丁宏舉，周光，李明暉

急性缺血性腦卒中是急診內(nèi)科常見病，具有發(fā)病突然、病情危急、死亡率高等特點［1］，其主要因腦供血動脈狹窄或閉塞引起腦供血不足所致［2］。急性缺血性腦卒中以老年人為主［3］，該病的治療難度大、預(yù)后差，多數(shù)患者即使接受正規(guī)治療仍會遺留后遺癥，故尋找一種有效的治療方案非常必要［4］。臨床上多采用靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中，即通過疏通阻塞血管達到恢復(fù)腦部血液循環(huán)的目的［5］。替奈普酶與阿替普酶均是臨床常用的溶栓藥，其中替奈普酶是新一代纖溶劑，為阿替普酶多點突變體，具有較高的纖維蛋白特異性和較長的t1/2，且其很少與相同酶原激活物抑制物1相結(jié)合［5］。一項多中心研究表明，約11.8%的急性缺血性腦卒中患者接受靜脈溶栓治療后可能出現(xiàn)臨床惡化〔美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分≥4分〕，其中82%的患者會發(fā)生持續(xù)閉塞或再閉塞［6］。而溶栓治療聯(lián)合抗血小板治療可能減少急性缺血性腦卒中患者再閉塞的發(fā)生［7］。近年來越來越多的證據(jù)表明，靜脈溶栓治療聯(lián)合替羅非班可作為缺血性腦卒中的輔助治療手段，且臨床效果較佳［8］?；诖耍狙芯勘容^了替奈普酶與阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合替羅非班治療急性缺血性腦卒中的有效性及安全性，旨在為急性缺血性腦卒中患者尋找一種有效、安全的治療方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021年8月至2023年7月青島市膠州中心醫(yī)院急診內(nèi)科收治的101例急性缺血性腦卒中患者為研究對象，均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［9］中急性缺血性腦卒中的診斷標準，并經(jīng)顱腦CT及MRI等檢查證實。采用隨機數(shù)字表法將所有患者分成替奈普酶組（n=51）與阿替普酶組（n=50）。兩組性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、發(fā)病至入院時間、病灶部位、病灶側(cè)別、合并癥比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本研究通過青島市膠州中心醫(yī)院倫理委員會審批通過（倫理批號：2020—WJZD121），所有患者家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）年齡53～86歲；（2）首次發(fā)病，且意識清楚；（3）發(fā)病至入院時間≤4.5 h；（4）符合靜脈溶栓治療指征。排除標準：（1）出血性腦卒中者；（2）合并顱內(nèi)感染性疾病、其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病、器質(zhì)性腦部疾病、全身免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、傳染病、精神疾病、癌癥者；（3）對本研究所用藥物存在禁忌證者。

1.3 治療方法 替奈普酶組患者予以替奈普酶靜脈溶栓聯(lián)合替羅非班治療，具體如下：單次靜脈推注替奈普酶（廣州銘康生物工程有限公司生產(chǎn)，國藥準字S20150001）0.25 mg·kg-1·d-1，最大劑量25 mg/d；靜脈溶栓治療后2 h予以替羅非班（四川科倫藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20203013）治療，初次靜脈推注5 μg/kg，持續(xù)3 min后以0.075 μg·kg-1·min-1的速度靜脈泵注24 h。阿替普酶組患者予以阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合替羅非班治療，具體如下：阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG生產(chǎn)，注冊證號S20020034）0.9 mg·kg-1·d-1，最大劑量90 mg/d，先靜脈推注總劑量的10%，10 min內(nèi)完成，剩余劑量于60 min內(nèi)靜脈泵注完畢；靜脈溶栓治療后2 h予以替羅非班治療，用法用量同替奈普酶組。兩組患者同時予以常規(guī)治療，包括吸氧、維持呼吸道順暢、脫水、利尿、改善水電解質(zhì)紊亂、糾正酸堿失衡、抗凝治療、清除氧自由基、降低顱內(nèi)壓、營養(yǎng)腦神經(jīng)、改善腦循環(huán)及降壓、降糖、降血脂治療，用藥期間及用藥后24 h內(nèi)均行心電監(jiān)護，靜脈溶栓治療后24 h內(nèi)停用抗凝藥。

1.4 觀察指標

1.4.1 NIHSS評分 分別于溶栓前和溶栓后1 h、24 h、7 d及出院時采用NIHSS評估兩組患者神經(jīng)功能缺損程度，滿分42分，評分越高提示患者神經(jīng)功能缺損程度越嚴重［10］。

1.4.2 臨床療效 溶栓后7 d評估兩組患者臨床療效，其中治愈：NIHSS評分較溶栓前降低＞90%，病殘評級為0級；顯效：NIHSS評分較溶栓前降低46%～90%，病殘評級為1～3級；有效：NIHSS評分較溶栓前降低18%～45%；無效：未達到上述標準［11］。

1.4.3 預(yù)后指標 溶栓后90 d采用改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評估兩組患者預(yù)后，其中0分為無癥狀，1分為有癥狀、無明顯殘障，2分為輕度殘障，3分為中度殘障，4分為重度殘障，5分為嚴重殘障，評分越高提示患者預(yù)后越差；其中mRS評分0～1分為預(yù)后良好［12］。

1.4.4 出血發(fā)生情況 兩組患者均于溶栓后72 h內(nèi)行顱腦CT或MRI檢查，記錄患者顱內(nèi)出血發(fā)生情況。顱內(nèi)出血定義為：CT檢查發(fā)現(xiàn)新的顱內(nèi)高密度影，或MRI檢查發(fā)現(xiàn)SWI序列低信號［13］。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NIHSS評分 兩組溶栓前NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；溶栓后1 h、24 h、7 d及出院時，兩組NIHSS評分分別低于本組溶栓前，且替奈普酶組NIHSS評分低于阿替普酶組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組不同時間NIHSS評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of NIHSS scores between the two groups at different time

表2 兩組不同時間NIHSS評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of NIHSS scores between the two groups at different time

注：a表示與本組溶栓前比較，P＜0.05

組別例數(shù)溶栓前溶栓后1 h 溶栓后24 h 溶栓后7 d出院時替奈普酶組5115.3±3.6 11.2±3.0a7.9±2.3a5.1±1.7a 3.2±1.1a阿替普酶組5015.3±3.6 12.6±3.0a9.3±2.4a7.3±1.7a 4.3±1.1a t值0.0422.4712.8566.6404.978 P值0.9660.0150.005＜0.001＜0.001

2.2 臨床療效 兩組溶栓后7 d臨床療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=0.250，P=0.615），見表3。

表3 兩組溶栓后7 d臨床療效〔n（%）〕Table 3 Clinical effect of the two groups at 7 days after thrombolysis

2.3 預(yù)后指標 溶栓后90 d，替奈普酶組mRS評分低于阿替普酶組，預(yù)后良好者占比高于阿替普酶組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組溶栓后90 d預(yù)后指標比較Table 4 Comparison of prognostic indicators between the two groups at 90 days after thrombolysis

2.4 出血發(fā)生率 替奈普酶組發(fā)生顱內(nèi)出血1例，出血發(fā)生率為2.0%（1/51）；阿替普酶組發(fā)生顱內(nèi)出血6例，出血發(fā)生率為12.0%（6/50）。替奈普酶組出血發(fā)生率低于阿替普酶組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.945，P=0.047）。

3 討論

我國衛(wèi)生部門統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，近年來心腦血管疾病已成為中國農(nóng)村和城市居民的第一位死亡原因，且其發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢［14］?！吨袊用駹I養(yǎng)與慢性病狀況報告（2015年）》顯示，2012年中國居民心腦血管疾病死亡率為271.8/10萬，其中腦卒中死亡率為140.3/10萬［15］。因此，探討急性缺血性腦卒中患者的有效治療方案具有重要臨床意義。

研究證實，盡早開通閉塞血管、恢復(fù)缺血區(qū)腦組織血流可以挽救缺血半暗帶腦組織，進而改善患者預(yù)后［16］。靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中安全、有效，是臨床指南的首選治療方案［17］，其中阿替普酶或替奈普酶靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中為ⅠA類推薦［18］。阿替普酶為特異性纖維酶原激活劑，其與纖維蛋白選擇性結(jié)合，可加快纖溶酶生成，從而起到溶栓作用［19］。研究表明，阿替普酶能在不觸發(fā)全身性纖溶亢進的情況下激活纖維酶，使酶原轉(zhuǎn)化，繼而提高血管中酶的作用，達到疏通血管的目的，因此，其能明顯減輕神經(jīng)元損傷，改善腦血流動力學(xué)，促進神經(jīng)功能恢復(fù)［20］。但阿替普酶具有抑制纖維蛋白溶解的作用，其可導(dǎo)致動脈再通率降低［21］。替奈普酶為纖溶酶原激活物的突變體，對1型纖溶酶原活化物抑制劑的抵抗作用更強；替奈普酶的t1/2較長，可單次劑量給藥，在短時間內(nèi)起效，理論上其能進一步提高血管再通率［22］。研究表明，替奈普酶靜脈溶栓治療缺血性腦卒中的臨床療效不遜于阿替普酶［23-24］。

替羅非班是一種抗血小板聚集藥物，其可特異性地與血小板表面受體結(jié)合，從根源上阻斷纖維蛋白原合成，抑制血小板聚集，預(yù)防血栓再次形成［25］。近年越來越多的臨床研究證實，替羅非班治療缺血性腦卒中有效［26-27］。

本研究比較了替奈普酶與阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合替羅非班治療急性缺血性腦卒中的臨床療效，結(jié)果顯示，溶栓后1 h、24 h、7 d及出院時，兩組NIHSS評分分別低于本組溶栓前，且替奈普酶組NIHSS評分低于阿替普酶組；兩組溶栓后7 d臨床療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；提示替奈普酶與阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合替羅非班治療急性缺血性腦卒中的臨床療效相當，但與阿替普酶相比，替奈普酶靜脈溶栓聯(lián)合替羅非班能更有效地減輕患者的神經(jīng)功能缺損程度。急性缺血性腦卒中患者治療后常遺留不同程度的后遺癥，進而導(dǎo)致其生活自理能力降低，部分患者甚至出現(xiàn)失能情況［4］。本研究結(jié)果顯示，溶栓后90 d，替奈普酶組mRS評分低于阿替普酶組，預(yù)后良好者占比高于阿替普酶組，提示與阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合替羅非班相比，替奈普酶靜脈溶栓聯(lián)合替羅非班能更有效地改善急性缺血性腦卒中患者預(yù)后。安全性方面本研究僅觀察了癥狀性出血、顱內(nèi)出血發(fā)生率，結(jié)果顯示，替奈普酶組出血發(fā)生率低于阿替普酶組，與既往研究結(jié)果［28］基本一致，分析原因可能為：替奈普酶具有較高的纖維蛋白特異性，其出血風險降低；替奈普酶可單次劑量給藥，易操作，有利于臨床治療的開展，且彌補了阿替普酶初次靜脈推注和持續(xù)靜脈泵注期間的時間延遲，故其安全性更高。

綜上所述，替奈普酶與阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合替羅非班治療急性缺血性腦卒中的臨床療效相當，但與阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合替羅非班相比，替奈普酶靜脈溶栓聯(lián)合替羅非班能更有效地減輕患者的神經(jīng)功能缺損程度，改善患者預(yù)后，降低出血發(fā)生率，安全性更高，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究為單中心研究，且樣本量有限，所得結(jié)論有待多中心、大樣本量研究進一步證實。

作者貢獻：丁宏舉進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，研究的實施與可行性分析，結(jié)果分析與解釋，撰寫、修訂論文，負責文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負責、監(jiān)督管理；周光、李明暉進行數(shù)據(jù)收集、整理、分析。

本文無利益沖突。