張瑤 王鑫 王鵬 李瑾

(1.山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,山西 太原 030000; 2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院,山西 太原 030000)

盡管現(xiàn)代醫(yī)療水平不斷提升,但心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)仍是全球人口死亡的主要原因。心力衰竭(heart failure,HF)是各種CVD的終末階段,隨著中國(guó)人口老齡化加劇,HF的患病率不斷升高。心外膜脂肪組織(epicardial adipose tissue,EAT)是與心肌和冠狀動(dòng)脈直接接觸的內(nèi)臟脂肪庫(kù),具有高度可塑性,其分泌的脂肪因子和促炎因子對(duì)心臟和冠狀動(dòng)脈的代謝有直接影響。通過(guò)最近新的非侵入性成像方式測(cè)量,其厚度和體積已被證實(shí)與CVD的發(fā)病和進(jìn)展相關(guān)。有研究表明,在發(fā)生HF時(shí),EAT可通過(guò)促炎、促纖維化等多種機(jī)制影響心臟功能。

1 EAT的解剖和生理

在人類的心臟周圍存在兩種脂肪組織,為EAT和心包脂肪組織(pericardial adipose tissue,PAT)。EAT主要位于房室間溝和室間溝,是介于心肌和心包之間的脂肪庫(kù),與心肌之間無(wú)筋膜相隔并由冠狀動(dòng)脈的分支直接供血。而PAT由內(nèi)臟層和壁層心包之間的脂肪組織組成。這些解剖上不同的脂肪組織覆蓋了約80%的心臟表面。在生理?xiàng)l件下,EAT約占心臟質(zhì)量的20%[1]。EAT由多種細(xì)胞組成,包括脂肪細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、血管細(xì)胞和免疫細(xì)胞,由于組成復(fù)雜,EAT可發(fā)揮多種生理作用。

EAT所特有的解剖結(jié)構(gòu)可保護(hù)冠狀動(dòng)脈,避免冠狀動(dòng)脈受到動(dòng)脈脈搏波和心臟收縮引起的扭轉(zhuǎn)[1]。其次,它所釋放的因子對(duì)心肌具有血管自分泌和旁分泌作用,并且在冠狀動(dòng)脈疾病的病理機(jī)制中具有潛在作用[2]。生理?xiàng)l件下,心肌能量代謝來(lái)自冠狀動(dòng)脈血液的游離脂肪酸,心肌細(xì)胞總能量的60%～70%來(lái)自脂肪酸氧化[3]。而EAT可為鄰近的心肌細(xì)胞提供游離脂肪酸,根據(jù)心臟的需求起到緩沖的作用,保護(hù)心臟避免其受到高水平脂肪酸或能量底物缺乏的損害[4]。與其他脂肪庫(kù)相比,EAT具有更高的脂肪生成率和分解率[5],EAT吸收游離脂肪酸的能力較高,而葡萄糖利用率較低,這表明EAT的代謝活動(dòng)具有高度可塑性。EAT不僅代謝活躍,也是脂肪因子的主要來(lái)源,脂肪因子的分布取決于組織的抗炎或促炎狀態(tài),可調(diào)節(jié)心臟功能和形態(tài)[5]。在低氧化應(yīng)激條件下,正常心外膜脂肪細(xì)胞主要分泌脂聯(lián)素,這是一種抗炎性脂肪因子,可增加脂肪組織中的游離脂肪酸氧化,提高胰島素敏感性,與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易損性和冠狀動(dòng)脈疾病相關(guān)[6]。這種細(xì)胞因子對(duì)肝臟和心臟等不同器官也有抗脂肪變性和抗纖維化作用,可保護(hù)心肌細(xì)胞,最大限度地減少冠狀動(dòng)脈和心肌的炎癥和纖維化,降低不良臨床事件的概率[7]。Iacobellis等[8]首次表明人類EAT表達(dá)脂聯(lián)素,并且在冠心病患者EAT中的表達(dá)顯著降低,證實(shí)了EAT的代謝活性調(diào)節(jié)作用。EAT區(qū)別于其他內(nèi)臟脂肪組織的特點(diǎn)之一是它可表達(dá)棕色脂肪組織相關(guān)的關(guān)鍵蛋白,可能保護(hù)心臟免受低溫的損害[9]。EAT與心肌之間的相互作用是單向或雙向的,還是這些組織之間根本沒(méi)有相互作用仍具有爭(zhēng)議,需更進(jìn)一步的研究。

2 EAT的測(cè)量

EAT的厚度可通過(guò)超聲心動(dòng)圖測(cè)量,它對(duì)于提供最大厚度非常有用,并且具有無(wú)創(chuàng)、廉價(jià)、易得、準(zhǔn)確、可重復(fù)的優(yōu)點(diǎn)。但也具有一定的局限性,它只能測(cè)量EAT的厚度,無(wú)法反映出EAT的絕對(duì)量,并且由于EAT分布不均勻和聲學(xué)窗口較差,結(jié)果不太準(zhǔn)確[10];超聲操作者的技術(shù)也會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。嚴(yán)重肥胖的患者會(huì)使超聲結(jié)果準(zhǔn)確性降低,而計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)可對(duì)EAT體積定量和定位。MRI是金標(biāo)準(zhǔn),但缺點(diǎn)是成本較高且耗時(shí)長(zhǎng)。CT成本高,具有輻射。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描可評(píng)估炎癥活動(dòng),但其具有微創(chuàng)、不易獲得且價(jià)格昂貴的缺點(diǎn)。新的成像指標(biāo)CT脂肪衰減指數(shù)可作為血管周圍脂肪炎癥的標(biāo)志物評(píng)估其炎癥狀態(tài)[11]。EAT的評(píng)估應(yīng)成為臨床實(shí)踐的一部分,用來(lái)輔助臨床工作,幫助識(shí)別更易患CVD的患者,并提供相關(guān)的臨床和診療信息。

3 EAT與HF

HF是一種復(fù)雜的臨床疾病,是由多種原因?qū)е碌男募∈湛s和舒張功能受損。HF的分類依據(jù)左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)可分為射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)(LVEF≤40%),中間范圍射血分?jǐn)?shù)心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction,HFmrEF)(LVEF為41%～49%),射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)(LVEF≥50%)。HFrEF的主要特征是心肌細(xì)胞的丟失和拉伸,多發(fā)生在心肌梗死之后,導(dǎo)致收縮功能受損,心室明顯擴(kuò)大和重塑。相反,HFpEF通常與全身炎癥或代謝紊亂有關(guān),可直接損害冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮功能。而HF患者中,約50%的患者為HFpEF。至今為止的研究可得出EAT主要與HFpEF的發(fā)展有關(guān),但也參與HFmrEF和HFpEF的發(fā)生和發(fā)展。

最近的研究表明,EAT在代謝紊亂和主要不良心血管事件的發(fā)生及發(fā)展中起著重要作用。van Woerden等[12]使用MRI檢查了HFmrEF和HFpEF患者及健康對(duì)照組的EAT。結(jié)果表明,在體重指數(shù)相似的情況下與對(duì)照組相比,HF組的總EAT體積和心室EAT體積顯著增加,而兩組之間的心房EAT體積無(wú)差異。這些結(jié)果表明,并非肥胖本身,而是脂肪分布可能導(dǎo)致HF的發(fā)生。而在HFrEF患者中,EAT含量低于健康個(gè)體的情況更多[13],這可能與左心室重塑有關(guān)。如冠狀動(dòng)脈疾病、肥胖和糖尿病等合并癥也會(huì)影響HFrEF患者EAT的體積。嚴(yán)重的HFrEF患者可表現(xiàn)為彌漫性全身性脂肪減少,因此EAT的體積也是減少的。研究[14]表明,測(cè)量EAT厚度有助于對(duì)HF患者或HF風(fēng)險(xiǎn)增加患者進(jìn)行分類。最近的一項(xiàng)研究[15]也顯示,HF患者局部EAT與局部心臟結(jié)構(gòu)和功能密切相關(guān),因此更好地了解EAT在HF發(fā)病機(jī)制中的作用可為HF開(kāi)辟新的治療道路。

EAT通過(guò)多種機(jī)制影響HF情況下的心臟功能,如炎癥增加、脂質(zhì)沉積、自主神經(jīng)失調(diào)和纖維化。EAT分泌各種類型的脂肪因子,如瘦素、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、脂聯(lián)素等,EAT中的脂肪因子顯著高于皮下脂肪組織[16]。在HF時(shí),EAT分泌的脂肪因子可擴(kuò)散到血管的外膜、中膜和內(nèi)膜,并與內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞相互作用,EAT還可通過(guò)旁分泌和擴(kuò)散的方式直接將脂肪因子釋放到心肌和冠狀動(dòng)脈,從而影響心臟功能。如前所述,生理?xiàng)l件下的脂聯(lián)素通過(guò)抗炎、抗肥厚、抗纖維化和提高胰島素敏感性的作用來(lái)保護(hù)心血管組織。但脂聯(lián)素的積累也參與了代謝功能障礙和HF的進(jìn)展[17]。脂聯(lián)素通過(guò)激活A(yù)MPK信號(hào)抑制缺氧-復(fù)氧條件下的肥大信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞凋亡。當(dāng)PPAR-α/AMPK通路失活時(shí),脂聯(lián)素會(huì)導(dǎo)致脂肪毒性,加劇胰島素抵抗,降低慢性HF患者脂聯(lián)素受體1、脂肪酸和葡萄糖代謝酶的表達(dá)[18]。此外,脂聯(lián)素被認(rèn)為可增強(qiáng)胰島素刺激的Akt磷酸化,并通過(guò)與脂聯(lián)素受體1和脂聯(lián)素受體2相互作用啟動(dòng)AMPK和p38激酶活化,可使葡萄糖攝取和脂肪酸氧化增強(qiáng)以改善HF。EAT和心肌之間無(wú)筋膜相隔,過(guò)多的EAT衍生脂肪酸可被心肌細(xì)胞吸收,導(dǎo)致脂質(zhì)異位沉積。進(jìn)而發(fā)展為心肌細(xì)胞紊亂、功能障礙和細(xì)胞凋亡,最終導(dǎo)致HF的發(fā)生和發(fā)展。HEpEF患者的心肌內(nèi)脂肪含量明顯比HFrEF患者或無(wú)HF的個(gè)體高[19]。高脂肪積累會(huì)使脂肪因子的水平升高,增強(qiáng)心臟組織的促炎活性。

EAT也可通過(guò)內(nèi)源性的腎上腺素能和膽堿能神經(jīng),經(jīng)由神經(jīng)激素機(jī)制參與HF的發(fā)病機(jī)制。EAT分泌的腎上腺髓質(zhì)素是一種血管活性肽,由環(huán)磷酸腺苷、一氧化氮、腎臟前列腺素系統(tǒng)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子介導(dǎo),具有利鈉和血管生成的作用,包括去甲腎上腺素和腎上腺素。腎上腺髓質(zhì)素通過(guò)刺激一氧化氮合成和拮抗血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素-1的作用擴(kuò)張血管,還可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生物表達(dá),促進(jìn)HF中必需的血管生成。有研究[17]表明,HF患者EAT中去甲腎上腺素水平是皮下脂肪組織的5.6倍,是血漿中水平的2倍。因此EAT的分泌異常與HF的病理發(fā)展有關(guān)。在HFrEF患者中,腎上腺髓質(zhì)素生物合成的活性增加會(huì)使心肌中腎上腺髓質(zhì)素累積,并使收縮功能惡化。

EAT分泌的miRNA屬于非編碼RNA,功能性miRNA參與HF的發(fā)病機(jī)制,如心臟重構(gòu)、心肌肥厚、心肌細(xì)胞凋亡和缺氧。此外,miRNA目前被認(rèn)為是HF的循環(huán)生物標(biāo)志物。人類EAT中的巨噬細(xì)胞已被確定為分泌miRNA的主要來(lái)源[17]。EAT分泌的miRNA似乎通過(guò)旁分泌或內(nèi)分泌信號(hào)傳導(dǎo)的方式直接干擾心肌細(xì)胞,因此這些miRNA也可能是心臟代謝疾病發(fā)展過(guò)程中的積極參與者。來(lái)自脂肪組織的miRNA通過(guò)脂肪細(xì)胞的發(fā)育、增殖、分化、胰島素抵抗和脂肪代謝在調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)代謝方面發(fā)揮重要作用。有研究[20]發(fā)現(xiàn)miRNA-21與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β途徑相關(guān)而增加心肌纖維化。miRNA-23b是一種抗凋亡因子[21],與左心室重塑有關(guān)。由于EAT主要存在于大型哺乳動(dòng)物中,從健康個(gè)體中無(wú)法獲得,因此目前對(duì)EAT相關(guān)miRNA的研究相對(duì)缺乏。但EAT分泌的miRNA可能有助于反映早期EAT功能障礙和心臟病進(jìn)展(見(jiàn)圖1)。

注:FA,脂肪酸;FFA,游離脂肪酸;NO,一氧化氮;cAMP,環(huán)磷酸腺苷。

4 EAT的治療

4.1 減肥和手術(shù)

有研究[22]表明,阻力和耐力訓(xùn)練都會(huì)降低EAT的體積,表明體育鍛煉對(duì)EAT有調(diào)節(jié)作用,并可降低CVD的風(fēng)險(xiǎn)。另一種減少EAT體積的方法是飲食[23]。20例嚴(yán)重肥胖的受試者接受了為期6個(gè)月限制飲食的減肥計(jì)劃,超聲心動(dòng)圖顯示EAT厚度減少了33%[24]。有小組研究[25]調(diào)查減重手術(shù)對(duì)EAT的影響,經(jīng)超聲心動(dòng)圖評(píng)估,51例患者術(shù)后2年EAT厚度減少31%。由此可見(jiàn)改變生活方式(如健康飲食和運(yùn)動(dòng))和減重手術(shù)對(duì)EAT和心血管健康的改善是非常明顯的,但患者依從性差異較大,很難達(dá)到理想效果。因此,對(duì)EAT的調(diào)節(jié)還需著眼于藥物治療。

4.2 他汀類藥物

他汀類藥物治療冠心病患者的臨床益處是公認(rèn)的。隨著臨床研究的不斷完善,發(fā)現(xiàn)他汀類藥物的作用范圍逐漸擴(kuò)大,包括其抗炎、對(duì)EAT的調(diào)節(jié)、抗心律失常和改善心肌纖維化的作用。Alexopoulos等[26]證明,他汀類藥物治療可降低EAT的體積,并且強(qiáng)化治療比中等強(qiáng)度治療效果更好。Raggi等[27]指出,他汀類藥物可使CT中的EAT衰減降低,并且獨(dú)立于其降脂作用,這間接表明降低了EAT炎癥。如HFpEF動(dòng)物模型[28]所示,他汀類藥物還可改善心肌纖維化,同時(shí)也與HF患者發(fā)病率和死亡率的降低相關(guān)[29]。除他汀類藥物外,有研究[30]表明降血脂藥前蛋白轉(zhuǎn)換酶枯草溶菌素9抑制劑也可使EAT厚度明顯降低。

4.3 二甲雙胍

二甲雙胍是應(yīng)用最廣泛的治療糖尿病的藥物。其機(jī)制是激活腺苷一磷酸活化蛋白激酶調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)并抑制合成代謝途徑。Ziyrek等[31]表明,二甲雙胍單藥治療3個(gè)月后,EAT厚度減少10%。

4.4 胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑

胰高血糖素樣肽-1受體(glucagon-like peptide-1 receptor,GLP-1R)激動(dòng)劑是主要用于治療2型糖尿病和肥胖癥的可注射藥物,可提供降血糖以外的心血管益處。內(nèi)臟脂肪減少是GLP-1R激動(dòng)劑利拉魯肽的非降糖作用之一。在2型糖尿病和肥胖癥患者中,GLP-1R激動(dòng)劑相對(duì)于減輕體重更能降低EAT厚度[32]。相關(guān)研究[33]發(fā)現(xiàn),EAT表達(dá)GLP-1R,而皮下脂肪不表達(dá)。因此,激活EAT中的GLP-1R可減少局部脂肪生成,提高脂肪利用率,誘導(dǎo)棕色脂肪分化,并調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)[34]。這些代謝變化可能有助于GLP-1R激動(dòng)劑對(duì)心血管系統(tǒng)的有益作用。

4.5 選擇性鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑

選擇性鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors,SGLT2i)主要在腎臟中表達(dá),其作用主要是增加鈉和葡萄糖的排泄,從而降低血糖水平,適用于HFpEF和HFrEF的治療,且與糖尿病狀態(tài)無(wú)關(guān)。心血管結(jié)局試驗(yàn)[35]表明,SGLT2i治療可降低主要不良心血管事件、心血管死亡和HF的風(fēng)險(xiǎn)。SGLT2i可在臨床上顯著降低EAT厚度或體積,部分不依賴于體重減輕。SGLT2i促進(jìn)了脂肪酸底物轉(zhuǎn)變,導(dǎo)致脂肪酸氧化、脂肪分解和酮體生成增加,并改善了心肌葡萄糖代謝[36]。HF時(shí),心肌胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和線粒體氧化代謝受損[37],心肌對(duì)脂肪酸和葡萄糖的氧化能力降低,心肌酮的利用率增加。這種底物的選擇提高了耗氧量,可更好地為心臟供能。SGLT2i可誘導(dǎo)EAT脂解,并有助于改善心肌代謝。EAT是脂肪酸和脂質(zhì)的主要來(lái)源,如果脂肪酸和脂類過(guò)多和儲(chǔ)存,由于其特殊的解剖結(jié)構(gòu),可能會(huì)滲透底層心肌并導(dǎo)致HF[19]。因此,SGLT2i可通過(guò)增加EAT脂解和酮體氧化來(lái)降低心肌內(nèi)脂質(zhì)含量。SGLT2i還改善了EAT的炎癥狀態(tài)[38]。它們已被證明對(duì)HF和內(nèi)皮功能障礙有效[39]。但還需進(jìn)一步研究來(lái)闡明SGLT2i對(duì)EAT的作用機(jī)制。

5 總結(jié)

隨著近年來(lái)對(duì)EAT的不斷了解,EAT已成為了一個(gè)可測(cè)量、可改善的心血管危險(xiǎn)因素,為心血管風(fēng)險(xiǎn)分層提供了定性價(jià)值。當(dāng)前可利用超聲心動(dòng)圖、CT和MRI等非侵入性成像技術(shù)對(duì)EAT進(jìn)行評(píng)估。EAT是一個(gè)具有生物功能的內(nèi)臟脂肪組織,可調(diào)節(jié)全身代謝,并且EAT可通過(guò)多種機(jī)制介導(dǎo)HF的發(fā)生和發(fā)展,通過(guò)調(diào)節(jié)EAT的厚度和體積可發(fā)揮其保護(hù)心臟的潛力和功能,為CVD的藥物治療開(kāi)辟一條新的途徑。但仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)調(diào)節(jié)EAT可能是HF的潛在治療靶點(diǎn),這可能是未來(lái)EAT研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。