徐珂 禮兆悅 熊杰 班小芳 涂應(yīng)鋒

(1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科,黑龍江 哈爾濱 150007;2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科,黑龍江 哈爾濱 150081)

中國居民心血管疾病患病率現(xiàn)仍呈上升趨勢,加重了社會醫(yī)療負擔(dān)。中國具有心血管危險因素的人群數(shù)量龐大,且1年內(nèi)行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)的患者已超百萬例[1]。隨著他汀類藥物和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑等藥物在臨床的廣泛應(yīng)用,動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)的傳統(tǒng)危險因素日漸可防可控[2-3]。然而在臨床實踐中,即使主要危險因素已得到有效控制,如降低低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C),控制血壓、血糖,改善生活方式等,仍未能避免部分患者的心血管事件,即存在“殘余心血管風(fēng)險”[4]。PCI在現(xiàn)階段的理論和實踐應(yīng)用中如日中天,顯著提高了ASCVD患者的生存率和生活質(zhì)量。但隨著新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷積累,學(xué)者們發(fā)現(xiàn)PCI也不可避免地會引發(fā)一系列并發(fā)癥。其中,支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis,ISR)和極晚期支架內(nèi)血栓是PCI后兩個重要的并發(fā)癥,最終可導(dǎo)致支架失敗,是威脅患者預(yù)后的嚴重問題[5]。主要殘余心血管風(fēng)險與ISR和極晚期支架內(nèi)血栓所導(dǎo)致的支架失敗存在著直接或間接的關(guān)系。鑒于殘余心血管風(fēng)險在改善行PCI患者預(yù)后方面的潛力,現(xiàn)對殘余心血管風(fēng)險與冠狀動脈支架失敗關(guān)系的研究進展進行系統(tǒng)性綜述。

1 殘余心血管風(fēng)險的概況

殘余心血管風(fēng)險通常是指盡管患者接受了包括強化他汀類藥物在內(nèi)的降脂藥物的有效治療,即使達到了LDL-C的治療目標,患者仍經(jīng)常發(fā)生心血管事件[6]。引起殘余心血管風(fēng)險的主要因素包括殘余致動脈粥樣硬化性脂蛋白以及炎癥,其中,殘余致動脈粥樣硬化性脂蛋白包括富含甘油三酯的脂蛋白和脂蛋白a[lipoprotein(a),Lp(a)],在ASCVD中扮演重要角色且在心血管領(lǐng)域受到高度重視。此外,較低水平的高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)、高水平的甘油三酯、纖維蛋白原及尿酸等也與殘余心血管風(fēng)險相關(guān)(圖1)[7]。傳統(tǒng)的或者說“主要的”危險因素,如高水平LDL-C、高血壓和高血糖,能解釋較大部分心血管疾病風(fēng)險,但不是致行PCI患者遠期心血管事件的僅有原因。共同關(guān)注殘余風(fēng)險及冠狀動脈支架失敗對避免心血管疾病急性事件和改善患者預(yù)后均有重要價值。

圖1 心血管疾病風(fēng)險概況

2 殘余心血管風(fēng)險與冠狀動脈支架失敗

2.1 殘余膽固醇風(fēng)險與冠狀動脈支架失敗

富含甘油三酯的脂蛋白中的膽固醇,在廣義上被稱為殘余膽固醇(remnant cholesterol,RC),有時被稱為膽固醇殘余樣顆粒,由殘留乳糜微粒、極低密度脂蛋白和中密度脂蛋白組成,可計算為總膽固醇減去LDL-C及高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)[11]。根據(jù)JACC雜志一項基于40 000多例患者為期10年的隨訪研究[12],除傳統(tǒng)危險因素外,將RC這一指標納入指南建議的風(fēng)險預(yù)測模型后,能明顯改善對心肌梗死和缺血性心臟病的風(fēng)險預(yù)測,且RC水平的升高是缺血性冠狀動脈疾病預(yù)后的重要預(yù)測因子。

RC與支架失敗事件的發(fā)生也顯示出一定的相關(guān)性。一項來自中國的觀察性隊列研究[13]對2 312例冠心病合并2型糖尿病患者進行了分析,這些患者接受了第二代藥物洗脫支架植入術(shù)。該研究結(jié)果顯示,RC是冠心病合并糖尿病患者發(fā)生ISR的獨立危險因素,且高RC水平的糖尿病患者較低RC水平的患者發(fā)生ISR的風(fēng)險更高。不僅局限于糖尿病患者,Xu等[8]對206例合并糖尿病的冠心病患者和406例非糖尿病的冠心病患者進行了研究,結(jié)果表明,在兩個亞組中,RC均與藥物洗脫支架植入術(shù)后ISR的發(fā)生獨立相關(guān)。這項研究提示,在整個冠心病患者群體中,RC是預(yù)測藥物洗脫支架植入術(shù)后ISR的有價值的指標,且由于這一指標可通過常規(guī)血脂測試結(jié)果計算得出,因此在臨床應(yīng)用中對PCI后患者的預(yù)后具有極高的應(yīng)用價值。

2.2 殘余炎癥風(fēng)險與冠狀動脈支架失敗

CANTOS前瞻性研究[14]描述了已知心血管疾病患者的炎癥狀態(tài),自其結(jié)果公開發(fā)表以來,殘余炎癥風(fēng)險(residual inflammatory risk,RIR)的概念在心血管領(lǐng)域引起了醫(yī)生們的極大關(guān)注。對于被定義為具有“殘余炎癥風(fēng)險”的患者,盡管積極降低其LDL-C水平,但其高敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)水平仍然>2 mg/L,且復(fù)發(fā)事件發(fā)生率仍然很高[15]。RIR的程度通常用白細胞介素-6或hs-CRP等生物標志物來評估[16],而C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)是當(dāng)前炎癥指標中研究最廣泛的,因此,目前臨床醫(yī)生常利用hs-CRP進行基線篩查,以確定RIR的存在。在FOURIER和SPIRE試驗[17-18]中,即使LDL-C水平為20～30 mg/dL,不同hs-CRP水平下患者的心血管風(fēng)險仍存在差異,證明hs-CRP是未來心血管風(fēng)險常見且有力的預(yù)測因子。

一項光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)病例對照研究[19]評估了207例PCI后超過6個月的復(fù)查患者,結(jié)果顯示,新生動脈粥樣硬化(neoatherosclerosis,NA)組患者在基線時和OCT隨訪時的hs-CRP水平顯著高于非NA組患者,表明hs-CRP水平升高是NA的獨立危險因素。同樣是一項OCT隨訪研究[9],175例PCI后患者中有46例出現(xiàn)了NA。該研究的多變量邏輯分析顯示,CRP水平與NA的存在獨立相關(guān),且CRP水平每增加0.1 mg/dL,NA發(fā)生的風(fēng)險就增加22%。該研究同時表明,NA的存在與心源性死亡、靶病變血運重建、極晚期支架內(nèi)血栓形成和支架植入后1年以上主要不良心血管事件的發(fā)生率增加獨立相關(guān)。此外,Kalkman等[20]對接受PCI的患者進行了一系列炎癥狀態(tài)評估,發(fā)現(xiàn)有很高比例的患者在接受PCI后持續(xù)存在高RIR,這導(dǎo)致了更高的1年全因死亡率和心肌梗死發(fā)生率。

除了常規(guī)對低密度脂蛋白的評估外,加入CRP水平的評估顯然可提高預(yù)測NA的準確性,從而有助于預(yù)測支架失敗的發(fā)生。研究證明,在需行PCI的患者中,測定RIR可識別高危人群,從而指導(dǎo)患者行PCI以及預(yù)測預(yù)后。

2.3 殘余Lp(a)風(fēng)險與冠狀動脈支架失敗

Lp(a)已被證明是ASCVD的獨立危險因素[21]。在確診心血管疾病的患者中,無論LDL-C的水平如何,高Lp(a)水平均與心血管事件風(fēng)險增加相關(guān)。且臨床試驗[22]分析的結(jié)果證實,無論是否接受強化降脂治療,Lp(a)都是殘余心血管風(fēng)險的有效標志物。隨著對PCI后晚期及極晚期支架并發(fā)癥研究的不斷深入,學(xué)者們發(fā)現(xiàn)Lp(a)與冠狀動脈支架失敗的發(fā)生也存在相關(guān)性。

近期,一項前瞻性研究[10]結(jié)果表明,在接受PCI的患者中,Lp(a)水平的升高與復(fù)發(fā)缺血事件相關(guān),由于其對支架內(nèi)平滑肌細胞的增殖具有直接和間接影響,高Lp(a)水平與冠狀動脈支架內(nèi)NA的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。當(dāng)Lp(a)>30 mg/dL時,即為接受PCI的患者未來心血管事件的獨立危險因素。此外,高 Lp(a)水平與ST段抬高型心肌梗死患者PCI后無復(fù)流風(fēng)險增加密切相關(guān),同時也可作為這些患者長期死亡率的強預(yù)測因子[23]。對PCI后接受他汀類藥物治療的穩(wěn)定性冠心病患者進行的大樣本和長期隨訪研究,也為Lp(a)預(yù)測PCI后患者心血管事件提供了明確的證據(jù)[24]。

這些研究結(jié)果表明Lp(a)影響PCI的結(jié)局,甚至與支架植入后并發(fā)癥相關(guān)。升高的Lp(a)水平可能是支架后復(fù)發(fā)缺血事件的一個重要的殘余危險因素,因此,在指南推薦的指導(dǎo)方案的基礎(chǔ)上,進一步探究降低Lp(a)水平對接受PCI的患者的預(yù)后極有意義。

2.4 殘余甘油三酯風(fēng)險與冠狀動脈支架失敗

多項大規(guī)模流行病學(xué)研究[25-27]顯示,對于已達到指南推薦的LDL-C治療目標的個體,控制和降低血清甘油三酯水平可能成為降低患者殘余心血管風(fēng)險的關(guān)鍵措施。當(dāng)前,尚缺乏強有力的臨床研究揭示甘油三酯與冠狀動脈支架失敗之間的聯(lián)系。Zhu等[28]的研究顯示甘油三酯-血糖指數(shù)作為胰島素抵抗的替代指標,與ASCVD的患病率和預(yù)后密切相關(guān),也與急性冠脈綜合征患者植入藥物洗脫支架后發(fā)生ISR的風(fēng)險呈獨立的正相關(guān)。另外,一項針對植入裸金屬支架患者的研究[29]發(fā)現(xiàn),有動脈粥樣硬化斑塊碎片(包括薄纖維帽、泡沫巨噬細胞或膽固醇晶體)的極晚期支架內(nèi)血栓患者的血漿甘油三酯水平顯著高于無斑塊碎片的極晚期支架內(nèi)血栓患者,而動脈粥樣硬化斑塊的這些成分可能代表了裸金屬支架植入后發(fā)生的NA。該研究顯示血清甘油三酯水平與植入裸金屬支架后的晚期支架并發(fā)癥相關(guān)。然而,仍需更有力的證據(jù)來闡明殘余甘油三酯風(fēng)險與冠狀動脈支架失敗的相關(guān)性,以便為PCI后患者提供更多的靶向治療新方法。

2.5 低水平的HDL與冠狀動脈支架失敗

流行病學(xué)研究[30]已明確指出,HDL水平與動脈粥樣硬化之間存在強烈的負相關(guān)性。HDL及其主要蛋白成分載脂蛋白A-I因其卓越的血管保護作用而引起了研究者們極大的興趣,目前在心血管疾病治療方面?zhèn)涫荜P(guān)注。

在支架動物模型中,HDL-C/載脂蛋白A-I水平升高可通過抑制平滑肌細胞增殖、炎癥和白細胞募集,從而抑制支架內(nèi)新生內(nèi)膜的增生[31-32]。體內(nèi)和體外研究[33]發(fā)現(xiàn),重組HDL/載脂蛋白A-I都可能促進再內(nèi)皮化,從而改善支架生物相容性,表現(xiàn)出抗血栓和抗再狹窄的特性。重組HDL/載脂蛋白A-I可抑制啟動支架內(nèi)NA的關(guān)鍵炎癥機制,并可將膽固醇從斑塊巨噬細胞中排出,這也是其阻止斑塊進展的重要機制[33]。一項OCT病例對照研究[9]通過膽固醇攝取能力來評估HDL的功能,HDL功能受損被檢測為膽固醇攝取能力降低。該研究表明,膽固醇攝取能力降低是支架植入后支架內(nèi)NA和靶病變血運重建的獨立危險因素。

如前所述,這些研究為HDL及其成分在PCI后發(fā)揮保護作用提供了證據(jù)。重組HDL-C/載脂蛋白A-I有益于調(diào)節(jié)新生內(nèi)膜增生、再內(nèi)皮化、支架內(nèi)血栓形成和支架內(nèi)NA,有利于開發(fā)新藥物,這為減少支架并發(fā)癥所致的支架失敗提供了良好的前景。

2.6 其他殘余風(fēng)險與冠狀動脈支架失敗

目前的研究表明,纖維蛋白原水平的升高和心血管事件的增加之間存在相關(guān)性。在穩(wěn)定型心絞痛合并2型糖尿病患者中,纖維蛋白原水平升高與藥物洗脫支架植入術(shù)后ISR的發(fā)生相關(guān)。受試者工作特征曲線分析[34]顯示,纖維蛋白原水平≥333.5 mg/dL可作為上述患者植入支架后發(fā)生ISR的預(yù)測指標。前瞻性研究[35]結(jié)果表明,在接受PCI的冠心病患者中,纖維蛋白原與長期全因死亡和心源性死亡獨立相關(guān),尤其是在糖尿病和糖尿病前期患者中。

高尿酸血癥被認為是與各種心血管疾病(特別是動脈粥樣硬化)相關(guān)的關(guān)鍵危險因素[36]。Wang等[37]對368例接受PCI的糖尿病患者的血管造影隨訪結(jié)果表明,尿酸水平升高是糖尿病患者藥物洗脫支架植入術(shù)后ISR的獨立預(yù)測因素。不僅局限于ISR,一項對1 215例接受PCI的急性冠脈綜合征患者的研究[38]發(fā)現(xiàn),在平均5.5年的隨訪期內(nèi),尿酸與主要不良心血管事件也有著密切的獨立相關(guān)性。所以,結(jié)合纖維蛋白原或尿酸水平的測量可輔助識別那些在行PCI后短期或長期可能發(fā)生重大心血管事件的高危個體。

3 結(jié)語與展望

近年來,PCI后患者遠期支架失敗的發(fā)生率居高不下,現(xiàn)有研究證據(jù)表明,殘余心血管風(fēng)險與之存在密切關(guān)系?！耙坏肚小钡目贪謇砟钤诮窈笮难芗膊』颊叩闹委熤胁辉倏尚?。圍繞降低心血管疾病風(fēng)險這一宗旨,對于支架術(shù)后患者,除了持續(xù)干預(yù)傳統(tǒng)危險因素外,通過使用前文總結(jié)的生物標志物篩選,額外控制殘余風(fēng)險也大有可觀。因此,對于幾項主要的殘余心血管風(fēng)險,推進共識指導(dǎo)下測量方式及限定范圍的標準化和規(guī)范化,對推進殘余心血管風(fēng)險與冠狀動脈支架失敗的理論研究和臨床防治具有深遠意義。

利益沖突所有作者均聲明無利益沖突