景義生 謝興文 李鼎鵬 李寧 許偉 李建國 黃委委 劉凱

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué),甘肅 蘭州 730000 2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,甘肅 蘭州 730000 3.西北民族大學(xué)附屬醫(yī)院,甘肅 蘭州 730000 4.甘肅省中醫(yī)院,甘肅 蘭州 730050

骨質(zhì)疏松(osteoporosis,OP)是老年人三大慢性病之一,目前我國約32%的65歲以上人口患有OP,據(jù)預(yù)測至2050年我國OP人數(shù)總體增長率將達到104.70%,成為極大的公衛(wèi)預(yù)防難題[1-2]。臨床上,OP是一種以骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)改變、骨易損性增加為主的慢性全身性骨病[3],其導(dǎo)致的骨折和高死亡率依舊是個人及家庭的沉重負擔(dān)。病理上,OP以骨穩(wěn)態(tài)失衡為主要特征,表現(xiàn)為破骨細胞(osteoclast,OC)主導(dǎo)的骨吸收活性增強,但相應(yīng)的成骨細胞(osteoblast,OB)介導(dǎo)的骨形成補償失效,骨密度(bone mineral density,BMD)流失而造成OP[4]。經(jīng)相關(guān)研究證實,腸道微生物群和相關(guān)微生物代謝產(chǎn)物與骨量減少及OP的發(fā)病密切相關(guān)[5];同時,現(xiàn)代研究已明確膳食模式與OP之間存在顯著關(guān)聯(lián)[6]。鑒于不同膳食模式下腸道微生物群的差異,膳食模式很可能通過改變腸道微生物群而對OP產(chǎn)生影響。因此,本綜述將對最常用的膳食模式下腸道微生物群的變化進行總結(jié),并探討這些變化下腸道-骨骼軸對OP的調(diào)節(jié)作用。

1 腸道微生物群

1.1 腸道微生物群的現(xiàn)代研究

腸道微生物群(gastrointestinal microflora,GM)又稱腸道菌群,是由細菌、古菌、真菌、病毒及原生生物等微生物群組成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)。GM在不同時期呈現(xiàn)不同結(jié)構(gòu)和功能特點,其可在調(diào)節(jié)宿主各種功能的基礎(chǔ)上影響宿主健康、表型和疾病,故目前廣泛認為GM是宿主體內(nèi)的一種虛擬代謝器官[7]。GM參與宿主多種生理過程的調(diào)節(jié),如免疫系統(tǒng)功能、營養(yǎng)物質(zhì)吸收與代謝、炎癥過程等[8-10];同時,GM還與許多病理過程密切相關(guān),如炎癥性腸病、慢性阻塞性肺病、骨質(zhì)疏松癥等[11-13]。迄今為止,GM作為能改變OP發(fā)展方向的有效干預(yù)點,已逐步通過膳食優(yōu)化等介入策略用于OP的臨床治療,為實現(xiàn)OP的GM定向膳食干預(yù)提供了良好的臨床基礎(chǔ)。

1.2 腸道微生物群與骨代謝

骨骼的健康取決于OC介導(dǎo)的骨吸收與OB介導(dǎo)的骨形成之間的平衡,研究發(fā)現(xiàn)GM能通過GM代謝物、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等途徑參與調(diào)節(jié)這個過程[14]。

生理上,擬桿菌門和厚壁菌門在骨礦物質(zhì)吸收和骨代謝過程中起著正面或負面作用。據(jù)報道,干酪乳桿菌、長雙歧桿菌、副擬桿菌及嗜酸乳桿菌等菌群豐度與人體鈣吸收及骨礦物質(zhì)含量的增加成正相關(guān)[15]。而胃腸道(GIT)中假單胞菌、大腸桿菌及志賀氏菌等菌群豐度與人體內(nèi)VitD的含量成負相關(guān),間接影響鈣調(diào)節(jié)因子參與調(diào)節(jié)骨代謝[16]。

病理上,厚壁菌門與擬桿菌門是OP分化的關(guān)鍵[17]。Yin等[18]明確了GIT中厚壁菌/擬桿菌比值與OC分化密切相關(guān),二者可通過抑制細胞內(nèi)谷胱甘肽(GSH)的合成而成為治療小鼠卵巢切除誘導(dǎo)的骨流失的潛在靶標(biāo)。Sirufo等[19]發(fā)現(xiàn)在骨代謝中起核心作用的VitD的缺乏會降低GIT中埃希氏菌、志賀氏菌及鐵桿菌的比例,使腸道對鈣和磷的吸收能力下降,加速OP發(fā)展。

表1總結(jié)了常見參與OP代謝的GM的特點。

2 微生物-腸道-骨骼軸

微生物-腸道-骨骼軸是指GM與骨骼系統(tǒng)之間的通信。GM能通過腸道上皮屏障、GM代謝產(chǎn)物、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等多種途徑影響骨骼健康。

其中,GM失調(diào)導(dǎo)致腸上皮屏障通透性升高并誘發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng),使OC相關(guān)因子TNF-α、RANKL、IFN-γ和IL-17表達升高及Th17細胞增殖,加速骨質(zhì)流失[31]。GM代謝產(chǎn)物以短鏈脂肪酸(SCFAs)、膽汁酸、5-羥色胺(5-TH)和三甲胺-N-氧化物(TMAO)等為主介導(dǎo)OB、OC、骨髓基質(zhì)干細胞(BMSCs)等增殖分化參與骨代謝過程[32]。內(nèi)分泌系統(tǒng)中雌激素、甲狀旁腺素(PTH)、胰島素生長因子-1(IGF-1)等與骨代謝密切相關(guān)[33]。免疫系統(tǒng)則以GM失衡促使白介素家族(IL-1、IL-17a、IL-6等)和CD4T細胞亞群(Th17)產(chǎn)生及分化調(diào)節(jié)OC為主參與骨穩(wěn)態(tài)構(gòu)建[34]。GM中參與上述腸道-骨骼軸途徑的常見菌群及調(diào)節(jié)途徑已在表1中敘述,圖1為腸道-骨骼軸參與骨代謝機制示意圖。

圖1 腸道-骨骼軸參與骨代謝機制圖

3 膳食模式與骨質(zhì)疏松

3.1 西方膳食模式與骨質(zhì)疏松

西方膳食模式(western dietary pattern,WD)以高脂、高糖,大量消耗加工肉、紅肉、黃油、精制糖精和油炸食品、反式脂肪酸和飽和脂肪酸及少量攝入蔬菜、水果、堅果等為特點。研究顯示,WD與更嚴重的OP及更高的髖部骨折風(fēng)險成顯著正相關(guān)[35]。Runjiu等[36]的動物實驗發(fā)現(xiàn),高脂飲食(HFD)能減少OB數(shù)量,破壞成骨與溶骨之間的平衡,使成骨礦化受損和骨形成減少,造成小鼠骨質(zhì)流失。Haiting等[37]研究證實了OP常與脂質(zhì)代謝紊亂共存,長期HFD引起骨髓中脂肪細胞數(shù)量持續(xù)增加,脂質(zhì)代謝紊亂,BMSCs分化為OB減少,而OC形成及功能激活增加,骨質(zhì)流失總量增多,最終造成骨質(zhì)疏松。

3.2 西方膳食模式基于GM-腸道-骨骼軸影響骨質(zhì)疏松

WD作為不健康飲食的典范[38],常引起GM紊亂,破壞腸道上皮屏障完整性,誘發(fā)局部乃至全身慢性炎癥反應(yīng)。長期HFD及攝入添加糖可表現(xiàn)出相當(dāng)高的厚壁菌/擬桿菌比值及更高的促炎TNFα、IL-1β、IL-6細胞因子濃度,這些炎癥因子通過RANKL/RANK/OPG途徑增加OC分化,促使OP發(fā)展[39-40]。紅肉與加工肉中含有的高水平左旋肉堿,是GM代謝產(chǎn)物三甲胺(TMA)產(chǎn)生的關(guān)鍵前體,TMA主要由厚壁菌和變形桿菌合成,在肝臟中被轉(zhuǎn)化為TMAO參與OC生成。長期進食紅肉和加工肉,及GM失調(diào)導(dǎo)致的厚壁菌門及變形菌門菌群數(shù)量增加,使TMA明顯升高,進而使TMAO水平上升,TMAO通過激活ROS依賴性NF-κB信號通路促進OC分化,誘導(dǎo)骨質(zhì)流失[41-43]。此外,WD中常用的精煉油——棕櫚油(PO)已被證實能對GM產(chǎn)生較強的負面影響,PO能降低腸道中黏液芽孢桿菌、鉤狀芽孢桿菌及分節(jié)絲狀菌等菌群豐度,并促進促炎細胞因子釋放破壞腸道上皮屏障,增加OP風(fēng)險[44]。

西方膳食模式下腸道中厚壁菌/擬桿菌比值升高,促使GM紊亂,進而通過破壞腸道上皮屏障、升高TMAO水平、介導(dǎo)免疫系統(tǒng)等途徑促進OC增殖分化,增強骨吸收,對骨骼健康產(chǎn)生不利影響,加劇骨質(zhì)疏松風(fēng)險。

3.3 地中海膳食模式與骨質(zhì)疏松

地中海膳食模式(mediterranean diet,MD)是公認的健康膳食模式,以攝入大量谷物、蔬菜、水果、堅果及橄欖油,中等量的魚,少量的家禽肉類、乳制品,和以就餐時葡萄酒形式為主定期攝入適量乙醇為特征。Benetou等[45]研究顯示,MD中、高度依存者髖部骨折發(fā)病率遠低于低依存者,證實了MD的依存性與骨折風(fēng)險成反比。Amy等[46]明確了MD在正常年齡相關(guān)范圍內(nèi)對BMD沒有影響,但能顯著降低OP患者股骨頸骨流失率。García等[47]發(fā)現(xiàn)MD的關(guān)鍵食物之一橄欖油能通過增加堿性磷酸酶(ALP)活性和細胞外Ga+的沉積調(diào)節(jié)OC成熟及增殖影響骨質(zhì)疏松。

3.4 地中海膳食模式基于GM-腸道-骨骼軸影響骨質(zhì)疏松

MD中許多特征成分都具有功能特征,這似乎是MD具有健康優(yōu)勢的重要原因。Moszak等[48]發(fā)現(xiàn),MD能通過增加擬桿菌、梭狀芽孢桿菌、長雙歧桿菌等菌群豐度,降低厚壁菌菌群豐度而有益調(diào)節(jié)GM。其中擬桿菌是SCFAs代謝生成的關(guān)鍵,梭狀芽孢桿菌能促使有機酸釋放更多的SCFA,此兩種細菌豐度增加,SCFAs水平增高,可干擾OC能量代謝直接抑制OC生成并調(diào)節(jié)循環(huán)IGF-1間接參與骨重塑[49-50];長雙歧桿菌可促進幼稚T細胞向Tregs分化、增強脾B細胞向IL-10 Bregs分化及抑制Th17細胞分化而介導(dǎo)“Bregs-Tregs-Th17”細胞軸調(diào)節(jié)骨免疫系統(tǒng)[51]。MD中近85%的脂肪來源于橄欖油提供的低飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸(PUFAs),PUFAs能促進OB活性和降低OC活性直接參與骨骼健康的調(diào)節(jié),且還能促進包括乳酸桿菌、Roseburia等在內(nèi)的有益菌群豐度間接參與OP[52]。此外,MD特殊飲食——葡萄酒中含有的多酚類物質(zhì)能降低腸道中厚壁菌/擬桿菌比例,增加雙歧桿菌、普雷沃氏菌、乳酸菌屬等有益菌的豐度,調(diào)節(jié)骨吸收參與骨質(zhì)疏松[53]。

地中海膳食模式下厚壁菌/擬桿菌比例降低,有效維持腸道中GM穩(wěn)態(tài),通過升高SCFAs水平、調(diào)節(jié)“Bregs-Tregs-Th17”細胞軸和免疫系統(tǒng)等途徑直接或間接抑制OC生成及活性、促進OB活性,增高骨密度,對骨骼健康產(chǎn)生有利影響,降低骨質(zhì)疏松風(fēng)險。

3.5 素食膳食模式與骨質(zhì)疏松

素食膳食模式(vegetarian dietary pattern,VD)是以植物性食物為主的膳食模式,VD整體以大量消耗谷物、蔬菜、水果、豆類,適量攝入魚肉、雞蛋和茶葉,少量攝入鹽及乳制品為特征。Qiu等[54]研究顯示,高健康植物性飲食指數(shù)(hPDI)評分飲食對腰椎及股骨頸BMD具有更大的保護作用,且與中老年人OP風(fēng)險降低密切相關(guān);而高不健康植物性飲食指數(shù)(uPDI)評分飲食與骨鈣素之間呈反比,不健康植物性飲食能減少骨形成降低骨密度[55]。兩項最新探究植物性膳食與OP的研究也表明,健康的植物性飲食對骨質(zhì)流失具有保護作用,而不健康的植物性飲食對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女的BMD產(chǎn)生負面影響,遵循具有高生物價值的VD對延緩OP具有重要意義[56-57]。

3.6 東方膳食模式基于GM-腸道-骨骼軸影響骨質(zhì)疏松

VD膳食模式與MD飲食模式較為相似,但VD膳食模式更傾向于攝入多的膳食纖維、植物化學(xué)物質(zhì)及葉酸。長期食用高膳食纖維飲食能促使GM多樣性增加,特別是有益GM(如雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬及瘤胃球菌等)大量生長繁殖,隨之有效增高SCFAs水平,直接或間接參與OP[58]。其中瘤胃球菌是丁酸鹽產(chǎn)生的必須細菌,丁酸鹽能抑制骨髓衍生巨噬細胞中NLRP3炎癥小體活化而緩解骨質(zhì)溶解,和抑制IL-1β誘導(dǎo)的OC分化及影響足體排列,減少致密足體帶或肌動蛋白環(huán)的形成,損壞OC的骨吸收能力,維護骨骼健康[59-60]。VD特殊飲食——茶葉根據(jù)不同茶型可對GM產(chǎn)生不同影響。Liu等[61]發(fā)現(xiàn)綠茶、紅茶、黑茶多酚能增加雙歧桿菌、黏液桿菌等有益菌群豐度,這些茶多酚還能通過降低厚壁菌/擬桿菌比值,對OP產(chǎn)生有利影響;綠茶多酚之一的表沒食子茶素沒食子酸酯(EGCG)已被證實能增加羅伊氏乳桿菌、加氏乳桿菌相對豐度,這兩種細菌能增強鈣吸收,維持OB內(nèi)Wnt10b RNA水平促進OB增殖和直接抑制OC活性,增加骨密度及骨礦物質(zhì)含量而對OP產(chǎn)生有利影響[62-63]。

東方膳食模式能促使GM多樣性增加,特別是有益菌群種類的增多,可通過升高SCFAs和丁酸鹽水平、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)及鈣吸收等途徑抑制OC活性、損壞OC骨吸收能力,促進OB增殖,增加骨密度及骨礦物質(zhì)含量,維護骨骼健康,降低骨質(zhì)疏松風(fēng)險。

4 結(jié)論與觀點

總之,上述研究明確確立了以腸道菌群為基礎(chǔ)的膳食模式與骨質(zhì)疏松之間的證據(jù)相關(guān)性。WD促使GM發(fā)生不利變化,有害菌群豐度增高、有益菌群豐度降低,TMAO水平升高,OP風(fēng)險增加并加劇其進展;相反,MD及VD促進GM發(fā)生有利變化,有益菌群豐度增高、有害菌群豐度降低,SCFAs水平升高,降低OP風(fēng)險并延緩其進展。3種膳食模式影響下部分GM豐度變化情況見表2。

表2 常見膳食模式下部分腸道菌群豐度變化概述

膳食被視為影響腸道微生物群的首要因素,也是最易被改變或控制的因素,膳食誘導(dǎo)的腸道微生物群的變化直接且迅速。但目前,膳食模式整體影響腸道微生物群的具體作用機制尚不明確,腸道微生物群與骨質(zhì)疏松之間的復(fù)雜作用也并未有統(tǒng)一的研究結(jié)果。因此,還需要更多的基礎(chǔ)研究及大型人群研究來明確膳食模式整體對腸道微生物群的準(zhǔn)確影響,及腸道微生物群變化下骨質(zhì)代謝的特征性變化。本文相信,當(dāng)上述問題得以闡明,微生物群落導(dǎo)向膳食干預(yù)這種新的膳食策略一定能成為骨質(zhì)疏松防治中更加便捷、經(jīng)濟的有效手段。