瞿道群 張鳳蕊 吳國飄 平芬

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)是一種以睡眠中上呼吸道反復(fù)出現(xiàn)部分或完全性阻塞,導(dǎo)致以慢性間歇性低氧血癥和高碳酸血癥為特征的慢性睡眠呼吸紊亂性疾病[1]。OSAHS的全球患病率為2%～7%,其患病率與肥胖、高血壓和血脂異常等獨(dú)立相關(guān)[2-3]。靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)是一種常見的嚴(yán)重血栓性疾病,包括深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism,PE)[4]。VTE的發(fā)病率約為1.2～1.4/1000人年,30 d死亡率可高達(dá)10%[5]。近些年來大量臨床研究發(fā)現(xiàn),OSAHS是多種心血管系統(tǒng)疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與DVT存在相關(guān)性[6-7]。本文就OSAHS與DVT在流行病學(xué)、病理生理學(xué)、治療措施等方面的共同點(diǎn)進(jìn)行綜述,以期為OSAHS合并DVT的早期預(yù)防與控制提供理論依據(jù)。

1 OSAHS

OSAHS的常見癥狀有白天過度嗜睡、大聲打鼾、睡眠中反復(fù)覺醒及早晨頭痛等[8]。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(PSG)是目前診斷OSAHS的金標(biāo)準(zhǔn)[9],即在夜間7 h睡眠中,反復(fù)發(fā)作呼吸暫停及低通氣≥30次或睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)≥5次/h即可確診為OSAHS。目前研究認(rèn)為,該疾病的易感因素有年齡、性別、肥胖、家族史及遺傳易感性、顱面異常、吸煙和飲酒等[10-11]。無創(chuàng)持續(xù)正壓通氣治療(CPAP)是目前治療OSAHS的金標(biāo)準(zhǔn)[12]。

2 DVT

DVT為靜脈循環(huán)中形成血栓,其臨床表現(xiàn)無特異性,當(dāng)累及下肢時(shí)表現(xiàn)為局部的血管變硬、腫脹疼痛等,累及肺部可引起PE,表現(xiàn)為呼吸困難、胸痛、咯血,嚴(yán)重者導(dǎo)致心肺衰竭甚至死亡[4, 13]。靜脈造影是診斷DVT的金標(biāo)準(zhǔn),加壓靜脈超聲成像(CUS)是診斷DVT的首選成像方式[14]。導(dǎo)致DVT的危險(xiǎn)因素可分為兩大類:遺傳因素(抗凝血酶缺乏、凝血因子Ⅻ缺乏等)和獲得性因素(高齡、肥胖、創(chuàng)傷、吸煙、骨折、惡性腫瘤等)[15]。DVT的發(fā)展與年齡、性別和肥胖具有高相關(guān)性,有日常生活活動(dòng)功能障礙的老年人血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)更大[16-17]。目前,DVT的治療主要包括抗凝、溶栓及介入治療等[18]。

3 OSAHS與DVT

3.1 流行病學(xué) 肥胖、年齡增長和久坐的生活方式是兩種疾病的共同危險(xiǎn)因素[10, 15]。近年來大量研究發(fā)現(xiàn),未經(jīng)治療的OSAHS是VTE發(fā)病率和死亡率高的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[18]。急性PE病人罹患中度至重度OSAHS的風(fēng)險(xiǎn)比無PE病人高2～4倍,發(fā)生重度OSAHS的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)26倍[19]。一項(xiàng)以全國人群為基礎(chǔ)開展的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),OSAHS病人表現(xiàn)出更高的繼發(fā)DVT和PE的風(fēng)險(xiǎn),OSAHS組的DVT和PE風(fēng)險(xiǎn)分別是無OSAHS組的3.50倍和3.97倍[20]。Genuardi等[21]研究發(fā)現(xiàn),AHI每增加10次/h,VTE風(fēng)險(xiǎn)增加4%;此外,夜間低氧血癥也與VTE獨(dú)立相關(guān),與沒有夜間低氧血癥的病人相比,睡眠時(shí)間>50%且氧合血紅蛋白飽和度<90%的病人VTE風(fēng)險(xiǎn)增加48%。

3.2 臨床表現(xiàn)與診斷 OSAHS合并DVT的臨床表現(xiàn)無特異性[7]。盡管PSG和靜脈造影分別是診斷OSAHS和DVT的金標(biāo)準(zhǔn),但上述方法價(jià)格昂貴且病人依從性低[9, 14],因此推薦使用評(píng)估問卷進(jìn)行初步篩查。柏林問卷(BQ)、STOP-BANG問卷(SBQ)、STOP問卷(STOP)、Epworth嗜睡量表(ESS)等篩查工具被廣泛用于OSAHS的診斷,其中SBQ問卷結(jié)果較為可靠,靈敏度更高,還可以對(duì)OSAHS的嚴(yán)重程度進(jìn)行良好的預(yù)測和分層[22-23]。目前針對(duì)疑似DVT-PE病人的評(píng)估主要有Wells評(píng)分、Geneva評(píng)分及改良Geneva評(píng)分3種。其中Wells評(píng)分的特異性較高,被美國內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)推薦作為預(yù)測DVT-PE的評(píng)估方法[24]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),Wells評(píng)分+D-二聚體聯(lián)合檢測對(duì)DVT-PE的預(yù)測價(jià)值更高,而在診斷為嚴(yán)重OSAHS的病例中,D-二聚體陽性率較其他組人群增加約2.3倍[25-26]。然而,目前關(guān)于OSAHS與DVT的診斷方法及評(píng)估問卷的研究較為缺乏,未來仍需更多相關(guān)研究。

3.3 病理生理 OSAHS與DVT的共同機(jī)制尚不十分明確,Rudolf Virchow在1856年首次描述了導(dǎo)致靜脈血栓形成的因素:(1)靜脈淤滯;(2)血管內(nèi)皮損傷;(3)血液高凝[27]。而大量研究證實(shí),OSAHS提供了DVT的所有必要條件。

3.3.1 靜脈淤滯:DVT和OSAHS共同的風(fēng)險(xiǎn)因素有年齡、肥胖和缺乏運(yùn)動(dòng)等,盡管證據(jù)有限,但越來越多的證據(jù)表明,OSAHS是DVT的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素[10, 25]。研究表明,超過80%的OSAHS病人超重(BMI為25～29),超過60%的病人肥胖(BMI≥30),肥胖病人易發(fā)生靜脈淤滯,這是DVT的觸發(fā)因素[28]。一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),OSAHS病人血液流變學(xué)各指標(biāo)及平均動(dòng)脈壓高于健康者,且隨著病情加重逐漸增高,重度OSAHS病人射血分?jǐn)?shù)明顯降低,表明OSAHS病人血液黏度明顯增高,且與病情嚴(yán)重程度相關(guān)[29]。此外,OSAHS病人形成的缺氧狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)促紅細(xì)胞生成素、膽固醇及甘油三酯生成增加,使RBC變形能力下降、黏附活性增強(qiáng),RBC容易聚集,導(dǎo)致血液黏稠度增加[30]。

3.3.2 血管內(nèi)皮損傷:OSAHS能引起血管損傷,可能與間歇性缺氧、胸膜內(nèi)壓力變化及微覺醒有關(guān)。慢性間歇性缺氧導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加、一氧化氮生成失衡和內(nèi)皮細(xì)胞損傷,反復(fù)覺醒引起交感神經(jīng)活性增加,胸膜內(nèi)壓力變化增加心臟和胸腔內(nèi)血管的機(jī)械壓力[31-33]。氧化應(yīng)激即活性氧(ROS)過度產(chǎn)生或消除減少,參與了靜脈血栓形成的所有主要過程[34]。研究表明,ROS水平升高影響紅細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能,導(dǎo)致膜完整性喪失,變形能力下降,不但誘導(dǎo)血小板活化,還能導(dǎo)致炎癥和內(nèi)皮功能障礙等一系列不良后果。慢性或長期產(chǎn)生ROS可打開內(nèi)皮細(xì)胞連接,允許炎癥細(xì)胞遷移到組織實(shí)質(zhì),引起組織炎性損傷[35]。

3.3.3 血液高凝:DVT形成于靜脈瓣膜附近,由于氧化應(yīng)激在血栓形成中具有直接作用,導(dǎo)致正常血流被干擾,在該區(qū)域產(chǎn)生一定程度的缺氧,導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞激活,隨后形成凝血和血栓[36]。而OSAHS導(dǎo)致的慢性間歇性缺氧也會(huì)觸發(fā)炎癥因子(CRP、IL-6、TNF-α等)及凝血指標(biāo)[平均血小板體積(MPV)、紅細(xì)胞分布寬度(RDW)、血小板分布寬度(PDW)、血小板壓積(HCT)、RBC等]水平升高,改變血液的微環(huán)境,導(dǎo)致血液凝固性增加[12, 37]。此外,OSAHS病人反復(fù)缺氧-復(fù)氧會(huì)刺激全身炎癥通路,進(jìn)一步誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙、增加血液凝固性、促進(jìn)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的激活,刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),導(dǎo)致凝血異常[38]。

3.4 治療與預(yù)后 OSAHS合并DVT的治療應(yīng)強(qiáng)調(diào)多方面綜合治療,如CPAP和氧療,糾正其共同的高危因素(如戒煙、控制體質(zhì)量)及有效的抗凝治療?？鼓委熓穷A(yù)防和治療DVT的基礎(chǔ)[17]。研究發(fā)現(xiàn),患有OSAHS的PE病人需要更高劑量的華法林來實(shí)現(xiàn)抗凝治療,且停用抗凝后,合并OSAHS的PE病人復(fù)發(fā)率更高[39-40]。短期和中期CPAP治療不但對(duì)OSAHS合并DVT病人的血管功能和促炎環(huán)境有積極作用,還可改善病人的凝血活性、血小板功能和纖溶系統(tǒng)[18, 33]。李麗珍等[41]研究發(fā)現(xiàn),與單純氧療、抗凝等常規(guī)治療相比,加用CPAP的聯(lián)合治療方案能顯著減少OSAHS合并PE病人睡眠呼吸暫停和低通氣次數(shù),臨床效果更好。然而,一項(xiàng)大隊(duì)列研究納入6450例接受CPAP治療的OSAHS病人進(jìn)行為期5年的隨訪分析,結(jié)果顯示,僅有46%的病人完全適應(yīng)CPAP治療,CPAP治療依從性較差的預(yù)測因素可能包括較低的社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位和較輕的OSAHS[42]。

一項(xiàng)大規(guī)模的前瞻性隊(duì)列研究納入4153例PE病人,結(jié)果顯示,與無OSAHS的急性PE病人相比,急性PE合并OSAHS病人的30 d累計(jì)PE相關(guān)死亡率顯著升高,先前存在的OSAHS可預(yù)測PE病人90 d和1年的死亡風(fēng)險(xiǎn)[43]。一項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)120例PE病人隨訪5～8年,結(jié)果顯示,沒有CPAP治療或CPAP治療依從性差的OSAHS病人比非OSAHS受試者或CPAP治療依從性好的OSAHS病人的PE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高[40]。然而,Trzepizur等[44]研究發(fā)現(xiàn),CPAP治療對(duì)VTE的發(fā)生率無顯著影響,氧飽和度為90%是OSAHS病人發(fā)生VTE的獨(dú)立預(yù)測因子,夜間缺氧越嚴(yán)重的病人更容易發(fā)生VTE。目前仍缺乏評(píng)估OSAHS治療[CPAP、擴(kuò)大口服抗凝劑和(或)減重]是否能降低DVT發(fā)病率、復(fù)發(fā)率和死亡率的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[18],因此OSAHS合并DVT治療的預(yù)后仍未可知。

4 小結(jié)與展望

OSAHS與DVT密切相關(guān),二者互為因果?？鼓?lián)合CPAP治療能改善OSAHS病人的缺氧狀態(tài)和內(nèi)皮功能,減少血栓形成及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),但病人CPAP治療依從性較低且預(yù)后尚不明確,未來仍需尋求更簡單且高效的治療方法。另外,目前的研究主要集中在OSAHS對(duì)血栓栓塞的單向影響方面,未能完全闡明兩者的發(fā)病機(jī)制以及治療的預(yù)后情況,未來仍需通過更多大樣本、前瞻性的臨床研究進(jìn)一步明確兩者的相關(guān)機(jī)制及臨床預(yù)后,為臨床醫(yī)生早期預(yù)防與控制DVT提供參考依據(jù)。