趙東坡，馮倩，師淼，吳澤陽(yáng)，劉學(xué)英，孫小燕

心房顫動(dòng)是一種常見(jiàn)的心血管疾病，以持續(xù)性快速心律失常為主要表現(xiàn)，若其長(zhǎng)期未得到有效控制則會(huì)導(dǎo)致心臟舒張功能受損，引起心房顫動(dòng)性心肌病，從而誘發(fā)心力衰竭［1］。射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是心房顫動(dòng)患者常見(jiàn)的合并癥之一，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)耐量降低、運(yùn)動(dòng)時(shí)組織充血等，占心力衰竭患者總例數(shù)的40%以上［2-3］。目前，HFpEF的治療藥物主要有鈣通道阻滯劑、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等，其能在很大程度上緩解患者的病情，但多數(shù)患者的預(yù)后仍不理想，再住院率較高［4］。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，可通過(guò)多種機(jī)制對(duì)急、慢性心力衰竭發(fā)揮治療作用［5］，但單純的沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療效果欠佳，臨床上通常需要聯(lián)合其他藥物以提高療效。心力衰竭的發(fā)生受多種因素影響，有研究指出，維生素D缺乏人群心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是維生素D正常者的2倍，提示補(bǔ)充維生素D可能協(xié)同治療心力衰竭［6］。目前關(guān)于沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合維生素D在心房顫動(dòng)合并HFpEF患者中的應(yīng)用報(bào)道鮮少，故本研究旨在分析沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合維生素D在心房顫動(dòng)合并HFpEF患者中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年2月至2022年2月張家口市第一醫(yī)院收治的心房顫動(dòng)合并HFpEF患者100例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合心房顫動(dòng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，依據(jù)《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》［8］確診為HFpEF；（2）年齡18～75歲；（3）近3個(gè)月內(nèi)未接受抗心力衰竭藥物治療，且未服用含維生素D的制劑；（4）患者或其家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦過(guò)敏者；（2）有精神疾病史者；（3）伴有嚴(yán)重肝、腎功能障礙者；（4）先天性心功能不全者；（5）妊娠期或哺乳期女性。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為聯(lián)合組和單藥組，各50例。兩組性別、年齡、心房顫動(dòng)病程、BMI、合并高血壓者占比、合并糖尿病者占比、吸煙者占比、飲酒者占比、收縮壓、舒張壓、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、血清25羥維生素D〔25-hydroxy-vitamin D，25（OH）D〕水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。本研究經(jīng)張家口市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（編號(hào)：KY202026）。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.2 治療方法 單藥組患者入院后接受常規(guī)抗凝、抗血小板、吸氧、利尿等治療，同時(shí)口服沙庫(kù)巴曲纈沙坦片〔新加坡Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private Ltd.生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170362，規(guī)格：50 mg（沙庫(kù)巴曲24 mg/纈沙坦26 mg）〕，50 mg/次，2次/d，依據(jù)其耐受情況逐漸增加劑量至100 mg/d，連續(xù)治療12周。

聯(lián)合組患者在單藥組的基礎(chǔ)上口服骨化三醇軟膠囊（河南泰豐生物科技有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20227154，規(guī)格：0.25 μg），0.25 μg/次，2次/d，連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo) （1）臨床療效。依據(jù)《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》［8］評(píng)價(jià)臨床療效：治療后患者NYHA分級(jí)較治療前降低≥2級(jí)為顯效；治療后患者NYHA分級(jí)較治療前降低1級(jí)為有效；治療后患者NYHA分級(jí)未改變或較治療前升高為無(wú)效。計(jì)算治療總有效率，治療總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）NYHA分級(jí)。分別于治療前及治療后評(píng)估患者NYHA分級(jí)，共分為4個(gè)等級(jí)，分級(jí)越高表示心功能越差［9］。（3）炎癥指標(biāo)。分別于治療前及治療后采集患者清晨空腹靜脈血5 ml于抗凝管中，2 500 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），收集上清液并置于-80 ℃環(huán)境中保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)C反應(yīng)蛋白CRP、TNF-α、IL-18水平。（4）血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、胱抑素C（cystatin C，Cys-C）水平。取上述保存?zhèn)溆玫难澹捎妹秆h(huán)法測(cè)定Hcy水平，采用顆粒增強(qiáng)免疫投射比濁法測(cè)定Cys-C水平。（5）不良反應(yīng)、心血管不良事件。記錄患者治療期間不良反應(yīng)（惡心嘔吐、低血壓、疲乏等）、心血管不良事件（急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛等）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 聯(lián)合組治療總有效率為94.0%（47/50），高于單藥組的7 6.0%（3 8/5 0），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.353，P=0.012），見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效〔n（%）〕Table 2 Clinical efficacy of the two groups

2.2 NYHA分級(jí) 治療前，兩組NYHA分級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，聯(lián)合組NYHA分級(jí)優(yōu)于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后NYHA分級(jí)比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of NYHA classification between the two groups before and after treatment

2.3 炎癥指標(biāo) 治療前，兩組CRP、TNF-α、IL-18水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，聯(lián)合組CRP、TNF-α、IL-18水平低于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療后CRP、TNF-α、IL-18水平分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of inflammation indexes between the two groups before and after treatment

表4 兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of inflammation indexes between the two groups before and after treatment

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05

組別 例數(shù)CRP（mmol/L）TNF-α（μg/L）IL-18（ng/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后單藥組 50 32.1±6.8 24.2±5.3a 89.2±10.4 74.4±8.2a 219.5±30.4 184.6±10.4a聯(lián)合組 50 31.3±5.9 18.4±3.2a 88.7±11.3 62.3±9.5a 216.5±31.3 164.4±12.5a t值-0.592-6.579-0.221-6.798-0.474-8.790 P值0.556＜0.0010.826＜0.0010.636＜0.001

2.4 血清Hcy、Cys-C水平 治療前，兩組血清Hcy、Cys-C水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，聯(lián)合組血清Hcy、Cys-C水平低于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療后血清Hcy、Cys-C水平分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后血清Hcy、Cys-C水平比較（±s）Table 5 Comparison of serum Hcy，Cys-C levels between the two groups before and after treatment

表5 兩組治療前后血清Hcy、Cys-C水平比較（±s）Table 5 Comparison of serum Hcy，Cys-C levels between the two groups before and after treatment

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05；Hcy=同型半胱氨酸，Cys-C=胱抑素C

組別例數(shù)Hcy（μmol/L）Cys-C（mg/L）治療前治療后治療前治療后單藥組5020.5±3.8 17.4±3.0a1.3±0.3 1.0±0.3a聯(lián)合組5019.3±3.4 14.3±3.3a1.4±0.3 0.8±0.2a t值-1.676-4.9360.488-3.809 P值0.097＜0.0010.627＜0.001

2.5 不良反應(yīng)、心血管不良事件 聯(lián)合組治療期間發(fā)生惡心嘔吐2例、低血壓1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.0%（3/50）；單藥組治療期間發(fā)生惡心嘔吐1例、疲乏1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.0%（2/50）。兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.211，P=0.646）。聯(lián)合組治療期間發(fā)生不穩(wěn)定型心絞痛2例，心血管不良事件發(fā)生率為4.0%（2/50）；單藥組治療期間發(fā)生急性心肌梗死1例、不穩(wěn)定型心絞痛7例，心血管不良事件發(fā)生率為16.0%（8/50）。聯(lián)合組治療期間心血管不良事件發(fā)生率低于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.000，P=0.046）。

3 討論

心房顫動(dòng)與心力衰竭二者關(guān)系密切，心房顫動(dòng)不僅可以導(dǎo)致心力衰竭，還會(huì)加重心力衰竭病情，心房顫動(dòng)患者合并心力衰竭后其心房顫動(dòng)的發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)增加，進(jìn)而導(dǎo)致病死率增加［10］。相關(guān)調(diào)查顯示，心力衰竭患者中約50%為HFpEF［11］。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是治療心力衰竭的新型藥物，可通過(guò)抑制血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的心房間質(zhì)纖維化的信號(hào)傳導(dǎo)通路而抑制交感神經(jīng)興奮性，從而延緩心房重構(gòu)，改善心功能。有諸多研究證實(shí)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療心房顫動(dòng)合并心力衰竭患者有效［12-13］。有研究表明，心力衰竭患者普遍缺乏維生素D，且HFpEF患者血清25（OH）D水平最低［14］。李雪琴等［15］研究證實(shí)，25（OH）D3缺乏可能是心力衰竭患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。上述研究結(jié)果提示，補(bǔ)充維生素D可能會(huì)改善心房顫動(dòng)合并HFpEF患者的病情。故本研究采用沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合維生素D治療心房顫動(dòng)合并HFpEF患者，結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療總有效率高于單藥組；治療后，聯(lián)合組NYHA分級(jí)優(yōu)于單藥組；說(shuō)明沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合維生素D可有效提高心房顫動(dòng)合并HFpEF患者的臨床療效，改善其心功能。分析原因：一方面，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)，減輕心肌重塑，增強(qiáng)患者的心功能；另一方面，維生素D具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、降低腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性等作用［16］，因而補(bǔ)充維生素D可有效恢復(fù)體內(nèi)細(xì)胞因子的動(dòng)態(tài)平衡，減輕內(nèi)皮損傷，從而改善患者的心功能。

研究顯示，IL-18可直接激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞及炎癥細(xì)胞，引起心肌細(xì)胞損傷；TNF-α可通過(guò)負(fù)性肌力作用促進(jìn)心室重塑，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡；CRP也是參與心力衰竭病情進(jìn)展的重要炎癥因子［17］。本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組CRP、TNF-α、IL-18水平低于單藥組，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合維生素D可有效減輕心房顫動(dòng)合并HFpEF患者的炎癥反應(yīng)。分析原因：一方面，可能與沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)單核細(xì)胞Toll樣受體4/核因子κB信號(hào)通路的調(diào)控作用有關(guān)；另一方面，維生素D可能通過(guò)核因子κB信號(hào)通路降低上述炎癥因子的水平［18］。邵偉華等［19］研究顯示，補(bǔ)充維生素D可有效減輕慢性心力衰竭患者的炎癥反應(yīng)，本研究結(jié)果與之相似。

近年研究表明，HFpEF患者Hcy、Cys-C表達(dá)水平明顯升高，且二者表達(dá)水平與心力衰竭嚴(yán)重程度有關(guān)［20］。本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組血清Hcy、Cys-C水平低于單藥組，說(shuō)明沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合維生素D可有效降低心房顫動(dòng)合并HFpEF患者血清Hcy、Cys-C水平，減輕其病情，其機(jī)制可能與維生素D可激活核因子E2相關(guān)因子2相關(guān)通路的轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)［21］。

本研究結(jié)果還顯示，兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；聯(lián)合組治療期間心血管不良事件發(fā)生率低于單藥組；說(shuō)明沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合維生素D治療心房顫動(dòng)合并HFpEF患者的安全性較高。

綜上所述，沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合維生素D可有效提高心房顫動(dòng)合并HFpEF患者的臨床療效，改善其心功能，減輕炎癥反應(yīng)及病情，且具有較高的安全性。但本研究樣本來(lái)源單一，可能存在混雜因素，且未對(duì)患者的生存情況進(jìn)行追蹤，后期仍需要進(jìn)行大樣本量的多中心、前瞻性研究以進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：趙東坡、馮倩進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；趙東坡、師淼進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；吳澤陽(yáng)進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理；劉學(xué)英進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；孫小燕進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋?zhuān)悔w東坡撰寫(xiě)、修訂論文，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；趙東坡、孫小燕負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。