陳青苗,陳岳堯,周仕群,陳意志(.儋州市人民醫(yī)院腎內(nèi)科,海南 儋州 57700; .解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院腎內(nèi)科,海南 三亞 57000)

糖尿病腎病多發(fā)于長期血糖控制不佳、肥胖等人群,臨床可表現(xiàn)為水腫、蛋白尿和乏力等典型癥狀,若不及時治療,最終可發(fā)展為終末期腎病,危及患者生命[1]?？ǜ窳袃羰桥R床治療2型糖尿病的常用控糖藥物,其主要通過降低腎糖閾、增加腎糖排泄來發(fā)揮降糖作用[2]。西格列汀為腸促胰島素藥物,可促進(jìn)胰島素分泌,降低血糖水平,減輕高血糖對腎功能的損害[3]。研究結(jié)果顯示,對2型糖尿病患者予以相關(guān)降糖藥物聯(lián)合西格列汀治療,不僅可發(fā)揮良好的降糖作用,對患者腎功能也具有一定改善作用[4]。糖尿病腎病的病理過程與機(jī)體炎癥、氧化應(yīng)激等密切相關(guān)。本研究將西格列汀與卡格列凈聯(lián)合用于治療糖尿病腎病患者,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2021年3月至2022年8月儋州市人民醫(yī)院收治的糖尿病腎病患者118例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):符合糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L,連續(xù)3個月24 h尿微量白蛋白排泄率(UAER)為20～200 μg/min;年齡36～70歲;本研究方案患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):1型糖尿病者;近3個月內(nèi)服用過影響腎功能的藥物者;感染或酮癥酸中毒者;臟器功能嚴(yán)重障礙者;對本研究藥物存在禁忌證者;惡性腫瘤患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組,各59例。對照組患者年齡36～70歲,糖尿病病程3～12年,體重指數(shù)(BMI)17～32 kg/m2。觀察組患者年齡36～70歲,糖尿病病程3～12年,BMI 28.1～35.9 kg/m2。本研究在儋州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核后開展(審批號:倫2020126)。兩組患者基線資料具有可比性,見表1。

表1 兩組患者基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline information between two groups

1.2 方法

所有患者入院后均予以運(yùn)動、飲食指導(dǎo),并予以降壓、降糖等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上,對照組患者口服卡格列凈片(規(guī)格:100 mg),1次100 mg,1日1次,持續(xù)用藥12周。觀察組患者口服卡格列凈片(規(guī)格、用法和用量與對照組一致)+低劑量磷酸西格列汀片(規(guī)格:50 mg)1次50 mg,1日1次,持續(xù)用藥12周。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)腎功能及糖化血紅蛋白(HbA1c):取患者治療前和治療12周后的晨起尿液標(biāo)本,采用免疫比濁法檢測UAER水平;于治療前及治療12周后,取患者外周空腹靜脈血,檢測血清肌酐(SCr)、HbA1c、胱抑素C(Cys-C)和尿素氮(BUN)水平。(2)炎癥及氧化應(yīng)激指標(biāo):取患者治療前和治療12周后的空腹靜脈血,檢測轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、丙二醛(MDA)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、白細(xì)胞介素18(IL-18)和超氧化物歧化酶(SOD)水平。(3)不良反應(yīng):記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國糖尿病腎臟病防治指南(2021年版)》[6]臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn),治療12周后,患者水腫、泡沫尿和乏力等臨床癥狀無改善,24 h UAER未降低或出現(xiàn)升高為無效;治療后,上述臨床癥狀有所改善,24 h UAER降低≤50%為有效;治療后,上述臨床癥狀明顯改善,24 h UAER較治療前降低>50%或降至20～200 μg/min為顯效?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的臨床總有效率為88.14%(52/59),明顯高于對照組的72.88%(43/59),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.374,P=0.036),見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 兩組患者腎功能及HbA1c水平比較

與治療前比較,兩組患者治療12周后的SCr、BUN、UAER、CysC及HbA1c水平均降低;且觀察組治療12周后SCr、BUN、UAER、CysC及HbA1c水平較對照組更低,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前后腎功能及HbA1c水平比較Tab 3 Comparison of renal function and HbA1c indicators between two groups before and after treatment

2.3 兩組患者炎癥指標(biāo)水平比較

與治療前比較,兩組患者治療12周后的IL-18、IL-6及TGF-β1水平均降低;且觀察組患者治療12周后的IL-18、IL-6及TGF-β水平較對照組更低,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者治療前后炎癥指標(biāo)水平比較Tab 4 Comparison of inflammatory indicators between two groups before and after treatment

2.4 兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較

與治療前比較,兩組患者治療12周后的MDA水平降低,SOD、GSH-Px水平升高;且觀察組患者治療12周后MDA水平較對照組更低,SOD、GSH-Px水平較對照組更高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表5。

表5 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較Tab 5 Comparison of oxidative stress indicators between two groups before and after treatment

2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較

兩組患者治療期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3 討論

糖尿病腎病的發(fā)生機(jī)制目前尚未完全明確,其發(fā)生與機(jī)體長時間血糖及血脂代謝紊亂、腎小球血流動力學(xué)改變、遺傳、炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)等密切相關(guān)。持續(xù)性蛋白尿、水腫等為該病的主要臨床癥狀,可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,若不及時予以控制,最終可進(jìn)展為終末期腎病,且可引發(fā)心血管系統(tǒng)損害、貧血等并發(fā)癥,危及患者生命安全[7]。目前,糖尿病腎病已成為僅次于腎小球腎炎的致使患者發(fā)生終末期腎病的第二大原因。因此,探尋有效的治療方案對糖尿病腎病患者病情進(jìn)行控制顯得尤為重要。

目前,臨床對糖尿病腎病主要以藥物治療為主,常用雙胍類、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑類藥物等,均可控制患者血糖水平,減輕高糖毒性,緩解病情發(fā)展[8]。但部分藥物在發(fā)揮有效降糖作用時,可能對患者腎功能造成不良影響,同時服藥過程中可出現(xiàn)低血糖等多種不良反應(yīng),影響治療效果?？ǜ窳袃羰前邢蜃饔糜谀I臟的一種降糖藥物,其可降糖、降壓,且對腎臟具有一定保護(hù)作用[9]。研究結(jié)果顯示,對2型糖尿病所致慢性腎病患者予以卡格列凈聯(lián)合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)藥物治療,可降低尿蛋白水平,并發(fā)揮有效降糖的作用[10]。西格列汀為口服降糖藥物,可有效降低機(jī)體血糖水平,且不會使患者出現(xiàn)低血糖等不良反應(yīng)[11]。研究結(jié)果顯示,西格列汀可通過降低機(jī)體血糖、血壓及腎臟微量蛋白尿水平,減輕炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng),起到保護(hù)腎臟的作用[12]。近10年來,因糖尿病腎病發(fā)展至終末期腎病而導(dǎo)致死亡的患者數(shù)逐年增加,探尋有效的治療方案控制血糖水平、減輕腎臟損傷成為臨床研究熱點[13]。目前,臨床尚未有關(guān)于卡格列凈與低劑量西格列汀聯(lián)合用于糖尿病腎病患者的研究報道?；诖?本研究對兩藥聯(lián)合效果進(jìn)行探討,發(fā)現(xiàn)觀察組患者的臨床療效高于對照組,觀察組患者治療12周后的SCr、BUN、UAER、CysC及HbA1c水平較同期對照組更低,提示低劑量卡格列凈聯(lián)合西格列汀可提高糖尿病腎病的臨床療效,改善患者腎功能及血糖水平。分析其原因,卡格列凈可減少腎臟重吸收葡萄糖,促使葡萄糖從尿液排出機(jī)體,同時可促進(jìn)尿鈉的排泄,從而降低機(jī)體血糖、血壓水平,減輕對腎臟的損傷[14]。另一方面,西格列汀可提高機(jī)體活性腸促胰島激素水平,對機(jī)體發(fā)揮降血糖作用;可促進(jìn)血管舒張,改善腎血流及腎臟血管內(nèi)皮功能,抑制尿蛋白生成,從而對腎臟起到保護(hù)作用。兩者從不同途徑發(fā)揮降糖及保護(hù)腎臟的作用,從而提高臨床療效[15]。

機(jī)體炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用,且兩者可相互作用、相互影響,促進(jìn)疾病發(fā)展[16]。IL-18、IL-6為臨床常見的炎癥指標(biāo),其水平升高可促使炎癥發(fā)展,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,損傷腎小球功能;TGF-β是一種活性多肽,可誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生,引發(fā)腎臟間質(zhì)性纖維化。MDA是脂質(zhì)過氧化物,其水平越高說明機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)越嚴(yán)重;SOD具有超強(qiáng)抗氧化、抗炎作用;GSH-Px具有清除脂類氫過氧化物、延緩細(xì)胞老化等作用。研究結(jié)果顯示,對糖尿病腎病患者予以相關(guān)藥物治療,可改善機(jī)體MDA、GSH-Px等氧化應(yīng)激指標(biāo),以及IL-6等炎癥指標(biāo)水平[17]。本研究中,觀察組患者治療12周后的IL-18、IL-6、TGF-β及MDA水平低于同期對照組,SOD、GSH-Px水平高于同期對照組,提示低劑量西格列汀聯(lián)合卡格列凈可改善糖尿病腎病患者機(jī)體炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)。分析其原因,卡格列凈與西格列汀均可通過不同途徑有效降低機(jī)體血糖水平,改善機(jī)體代謝紊亂狀況;西格列汀還可通過胰高血糖素樣肽-1通路,抑制炎癥介質(zhì)的分泌;兩藥聯(lián)合,可有效改善機(jī)體炎癥及氧化應(yīng)激水平[18]。本研究中,兩組患者治療12周期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng),提示聯(lián)合治療方案的安全性較高。

綜上所述,低劑量西格列汀聯(lián)合卡格列凈可明顯改善糖尿病腎病患者的腎功能,降低機(jī)體炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng),安全性較高。但本研究存在選取病例數(shù)偏小等不足,對結(jié)果可能造成一定偏倚,后續(xù)有待補(bǔ)充病例數(shù),進(jìn)行多中心深入對比分析。