變并破壞生物膜的結(jié)構(gòu)、協(xié)同抗菌藥物對生物膜的穿透等,發(fā)揮抗感染及抗耐藥作用;有6篇文獻(xiàn)[6,12,18,14,20,33]主要為調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)方面的研究,傳統(tǒng)中藥湯劑通過抑制炎癥因子釋放的某些通路而減少某些炎癥因子的釋放以及抑制炎癥因子的活性發(fā)揮作用。

3 討論

3.1 研究中存在的一些問題

34篇文獻(xiàn)中,有19篇文獻(xiàn)為自擬方研究,沒有明確的方劑出處。自擬方大體可分為2種類型:(1)某法指導(dǎo)組方,如活血化瘀,把臨床幾味活血化瘀藥組合在一起;(2)按照西醫(yī)的病名組方,如呼吸道感染,用黃芩、黃連、金銀花等“抗感染”。不按照中醫(yī)辨證規(guī)律用藥,盡管經(jīng)過“試驗和臨床”,但療效都是不確切的。

16篇臨床研究文獻(xiàn)中,4篇[3-5,11]缺乏中醫(yī)證型,1篇外科回顧性文獻(xiàn)[32]在研究中提到了中醫(yī)證型的變化。臨床和實驗研究的平均時間為12.5 d,患者病情變化合并患者體質(zhì)、年齡以及基礎(chǔ)疾病等因素,中醫(yī)證型在理論上也是變化的,缺乏中醫(yī)證型、忽略中醫(yī)證型變化,中醫(yī)藥的臨床實際效果將大打折扣。

國內(nèi)多篇文獻(xiàn)顯示,痰培養(yǎng)陽性率僅約30%,且相關(guān)痰培養(yǎng)文獻(xiàn)中均未提到使用抗菌藥物前進(jìn)行痰培養(yǎng),均未對PA的定植和感染進(jìn)行討論。僅1篇關(guān)于葦莖湯的文獻(xiàn)中提到在研究中痰培養(yǎng)陽性率較低[15]。僅通過痰培養(yǎng)來判斷PA感染,存在很高的誤判風(fēng)險。

3.2 中藥湯劑與配方顆粒的一致性評價還有爭議

在文獻(xiàn)篩選中發(fā)現(xiàn),中醫(yī)藥在抗PA感染研究方面文獻(xiàn)較多,但研究藥品均選擇中藥配方顆粒。納入的34篇文獻(xiàn)中,有1篇[22]提到了對不同批次湯劑進(jìn)行指紋圖譜分析對照,以保證中藥煎劑的一致性;1篇[19]提到了中藥品種鑒定和藥材質(zhì)量一致性;其余32篇文獻(xiàn)均未有相關(guān)說明。2021年4月,國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)頒布了第一批中藥配方顆粒國家藥品標(biāo)準(zhǔn),于2021年11月1日起正式實施,當(dāng)年12月1日起配方顆粒納入中藥飲片管理范疇,在之前長達(dá)28年的配方顆粒應(yīng)用中均沒有統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。而之前鑒于中藥質(zhì)量的控制特點,飲片與配方顆粒藥材來源不同,加工炮制方法不同,給配方顆粒與飲片的一致性評價帶來了挑戰(zhàn)。楊鶴年等[35]就目前已有國家標(biāo)準(zhǔn)的配方顆粒,從其制備工藝、質(zhì)量評價、與傳統(tǒng)湯劑的一致性評價等方面進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)目前湯劑與配方顆粒的一致性依然存在爭議。

3.3 傳統(tǒng)中藥湯劑在外科PA感染中的應(yīng)用方法

外科PA感染治療的文獻(xiàn)中,有1篇回顧性文獻(xiàn)提到了臨床辨證使用內(nèi)服、外用中藥(敷藥、拖線、蠶食、沖洗、濕敷熱烘、墊棉、纏縛等)[32];有1篇文獻(xiàn)報告,清瀉通瘀排毒湯直腸滴入干預(yù)復(fù)雜腹腔感染,可有效改善患者腹內(nèi)壓,縮短患者住院時間,這是對傳統(tǒng)中藥湯劑用于外科感染的一種創(chuàng)新方法[14];其余8篇文獻(xiàn)均為濕敷洗浴方法治療皮膚軟組織感染。期待更多類似清瀉通瘀排毒湯等的研究,將中醫(yī)藥用于危重急癥感染中。

綜上所述,文獻(xiàn)分析結(jié)果表明,傳統(tǒng)中藥湯劑抗PA感染是有效的,通過影響自身免疫和作用于細(xì)胞膜等多個機(jī)制發(fā)揮作用,并減少耐藥性產(chǎn)生。但部分文獻(xiàn)質(zhì)量不高,研究結(jié)論的嚴(yán)謹(jǐn)性需要進(jìn)一步探討。“扶正祛邪”與“祛邪”治則反映了既病防變的治療思路,而入院后有感染高危因素的患者使用中醫(yī)藥減少細(xì)菌及耐藥菌定植方面目前還沒有檢索到相關(guān)研究文獻(xiàn),中醫(yī)藥治未病(未感染及定植)也需要更多的研究積累。期待更多的方證對應(yīng)研究,以及對療效和機(jī)制有更多科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯?使傳統(tǒng)中藥湯劑真正成為后繼中藥現(xiàn)代研究的“源頭活水”,并加快向現(xiàn)代中藥的轉(zhuǎn)型。