劉帥 趙麗霞 彭焱秋 張健

遵義醫(yī)科大學(xué)珠海校區(qū)生物工程學(xué)院,廣東 珠海 519090

小窩(Caveolae)是一種特殊的顯微結(jié)構(gòu),以鞘脂和富含膽固醇的質(zhì)膜內(nèi)陷(50～100 nm)的形式存在,在20世紀(jì)50年代被鑒定為光滑的質(zhì)膜小泡[1-2]。這些囊泡結(jié)構(gòu)所含有的蛋白質(zhì)標(biāo)志物是一組分子量為21～24 kDa的小窩蛋白(Caveolins),包含3種亞型:Caveolin-1、Caveolin-2和Caveolin-3(Cav1、2和3)[3]。其中Cav1在脂肪、肺、胎盤(pán)、脾臟、心臟、膀胱等27個(gè)組織和器官中表達(dá),與Cav2在內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中共表達(dá),Cav3主要在分化的肌肉細(xì)胞中表達(dá)[4]。根據(jù)蛋白質(zhì)序列同源性,Cav1和Cav3序列相似度達(dá)到52%,而Cav2與Cav1和Cav3分別為29%和32%[5]。一段8個(gè)氨基酸的保守區(qū)域(FED-VIAEP)可能是小窩蛋白家族成員的特征[6]。Cav1主要存在于大多數(shù)細(xì)胞類(lèi)型的質(zhì)膜、細(xì)胞核、高爾基復(fù)合體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線(xiàn)粒體等細(xì)胞成分中,與脂質(zhì)和其他蛋白質(zhì)相互作用,在小窩生成、膜轉(zhuǎn)運(yùn)、鈣信號(hào)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、脂質(zhì)循環(huán)和新陳代謝中具有廣泛的功能[7]。

骨代謝是由成骨細(xì)胞的骨形成和破骨細(xì)胞的骨吸收所組成的動(dòng)態(tài)平衡過(guò)程,對(duì)維持骨骼健康具有重要意義。脂肪形成和脂肪組織疾病(如肥胖)也嚴(yán)重影響骨穩(wěn)態(tài)[8]。異常的骨代謝會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎等骨病。隨著研究的深入,Cav1可能是一個(gè)有希望的疾病預(yù)防和治療候選靶點(diǎn),不僅在癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化、阿爾茨海默癥等疾病中異常表達(dá),而且與骨骼健康密切相關(guān)。如Cav1可抑制牙周再生、加劇骨溶解,Cav1-/-小鼠具有更大的骨體積與更高的骨量[9-12]。因此本文就Cav1的結(jié)構(gòu)及其與骨代謝關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 Cav1的結(jié)構(gòu)

1.1 基因結(jié)構(gòu)

人Cav1基因與Cav2基因共同定位于染色體7q31.2的D7S522基因座附近[13]。Cav1基因具有3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子,全長(zhǎng)3 677 kb,蛋白質(zhì)編碼序列(coding sequence,CDS)537 kb。啟動(dòng)子和外顯子1、2含有胞嘧啶-鳥(niǎo)嘌呤豐富區(qū)域(CpG島),這使Cav1的表達(dá)受到CpG島甲基化的調(diào)節(jié)[14-15]。

圖1 Cav1的基因結(jié)構(gòu)示意圖及其相鄰位點(diǎn)

1.2 蛋白結(jié)構(gòu)

小窩蛋白的主要成分Cav1是一種發(fā)夾狀跨膜蛋白,由178個(gè)氨基酸組成。迄今為止關(guān)于Cav1結(jié)構(gòu)的研究十分有限,已經(jīng)確定的二級(jí)結(jié)構(gòu)骨架:氨基酸30～50是一個(gè)位于膜表面的兩親性螺旋;62～79的結(jié)構(gòu)是動(dòng)態(tài)的;氨基酸89～107、111～128和132～175是3個(gè)由脯氨酸啟動(dòng)的螺旋結(jié)構(gòu),80～88、108～110和129～131為非結(jié)構(gòu)化斷裂,由此在89～131位形成了螺旋-斷裂-螺旋-斷裂-螺旋基序[16-17]。

Cav1具有4個(gè)結(jié)構(gòu)域:N-末端結(jié)構(gòu)域(氨基酸1～81)、支架結(jié)構(gòu)域(CSD,氨基酸82～101)、膜內(nèi)結(jié)構(gòu)域(IMD,氨基酸102～134)和C-末端結(jié)構(gòu)域(氨基酸135～178)[16]。其中氨基酸81～147為小窩形成的核心結(jié)構(gòu)域,僅包含66個(gè)氨基酸[18]。如圖2所示,Cav1的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)被假定為一個(gè)N-末端和C-末端結(jié)構(gòu)域都在質(zhì)膜胞質(zhì)側(cè)的膜內(nèi)環(huán)結(jié)構(gòu)。IMD形成了螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋結(jié)構(gòu)的U型構(gòu)象并以膽固醇依賴(lài)的方式部分地插入膜中[19-21]。CSD是Cav1的關(guān)鍵結(jié)合結(jié)構(gòu)域,許多信號(hào)蛋白如G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)、腺苷環(huán)化酶(AC)、蛋白激酶(PKA/PKC)、磷脂酰肌-3-激酶(PI3K)、受體酪氨酸激酶(RTK)等可以通過(guò)CSD區(qū)域與Cav1相互作用介導(dǎo)信號(hào)調(diào)節(jié)[22-23]。但是也有學(xué)者認(rèn)為這種傳統(tǒng)的“小窩蛋白信號(hào)傳導(dǎo)假說(shuō)”并不成立,在小窩膜結(jié)構(gòu)完整的狀態(tài)下CSD不能與細(xì)胞質(zhì)蛋白質(zhì)上的小窩蛋白結(jié)合基序之間直接相互作用[18]。根據(jù)N末端氨基酸序列的不同,Cav1主要被分為Cav1α和Cav1β兩種異構(gòu)體,且均定位于小窩結(jié)構(gòu),其中β亞型的N末端缺少1～31位的氨基酸[24-25]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)這兩種亞型由Cav1基因以不同的起點(diǎn)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生(圖2)[26]。

圖2 Cav1蛋白的膜拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)示意圖

2 Cav1與成骨分化

間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSCs)是一種具有自我更新和分化為功能性細(xì)胞能力的多能干細(xì)胞,由各種組織如脂肪、心臟、骨髓和血液分離得到,在體外培養(yǎng)中可以誘導(dǎo)分化為骨、軟骨、脂肪和肌肉細(xì)胞等[27]。由于其易于分離、遷徙能力強(qiáng)、擴(kuò)張率較高、能夠避免移植后的同種異體反應(yīng),MSCs在組織生物工程和再生醫(yī)學(xué)方面有著良好的應(yīng)用前景[27-28]。在成骨分化方向上,MSCs經(jīng)歷譜系定向、細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)成熟和基質(zhì)礦化4個(gè)階段,依次分化為骨祖細(xì)胞、成骨前體細(xì)胞和成骨細(xì)胞[29-30]。

近年來(lái)的研究表明Cav1對(duì)成骨分化過(guò)程具有調(diào)控作用。在Cav1基因敲除小鼠體內(nèi),腸道、乳腺和腦中表達(dá)干細(xì)胞標(biāo)志物的細(xì)胞數(shù)量增加,表明Cav1可能在體內(nèi)負(fù)向調(diào)節(jié)干細(xì)胞增殖和分化[31];Cav1-/-小鼠的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow-derived mesenchymal stem cells,BMSCs)具有更強(qiáng)的成骨能力[12];使用siRNA敲低Cav1的表達(dá)可以進(jìn)一步促進(jìn)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(human bone marrow-derived mesenchymal stem cells,hBMSCs)的脂肪生成[32]。這提示Cav1可能對(duì)MSCs的分化具有負(fù)性調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)Cav1在人和小鼠MSCs的成骨過(guò)程中表達(dá)增強(qiáng),而抑制Cav1的表達(dá)可促進(jìn)人MSCs的增殖,并增強(qiáng)成骨介質(zhì)誘導(dǎo)的成骨作用,提示Cav1可能是MSCs自我更新和成骨分化的功能性拮抗劑,其在分化細(xì)胞中的表達(dá)增加可以穩(wěn)定細(xì)胞表型,降低細(xì)胞的可塑性和更新潛能[33-34]。

2.1 Cav1調(diào)控MSCs的成骨定向分化

2.1.1Wnt/β-catenin:經(jīng)典的Wnt/β-catenin途徑中,Wnt配體如Wnt3a和Wnt8a與細(xì)胞表面卷曲受體的結(jié)合導(dǎo)致β-catenin的核易位,并使其最終與TCF/LEF區(qū)域結(jié)合以啟動(dòng)成骨基因如成骨特異性轉(zhuǎn)錄因子Runx2的轉(zhuǎn)錄[35-36]。非經(jīng)典Wnt/β-catenin途徑則是通過(guò)Wnt5a配體與受體Ror2的結(jié)合促進(jìn)β-catenin降解,從而抑制經(jīng)典途徑的Wnt信號(hào)傳導(dǎo),降低成骨特異性基因表達(dá)[37]。

Cav1是eNOS活化的關(guān)鍵負(fù)調(diào)節(jié)因子,通過(guò)其CSD區(qū)域與質(zhì)膜上的eNOS相互作用,抑制了eNOS的活化并減少NO的合成[38]。在脂肪來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞(eASCs)中將Cav1的第92位氨基酸由丙氨酸突變?yōu)楸奖彼岷罂苫謴?fù)eNOS活化并促進(jìn)NO合成,通過(guò)增強(qiáng)經(jīng)典的Wnt/β-catenin途徑并抑制非經(jīng)典途徑,促進(jìn)eASCs的成骨分化[39]。

2.1.2BMP/Smad信號(hào)通路:骨形成蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGFβ超家族的亞家族,其中BMP2可以將分化誘導(dǎo)BMSCs分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和軟骨細(xì)胞[40-41]。BMP受體Ia型(BMPRIa)和II型(BMPRII)定位于富含Cav1的小窩,并且Cav1β對(duì)信號(hào)傳導(dǎo)具有抑制作用,因此Smad通路的BMP2活化依賴(lài)于BMPRIa從富含Cav1β的小窩到富含Cav1α小窩的穿梭[42]。研究發(fā)現(xiàn),BMP2啟動(dòng)BMPRIa從Cav1β小窩穿梭至Cav1α小窩,并且這一穿梭作用可能是BMP2信號(hào)傳導(dǎo)和骨礦化增強(qiáng)的關(guān)鍵[43]。

2.1.3PI3K/Akt信號(hào)通路:PI3K/Akt途徑正向調(diào)節(jié)成骨,但在BMSCs分化過(guò)程中Cav1表達(dá)上調(diào)導(dǎo)致Akt的小窩定位增加,這抑制了促成骨的PI3K/Akt信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo),從而抑制持續(xù)的成骨[44]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)成骨細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子FXIII-A部分定位于小窩結(jié)構(gòu),其存在抑制了c-Src活化和c-Src介導(dǎo)的Cav1磷酸化、同源寡聚化和Akt磷酸化,這可能與成骨分化過(guò)程有關(guān)[45]。

2.1.4膽固醇流動(dòng):在成纖維細(xì)胞內(nèi),積累的膽固醇促進(jìn)Cav1的表達(dá),與之結(jié)合并推動(dòng)小窩的形成[2]。而Cav1可引導(dǎo)膽固醇輸出到小窩,以響應(yīng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇攝取或合成的增加[46]。在MSCs中,膜膽固醇與Cav1/Caveolae在功能上直接相關(guān),且膽固醇水平受Cav1/Caveolae調(diào)控。膜膽固醇水平增加的MSCs可能對(duì)成骨誘導(dǎo)更敏感,從而具有更強(qiáng)的骨再生能力[47]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),膽固醇負(fù)荷可能是通過(guò)誘導(dǎo)BMP2和Runx2的表達(dá),正向影響堿性磷酸酶ALP的活性和礦化結(jié)節(jié)的形成,從而加速了小鼠BMSCs的成骨分化[48]。

2.2 Cav1調(diào)節(jié)胞外基質(zhì)成熟與礦化

TGF-β受體內(nèi)吞作用是調(diào)節(jié)受體水平和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)機(jī)制。網(wǎng)格蛋白依賴(lài)性?xún)?nèi)吞作用通過(guò)Smad2/3磷酸化和受體循環(huán)增強(qiáng)TGF-β信號(hào),而Caveolae依賴(lài)性?xún)?nèi)吞作用,通過(guò)促進(jìn)受體泛素化和降解關(guān)閉TGF-β信號(hào)通路,這兩種內(nèi)吞途徑之間的平衡保持了對(duì)TGF-β結(jié)合的適當(dāng)響應(yīng)[49-50]。在成骨不全(基因突變引起的I型膠原生物合成減少或結(jié)構(gòu)缺陷)個(gè)體中Cav1的磷酸化減少,Caveolae介導(dǎo)的TGF-βⅠ型受體(TβRI)內(nèi)吞降解降低,而網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的TβRI內(nèi)吞激活增強(qiáng),這導(dǎo)致TGF-β受體水平升高,從而增強(qiáng)TGF-β信號(hào)[51]。

一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),成骨分化后期的hBMSCs所分泌的細(xì)胞外囊泡(extracellular vesicles,EVs)比未分化的hBMSCs分泌的EVs具有更強(qiáng)的促成骨分化潛力[52]。已經(jīng)明確的是,Cav1在調(diào)節(jié)EVs的產(chǎn)生、分泌和內(nèi)容物裝配上發(fā)揮著極其重要的作用[53]。因此Cav1極有可能在此基礎(chǔ)上調(diào)控BMSCs的成骨分化過(guò)程。

在鈣化過(guò)程中,成骨細(xì)胞還分泌類(lèi)似小窩的富含膽固醇和鞘磷脂的基質(zhì)小泡(matrix vesicles,MVs)。MVs是膜包裹的、直徑100 nm的、包含Cav1的細(xì)胞外小泡,存在于鈣化組織中,包括肥大的軟骨、骨和前牙本質(zhì)。MVs膜被破壞后,所包含的羥基磷灰石晶體釋放到細(xì)胞外液中,在沉積的骨基質(zhì)蛋白上增殖,導(dǎo)致骨鈣化的擴(kuò)散。在MC3T3-E1細(xì)胞中,Cav1對(duì)成骨細(xì)胞鈣化的促進(jìn)作用部分是通過(guò)上調(diào)MVs的形成和功能,部分可能是通過(guò)抑制c-Src激酶活性使基質(zhì)蛋白的生成增加實(shí)現(xiàn)的[54]。

3 Cav1破骨細(xì)胞分化

破骨細(xì)胞是一種由造血干細(xì)胞(hematopoietic stem cells,HSCs)分化而來(lái)的多核溶骨細(xì)胞。骨髓來(lái)源的HSCs依次分化為粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞集落形成單位、巨噬細(xì)胞集落形成單位、前破骨細(xì)胞和多核細(xì)胞,最后形成成熟的破骨細(xì)胞[55-56]。這一過(guò)程是由NF-κB受體激活蛋白配體(receptor activator of NF-κB ligand,RANKL)和巨噬細(xì)胞集落刺激因子共同啟動(dòng)的?；罨疶細(xì)胞核因子(nuclear factor of activated T cells,NFATc1)是破骨細(xì)胞終末分化的主要轉(zhuǎn)錄因子,受Ca2+信號(hào)刺激上調(diào)。已經(jīng)證明的是Cav1上調(diào)平滑肌細(xì)胞、腎集合管細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞等多個(gè)細(xì)胞中Ca2+的攝入[57-60]。這可能提示了Cav1調(diào)控破骨分化的一個(gè)新途徑。

RANKL被認(rèn)為是破骨細(xì)胞形成的主要調(diào)節(jié)因子,其下游的Cav1在破骨細(xì)胞的形成中具有關(guān)鍵的積極作用。在破骨分化過(guò)程中,Cav1被RANKL上調(diào),并且產(chǎn)生的Cav1會(huì)立即轉(zhuǎn)移到脂筏上[61]。而將Cav1敲低后,MAPK和Akt途徑的活化減少,NFATc1的誘導(dǎo)受到抑制,骨髓來(lái)源巨噬細(xì)胞的增殖和遷移發(fā)生以RANKL依賴(lài)途徑的減少,破骨細(xì)胞分化程度降低[62]。同時(shí)Cav1的表達(dá)抑制可能通過(guò)促進(jìn)破骨細(xì)胞形成受體cFms的溶酶體降解而間接調(diào)節(jié)RANK的表達(dá),影響破骨細(xì)胞的形成[62]。與野生型小鼠相比,Cav1-/-雌性小鼠具有更高的骨量和更低的破骨細(xì)胞數(shù)量,而Cav1-/-雄性小鼠的破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞數(shù)量均升高,骨量表型未出現(xiàn)明顯變化[63]。這一性別依賴(lài)現(xiàn)象的部分原因是Cav1缺失后雌性和雄性小鼠破骨細(xì)胞前體分別出現(xiàn)RANK的減少和cFms表達(dá)的增加[63]。在另一項(xiàng)研究中,Cav1-/-小鼠的破骨細(xì)胞體外分化與野生型小鼠相當(dāng),而Cav1缺失的前破骨細(xì)胞中Cav2基因的沉默增加了RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成,表明Cav1/Cav2復(fù)合物可能作為破骨細(xì)胞生成的負(fù)調(diào)節(jié)劑[61]。多項(xiàng)研究已經(jīng)證明,RANKL介導(dǎo)的信號(hào)和破骨細(xì)胞骨吸收高度依賴(lài)于脂筏的完整性,破骨細(xì)胞的形成本質(zhì)上需要外源性膽固醇[61,64-65]。

4 Cav1與成脂分化

成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞由共同的前體細(xì)胞MSCs分化而來(lái),而MSCs向脂肪細(xì)胞或成骨細(xì)胞譜系的轉(zhuǎn)變被認(rèn)為是相互拮抗的統(tǒng)一過(guò)程[66]。如上所述的正向調(diào)節(jié)成骨分化的Wnt/β-catenin、BMP/Smad途徑對(duì)成脂分化均有著相反作用[67-69]。在成脂過(guò)程中,MSCs依次分化為前脂肪細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和成熟脂肪細(xì)胞。

在成脂分化早期,低水平的Cav1促進(jìn)MSCs譜系定向。在hBMSCs中過(guò)表達(dá)Cav1明顯減弱了胰島素信號(hào)強(qiáng)度和對(duì)過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma,PPARγ)的誘導(dǎo)作用,降低了成脂活性[70]。餐后脂蛋白與胰島素的聯(lián)合作用可以通過(guò)LRP1與Cav1的相互作用激活PI3K/Akt信號(hào)通路促進(jìn)脂肪來(lái)源MSCs的成脂分化[71]。在軟支架中培養(yǎng)的hBMSCs具有明顯更高的脂肪形成能力和更低的Cav1水平,用siRNA降低Cav1的表達(dá)則通過(guò)激活YAP進(jìn)一步增強(qiáng)hBMSCs成脂分化的能力[32]。值得注意的是,Cav1同樣是維持MSCs分化能力的關(guān)鍵,從Cav1-/-小鼠分離的BMSCs的成脂標(biāo)志蛋白PPARγ和脂聯(lián)素水平在培養(yǎng)7 d時(shí)才能達(dá)到野生型在4 d時(shí)的水平,表明Cav1的缺失延緩了脂肪形成的速度[72]。

隨著分化程度的加深,Cav1的表達(dá)逐漸增加,所形成的前脂肪細(xì)胞和成熟脂肪細(xì)胞作為主要細(xì)胞類(lèi)型組成脂肪組織。Chang等[73]發(fā)現(xiàn)Cav1由成熟脂肪細(xì)胞分泌而非前脂肪細(xì)胞,并且可能是一種脂肪形成增強(qiáng)劑:一方面過(guò)表達(dá)Cav1提高了前脂肪細(xì)胞的成脂分化能力;另一方面誘導(dǎo)肥大的成熟脂肪細(xì)胞通過(guò)激活ERK1/2途徑分泌Cav1,增加了前脂肪細(xì)胞的Cav1攝取,脂肪形成受到促進(jìn)。

作為一種內(nèi)分泌器官,脂肪組織通過(guò)EVs或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/高爾基體依賴(lài)的外泌體釋放多種脂肪因子和促炎性因子,改變干細(xì)胞微環(huán)境,調(diào)節(jié)脂肪形成過(guò)程與成骨分化,影響骨重塑[8,74-76]。脂肪來(lái)源的細(xì)胞因子如TNF-α下調(diào)胰島素信號(hào)中間體的表達(dá)并顯著抑制Cav1蛋白的表達(dá)和磷酸化,從而減少脂肪細(xì)胞的胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取,延緩前脂肪細(xì)胞的分化[77];瘦素通過(guò)Cav1介導(dǎo)的Akt活化直接促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖,影響骨形成[78];游離脂肪酸可能通過(guò)上調(diào)Cav1和PPARγ的表達(dá)來(lái)加快成骨細(xì)胞的衰老進(jìn)程,抑制成骨分化[79]。另外,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Cav1在脂肪來(lái)源的EVs中含量豐富,但尚無(wú)研究報(bào)道脂肪細(xì)胞分泌的Cav1對(duì)骨代謝是否具有調(diào)節(jié)作用[73]。

5 結(jié)語(yǔ)

Cav1作為小窩的結(jié)構(gòu)標(biāo)志蛋白,參與調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能和生物過(guò)程。在成骨與成脂分化的初期,Cav1參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和膽固醇穩(wěn)態(tài),在MSCs中低水平表達(dá),促進(jìn)成骨和成脂譜系定向。然而隨著分化程度的加深,Cav1主要參與膜運(yùn)輸過(guò)程,在促進(jìn)骨基質(zhì)礦化的同時(shí)穩(wěn)定細(xì)胞表型,降低分化潛能;同時(shí)Cav1作為脂肪生成的增強(qiáng)劑和脂肪因子作用于成骨細(xì)胞的感受器,提供了一種調(diào)控成骨分化的新機(jī)制。在破骨分化過(guò)程中,Cav1主要依靠小窩結(jié)構(gòu)的完整性發(fā)揮正向調(diào)控作用。盡管目前已經(jīng)明確了Cav1的基本結(jié)構(gòu),但對(duì)其如何組裝成為具有活性的小窩的過(guò)程、在小窩結(jié)構(gòu)中如何發(fā)揮功能的理解并不透徹。越來(lái)越多的研究報(bào)告了Cav1參與調(diào)控骨代謝,但是與Cav1結(jié)構(gòu)的關(guān)聯(lián)和整體的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)還沒(méi)有得到很好的闡述。對(duì)這些問(wèn)題的進(jìn)一步研究將有助于明確Cav1結(jié)構(gòu)與功能的相關(guān)性,以及Cav1對(duì)骨代謝的調(diào)控機(jī)制。