許男徽，伍嘉韻，韋妮君，周本杰

（中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院，廣東 深圳 518107）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要特征的自身免疫性疾病，具有慢性、系統(tǒng)性、多關(guān)節(jié)性特點(diǎn)，且發(fā)病機(jī)制尚不明確。全球RA 發(fā)病率為0.5%～1.0%［1］，男女患病比例為1∶3［2］。我國(guó)大陸地區(qū)RA發(fā)病率為0.42%，總患病人數(shù)為500 多萬(wàn)［3］。RA 在我國(guó)的致殘率高達(dá)61.3%［4］，并發(fā)癥包括胸膜炎、心包炎等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡，給患者的生存質(zhì)量和生命預(yù)期帶來(lái)巨大影響，對(duì)社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［5］。目前尚無(wú)徹底治愈RA 的方法，但通過(guò)控制炎性病變，緩解癥狀，可控制疾病發(fā)展，降低致殘風(fēng)險(xiǎn)。臨床用于治療RA的藥物包括糖皮質(zhì)激素類藥物、非甾體抗炎藥（NSAIDs）、改善病情抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）、生物制劑和植物藥［6-7］?！?018 中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》（以下簡(jiǎn)稱《診療指南》）［5］推薦以甲氨蝶呤（MTX）為基準(zhǔn)藥的傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥物（csDMARDs）單用或聯(lián)用生物制劑改善病情抗風(fēng)濕藥物（bDMARDs），配合以中成藥作為RA 緩解治療的方案。相較于csDMARDS，bDMARDs 具有快速抗炎和控制RA 患者疾病活動(dòng)度的特點(diǎn)，用藥2周則可顯效，3個(gè)月內(nèi)能控制和緩解大部分患者的臨床癥狀。美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）在循證的基礎(chǔ)上先后提出RA 患者使用生物制劑DMARDs 的建議［7］。代表藥物阿達(dá)木單抗（ADA）作為全球第一個(gè)全人源單克隆抗體，于2002年由美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)作為腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑治療RA，我國(guó)于2010年首次批準(zhǔn)用于RA 和強(qiáng)直性脊柱炎。阿達(dá)木單抗、依那西普等TNF- α抑制劑的療效較好，我國(guó)也有對(duì)此類藥物展開(kāi)經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的研究［8-10］。ADA 納入我國(guó)醫(yī)保目錄相對(duì)較晚，且受國(guó)家醫(yī)保談判、專利到期等因素影響，價(jià)格變動(dòng)較大。為此，本研究中對(duì)降價(jià)前后的ADA 進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，為我國(guó)醫(yī)保政策及臨床用藥決策提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 目標(biāo)人群

本研究中患者資料與治療方案信息源于一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)（ATTRACT 研究）［11］。納入標(biāo)準(zhǔn)為年齡不低于45 歲；RA；無(wú)其他基礎(chǔ)疾?。唤】翟u(píng)估問(wèn)卷（HAQ）評(píng)分為1～2分。

1.2 治療方案

試驗(yàn)組口服給藥MTX、每周10 mg，皮下注射ADA、每2 周40 mg，至病情進(jìn)展或不耐受。對(duì)照組口服給藥MTX、每周10 mg，至病情進(jìn)展或不耐受。本研究模型采用2010 年ACR/EULAR 發(fā)布的分類標(biāo)準(zhǔn)［12］對(duì)RA 進(jìn)行首診、隨訪和評(píng)估。

1.3 馬爾可夫（Markov）模型結(jié)構(gòu)和參數(shù)

采用Treeage Pro 2019 軟件，根據(jù)ATTRACT 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)建立Markov 模型。根據(jù)2010 年ACR/EULAR 標(biāo)準(zhǔn)，由患者功能傷殘情況HAQ 評(píng)分將疾病模型設(shè)為4個(gè)疾病狀態(tài)及死亡狀態(tài)，其中狀態(tài)1，2，3，4 分別代表疾病緩解、低疾病活動(dòng)度、中等疾病活動(dòng)度、高疾病活動(dòng)度［10，12-13］。同一患者在同一時(shí)間段內(nèi)只能處于同一個(gè)狀態(tài)，滿足Markov 模型設(shè)定原則，模型結(jié)構(gòu)及轉(zhuǎn)移關(guān)系見(jiàn)圖1。

注：表示各狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移關(guān)系。圖1 Markov模型結(jié)構(gòu)圖Noterefers to the transition relationship among different states.Fig.1 Structure of the Markov model

1.4 循環(huán)周期、轉(zhuǎn)移概率及死亡率

《診療指南》推薦患者每隔3～6 個(gè)月進(jìn)行病情評(píng)估，在本模型中將循環(huán)周期設(shè)定為6 個(gè)月，即每6 個(gè)月進(jìn)行1 次病情評(píng)估。根據(jù)2013 年的一項(xiàng)全國(guó)多中心RA患者殘疾及功能受限情況的調(diào)查，該研究納入RA 患者340 例，平均年齡（45 ± 15）歲，本研究模型患者起始治療年齡設(shè)定為45 歲［14］。參考文獻(xiàn)［13］，確定模型中各疾病狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率（表1）。

表1 Markov模型中各疾病狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率Tab.1 The transition probability of each state in the Markov model

根據(jù)《2020 年中國(guó)人口和就業(yè)統(tǒng)計(jì)年鑒》得到我國(guó)居民各年齡段的死亡率［15］。由于RA的男女患病比例達(dá)1∶3［2］，且在本研究模型年齡區(qū)間內(nèi)，隨著年齡的變化，我國(guó)男女死亡率之比為1.36～3.35。故本研究中針對(duì)模型內(nèi)患者的死亡率按患病率和性別分布進(jìn)行加權(quán)處理，最終得到模型人口總死亡率（表2）。由于自然死亡率隨著年齡的增長(zhǎng)呈上升趨勢(shì)，本本模型中采用時(shí)間依賴的死亡概率來(lái)定義吸收狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率。

表2 我國(guó)30歲以上人口死亡率及Markov模型人口死亡率Tab.2 The mortality rate of population over 30 years old in China and in the Markov model

1.5 成本-效用

成本包括直接成本和間接成本，本研究中基于醫(yī)療衛(wèi)生體系角度僅納入直接成本，包括MTX 和ADA 的藥品費(fèi)用、定期檢查費(fèi)用和不良反應(yīng)管理費(fèi)用。藥品費(fèi)用來(lái)源于深圳市藥品采購(gòu)平臺(tái)和藥智網(wǎng)，檢查費(fèi)用參照《深圳市基本醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目（2021 年版）》公示價(jià)格一檔標(biāo)準(zhǔn)。Markov模型的參數(shù)及分布見(jiàn)表3。

表3 Markov模型的參數(shù)及分布Tab.3 Model paramenters and their distribution

1.6 貼現(xiàn)率與評(píng)價(jià)閾值

參照《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南2020》和文獻(xiàn)［16］，年貼現(xiàn)率為5%，由于本研究模型以6個(gè)月為循環(huán)周期，換算后的貼現(xiàn)率為2.5%。根據(jù)《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南2020》和世界衛(wèi)生組織（WHO）的建議，本研究中將我國(guó)2021年人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）的1～3倍作為意愿支付（WTP）閾值，即每1 個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）為80 976.00～242 928.00 元。當(dāng)增量成本- 效用比（ICUR）低于1倍GDP時(shí)表示十分具有經(jīng)濟(jì)性；在1～3倍范圍內(nèi)表示具有經(jīng)濟(jì)性；超過(guò)3倍不具有經(jīng)濟(jì)性。

1.7 敏感性分析

為驗(yàn)證Markov 模型結(jié)果的穩(wěn)定性，對(duì)本研究模型分別進(jìn)行單因素敏感性分析和概率敏感性分析。在單因素敏感性分析中，根據(jù)單個(gè)變量的上下限范圍逐個(gè)計(jì)算單一變量對(duì)ICUR 的影響，并最終繪制龍卷風(fēng)圖。對(duì)于上下限未知的參數(shù)，采取均值上下浮動(dòng)20%作為上下限范圍。在概率敏感性分析中，利用蒙特卡洛模擬法對(duì)本模型中變量的變化范圍和分布進(jìn)行1 000 次重復(fù)抽樣，其中成本數(shù)據(jù)采用Gamma 分布，效用值采用Beta 分布［17］。根據(jù)抽樣結(jié)果繪制成本- 效果散點(diǎn)圖及成本-效果可接受曲線。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析

對(duì)模型在為期45 年、總共90 個(gè)循環(huán)周期的研究期限進(jìn)行回歸分析，MTX 組累計(jì)成本為26 473.84 元，累計(jì)效用為17.40 QALYs；降價(jià)前的MTX + ADA 組累計(jì)成本為2 749 550.08 元，累計(jì)效用為24.63 QALYs，相較于MTX 方案增量效用為7.23 QALYs，增量成本為2 723 076.24 元，ICUR 為每個(gè)QALYs 376 635.72 元，遠(yuǎn)大于我國(guó)3 倍GDP，不具有經(jīng)濟(jì)性；降價(jià)后的MTX +ADA 組累計(jì)成本為420 944.71 元，累計(jì)效用為24.63 QALYs，相較于MTX 方案，增量效用為7.23 QALYs，增量成本為394 470.87 元，ICUR 為每個(gè)QALYs 54 560.29 元，低于1 倍GDP，具有經(jīng)濟(jì)性?；A(chǔ)分析結(jié)果見(jiàn)表4。對(duì)降價(jià)后的ADA + MTX 方案與MTX 方案進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。

表4 基礎(chǔ)分析結(jié)果Tab.4 Results of the base - case analysis

2.2 隊(duì)列模擬分析

隊(duì)列模擬分析結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)45 年，MTX 組和MTX + ADA 組有96.88%的患者處于死亡狀態(tài)。詳見(jiàn)圖2。

A.MTX組 B.MTX + ADA組（降價(jià)后）圖2 兩組方案在Markov模型中各狀態(tài)及循環(huán)周期的概率分布A.MTX group B.MTX+ADA group（after price reduction）Fig.2 Probability distribution of each state and each cycle period of two schemes in the Markov model

2.3 敏感性分析

單因素敏感性分析：龍卷風(fēng)圖見(jiàn)圖3。可知，狀態(tài)1效用值、貼現(xiàn)率、狀態(tài)3效用值、ADA+MTX價(jià)格成本均為對(duì)Markov模型ICUR影響較大的變量；其他變量狀態(tài)2的效用值、MTX價(jià)格成本均對(duì)Markov模型ICUR有中度或輕度影響。單因素敏感性分析提示，各因素變量具有變化性，但I(xiàn)CUR仍處于我國(guó)2倍GDP以下。

圖3 單因素敏感性分析龍卷風(fēng)圖Fig.3 Tornado diagram for one - way sensitivity analysis

概率敏感性分析：對(duì)本模型進(jìn)行1 000 次蒙特卡羅模擬，得到模型的概率敏感性分析增量成本- 效果散點(diǎn)圖（圖4）及成本- 效果可接受曲線（圖5）。由圖4可知，所有點(diǎn)均處于第一象限，提示ADA + MTX 方案能增加效用，但需付出更多成本；當(dāng)WTP 閾值在我國(guó)1～3 倍GDP 變化時(shí)，分別有83.7%，97.2%，99.0%的散點(diǎn)處于WTP 閾值下。由圖5可知，隨著WTP 閾值在每個(gè)QALYs 0～250 000 元范圍變動(dòng)，ADA + MTX 方案的經(jīng)濟(jì)性概率不斷增加；當(dāng)WTP 閾值達(dá)到每個(gè)QALYs 75 000.00 元時(shí)，ADA+MTX 方案的經(jīng)濟(jì)性概率超過(guò)了ADA 方案，達(dá)到77.1%；當(dāng)WTP 達(dá)到每個(gè)QALYs 161 952.00 元時(shí)，ADA + MTX 方案的經(jīng)濟(jì)性概率達(dá)到97.2%；當(dāng)WTP 閾值達(dá)到每個(gè)QALYs 242 928.00元時(shí)，ADA+MTX方案的經(jīng)濟(jì)性概率為99.0%。

A.WTP = 80 976.00 B.WTP = 161 952.00 C.WTP = 242 928.00圖4 成本-效用/效果散點(diǎn)圖A.WTP = 80 976.00 B.WTP = 161 952.00 C.WTP = 242 928.00Fig.4 Scatter chart of cost - utility / effectiveness

圖5 成本-效果可接受曲線Fig.5 Acceptable curve of cost - effectiveness

3 討論

RA 的藥物治療會(huì)伴隨患者整個(gè)患病生命周期，bDMARDs 起效迅速，能與傳統(tǒng)DMARDs 形成協(xié)同或互補(bǔ)效應(yīng)。但我國(guó)上市初期價(jià)格較貴，患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，限制了該類藥物在臨床應(yīng)用。

WU 等［18］和SANTOS-MORENO 等［19］報(bào)道了ADA較傳統(tǒng)DMARDs的ICUR，經(jīng)匯率換算分別為每個(gè)QALYs 31.34萬(wàn)元和50.96萬(wàn)元。國(guó)家統(tǒng)計(jì)局2012年和2015年公布的GDP分別為3.84萬(wàn)元和4.94萬(wàn)元，文獻(xiàn)［18-19］中方案WTP 閾值均高于3倍GDP，分別為11.52萬(wàn)元和14.82 萬(wàn)元。GISSEL 等［20］在僅考慮直接成本的情況下，MTX + ADA 的ICUR 為每個(gè)QALYs 2.45 萬(wàn)歐元，為可接受方案；經(jīng)匯率換算約為每個(gè)QALYs 17.98 萬(wàn)，仍高于當(dāng)年3倍GDP 16.14萬(wàn)元。

2018年至2019年，ADA（40 mg）采購(gòu)價(jià)格由上市初期的7 850.00～7 600.00 元，在黑龍江、湖北、陜西、遼寧等地降至3 160.00元，降幅超過(guò)50%［21］。2019年11月，經(jīng)醫(yī)保談判，ADA（40 mg）以1 290.00 元的采購(gòu)價(jià)納入國(guó)家醫(yī)保，降幅達(dá)83.57%?；A(chǔ)分析結(jié)果提示，降價(jià)后ADA 治療RA 具有經(jīng)濟(jì)性，故需要結(jié)合新政策及價(jià)格信息重新作經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。

本研究基于中國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生體系角度，通過(guò)ATTRACT 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和相關(guān)文獻(xiàn)資料報(bào)道數(shù)據(jù)，建立了一個(gè)包含5 個(gè)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的Markov 模型，ADA +MTX方案對(duì)比MTX方案的經(jīng)濟(jì)性?；A(chǔ)分析結(jié)果顯示：1）MTX 作為診療指南推薦的“基準(zhǔn)藥”“錨定藥”，其成本- 效用比達(dá)到每個(gè)QALYs 1 521.49 元，獲得每單位QALYs 所付出的成本較低，能大幅度降低患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2）降價(jià)前，ADA + MTX 方案收益更多，但需付出更多成本，成本-效用比為每個(gè)QALYs 111 634.19元；該方案ICUR 為每個(gè)QALYs 54 560.29 元，低于我國(guó)1 倍GDP。單因素敏感性分析結(jié)果顯示，相關(guān)變量在范圍內(nèi)改變，該方案的ICUR 始終低于我國(guó)2倍GDP。概率敏感性分析結(jié)果顯示，當(dāng)我國(guó)WTP 閾值達(dá)到2 倍GPD時(shí)，該方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率達(dá)到97.2%，但存在以下局限性。1）本研究模型所采用的臨床參數(shù)均來(lái)自臨床試驗(yàn)或文獻(xiàn)報(bào)道，與真實(shí)世界數(shù)據(jù)可能存在偏差；且采用的轉(zhuǎn)移概率研究來(lái)自2005 年發(fā)表的文獻(xiàn)，可能隨著時(shí)間的推移存在偏差。2）本研究中僅納入直接醫(yī)療成本，未考慮由于疾病給患者、家庭、社會(huì)帶來(lái)勞動(dòng)力損失等間接成本，存在低估患者成本的可能性。3）本研究中所采用的效用數(shù)據(jù)基于一項(xiàng)國(guó)外臨床試驗(yàn)，由于存在地區(qū)、種族、文化的差異，可能與我國(guó)的效用數(shù)據(jù)存在一定差異。

綜上所述，降價(jià)后的ADA+MTX 方案較MTX 方案治療RA 具有經(jīng)濟(jì)性，為可接受方案。期待隨著臨床使用的增多，能盡快開(kāi)展該類藥物真實(shí)世界數(shù)據(jù)的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，從而為臨床合理用藥提供新依據(jù)，同時(shí)為醫(yī)保等相關(guān)部門政策的制訂提供參考。