秦克 李同林 華俊萍 江美芳

COPD在中老年人中具有較高的發(fā)病率,病人伴隨感染等因素會(huì)造成病情加重,從而出現(xiàn)全身癥狀甚至死亡[1-2]。目前臨床對(duì)于穩(wěn)定期COPD的主要治療目的為預(yù)防出現(xiàn)急性加重,延緩肺功能減退[3]。經(jīng)鼻加溫濕化高流量氧療(HFNC)作為一種新型呼吸支持手段,在臨床中有較為廣泛的應(yīng)用[4]。顆粒蛋白前體(PGRN)作為一種分泌性糖蛋白,在多種疾病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著促炎作用[5]。穩(wěn)定期COPD病人存在氣道和肺部炎癥,PGRN可能參與其中,但是其是否對(duì)病人預(yù)后有指導(dǎo)意義還未有研究。本研究探討HFNC對(duì)穩(wěn)定期COPD病人血清PGRN水平的影響以及血清PGRN水平對(duì)穩(wěn)定期COPD病人首次發(fā)生急性加重的預(yù)后價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月至2021年6月于我院就診的96例穩(wěn)定期COPD病人,其中男64例,女32例,年齡60～72歲,平均(66.0±3.5)歲,平均BMI為22.7±3.4。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[6]中穩(wěn)定期COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)愿意配合隨訪。(3)病人近2個(gè)月內(nèi)呼吸困難、喘息、咳痰、咳嗽等癥狀穩(wěn)定。(4)病人無精神和意識(shí)障礙,能夠自主溝通。(5)滿足PaO2≤55 mmHg或動(dòng)脈血氧飽和度(SaO2)≤88%,伴或不伴高碳酸血癥;或PaO2為55～60 mmHg,或SaO2<89%,并有肺動(dòng)脈高壓、心力衰竭所致水腫或紅細(xì)胞增多癥(血細(xì)胞比容>0.55)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并自身免疫疾病或者腫瘤。(2)合并肺結(jié)核等呼吸系統(tǒng)疾病。(3)近2個(gè)月內(nèi)曾接受糖皮質(zhì)激素或抗生素治療。(4)近2個(gè)月內(nèi)存在呼吸道感染病史。(5)有HFNC禁忌證,如中重度高碳酸血癥,pH<7.30;矛盾呼吸,氣道保護(hù)能力差,有誤吸高危風(fēng)險(xiǎn);面部或上呼吸道手術(shù)者;鼻腔嚴(yán)重堵塞、HFNC不耐受。本研究經(jīng)過我院倫理委員會(huì)審批(KY-倫-2019第12號(hào)),所有病人和家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 應(yīng)用隨機(jī)數(shù)表法將病人隨機(jī)分為A組和B組,每組48例,其中A組男31例,女17例,平均(66.2±3.4)歲,使用新西蘭 Fisher-Paykel 公司生產(chǎn)的HFNC系統(tǒng),參數(shù):吸入氧濃度為30%～50%,流量為30～40 L/min,37 ℃、100%相對(duì)濕度氣體。治療過程中根據(jù)病人臨床表現(xiàn)及血?dú)饨Y(jié)果調(diào)整參數(shù),每天治療時(shí)間≥8 h。B組男33例,女15例,平均(65.9±3.4)歲,使用雙水平正壓通氣(BiPAP)呼吸機(jī), S/T模式,從低支持水平開始,待病人耐受后再逐漸上調(diào),直到滿意的通氣水平。參數(shù):吸氣相氣道正壓(IPAP)為10～20 cmH2O,呼氣相氣道正壓(EPAP)為3～8 cmH2O,后備頻率為10～16次/min,吸氣時(shí)間為0.8～1.2 s,吸入氧濃度<35%,每天治療時(shí)間≥8 h。2組病人同時(shí)進(jìn)行祛痰、解痙平喘和抗炎治療。治療過程中改變呼吸支持方法視為失敗病例。2組病人均治療3 d。

1.3 研究指標(biāo)

1.3.1 PGRN檢測(cè):入組當(dāng)日和第一次隨訪時(shí)收集病人空腹靜脈血,離心(3500 r/min,離心半徑為10 cm)10 min收集血清,置于-80 ℃冰箱中保存。應(yīng)用ELISA法檢測(cè)血清PGRN水平,試劑盒由美國貝克曼庫爾特公司提供,所有操作均按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3.2 血清炎癥因子水平檢測(cè):應(yīng)用ELISA法檢測(cè)血清IL-8、IL-6和TNF-α水平,試劑盒由上海西唐公司提供,所有操作均按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3.3 肺功能和血?dú)夥治?治療前和治療24 h后應(yīng)用GEM Premier 3000型血?dú)夥治鰞x檢測(cè)病人的PaO2、PaCO2和pH值。

1.4 隨訪 隨訪主要通過門診復(fù)診、電話、微信進(jìn)行,主要隨訪內(nèi)容為病人出現(xiàn)第一次疾病加重時(shí)間。要求病人每8～12周到院隨訪1次,若>12周到院,則盡快進(jìn)行微信或電話隨訪。隨訪截止日期為2022年7月30日,隨訪12～36個(gè)月,中位隨訪時(shí)間為24個(gè)月。本研究未出現(xiàn)脫落情況。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后PGRN和炎癥因子水平比較 治療前,2組血清PGRN、IL-8、IL-6和TNF-α水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療后, 2組PGRN、IL-8、IL-6和TNF-α水平較治療前明顯降低,且A組低于B組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后PGRN和炎癥因子水平比較

表2 2組治療前后血?dú)庵笜?biāo)比較

2.2 2組治療前后病人血?dú)庵笜?biāo)變化 治療前,2組血?dú)庵笜?biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療后, 2組血?dú)庵笜?biāo)均改善,且A組的PaCO2低于B組,PaO2高于B組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 COPD病人PGRN與炎性因子的相關(guān)性 相關(guān)分析顯示,治療前后COPD病人的PGRN差值與IL-8、IL-6、TNF-α差值均呈正相關(guān)(r= 0.724、0.421、0.322,P<0.05)。

2.4 隨訪結(jié)果 隨訪結(jié)果顯示,A組病人的首次急性加重中位時(shí)間為24個(gè)月,B組病人的首次急性加重中位時(shí)間為15個(gè)月,2組病人的首次急性加重時(shí)間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.5 PGRN差值對(duì)COPD病人首次急性加重的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線分析顯示,PGRN差值預(yù)測(cè)COPD病人首次急性加重的AUC為0.717(95%CI:0.619 ～0.812),其截?cái)嘀禐?9.2μg/L,此時(shí)對(duì)COPD病人急性加重的預(yù)測(cè)靈敏度為66.26%,特異度為75.84%。見圖1。

圖1 ROC曲線分析PGRN對(duì)COPD病人急性加重的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.6 PGRN水平變化對(duì)HFNC治療后首次急性加重時(shí)間的影響 以截?cái)嘀?9.2μg/L將A組病人根據(jù)PGRN治療前后差值分為高波動(dòng)組和低波動(dòng)組,2組病人首次急性加重中位時(shí)間分別為27個(gè)月和21個(gè)月,Kaplan-Meier曲線分析顯示,高波動(dòng)組首次急性加重時(shí)間明顯長于低波動(dòng)組,差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

目前,臨床中評(píng)估COPD病情的主要方法為COPD評(píng)分和肺功能測(cè)定等,其能夠在一定程度上評(píng)估病人病情,但是其影響因素較多,對(duì)病人病情判斷準(zhǔn)確性較低,而且對(duì)病人遠(yuǎn)期病情發(fā)展預(yù)測(cè)價(jià)值較低[7]。因此,尋找一種能夠有效預(yù)測(cè)穩(wěn)定期COPD病人病情的標(biāo)志物是近年來的研究重點(diǎn)。

HFNC作為一種近年來應(yīng)用廣泛的新型呼吸支持治療方法,其應(yīng)用高流速氣體產(chǎn)生呼氣終末正壓(PEEP)樣效應(yīng),降低病人PaCO2,降低氣體阻力,減少呼吸做功[8]。本研究相關(guān)分析顯示,病人血清PGRN差值與IL-8、IL-6和TNF-α差值呈正相關(guān),推測(cè)血清PGRN水平能夠促進(jìn)IL-8、IL-6和TNF-α的表達(dá)進(jìn)而激活體內(nèi)炎癥反應(yīng)[9-10]。治療后A組病人的PGRN、IL-8、IL-6、TNF-α和PaCO2水平均低于B組,PaO2高于B組(P<0.05),可見A組病人的療效優(yōu)于對(duì)照組,也充分表明了HFNC的治療優(yōu)越性。

ROC曲線驗(yàn)證結(jié)果顯示,治療前后HFNC差值具有較高的靈敏度和特異度,表明血清PGRN表達(dá)水平改變能夠作為評(píng)估COPD首次急性加重的風(fēng)險(xiǎn)提示。PGRN是一種造血細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞中高波動(dòng)的頂體糖蛋白,其在組織增生發(fā)育、神經(jīng)修復(fù)、機(jī)體防御、炎癥和免疫應(yīng)答中起重要作用[11]。前期研究顯示,PGRN對(duì)小鼠Th1細(xì)胞應(yīng)答有著促進(jìn)作用,其可以有效抑制Treg細(xì)胞分化,增加抗體表達(dá)及炎癥反應(yīng),進(jìn)而加重組織損傷?；赗OC的截?cái)嘀?進(jìn)一步將血清PGRN治療前后差值分為高波動(dòng)組和低波動(dòng)組,生存曲線顯示高波動(dòng)組病人的首次急性加重中位時(shí)間更長,能夠作為預(yù)后評(píng)估指標(biāo)。這可能是由于穩(wěn)定期COPD病人出現(xiàn)系統(tǒng)性肺部炎癥,大量分泌物在氣道內(nèi)分泌,產(chǎn)生的炎性毒素會(huì)影響心功能,造成病人嚴(yán)重氣流受限、呼吸功能惡化,而PGRN有著明顯促炎作用,其差值改變?cè)叫?機(jī)體炎癥反應(yīng)越強(qiáng)烈,機(jī)體長期處于高炎癥反應(yīng)狀態(tài),影響肺功能,導(dǎo)致預(yù)后較差。

本研究仍存在一些不足,例如納入樣本量相對(duì)較少,后續(xù)還有待大樣本驗(yàn)證。本研究結(jié)果表明,HFNC能夠有效改善穩(wěn)定期COPD病人癥狀并降低病人血清PGRN水平,而且血清PGRN水平對(duì)老年穩(wěn)定期COPD病人第一次急性發(fā)作有預(yù)測(cè)價(jià)值。