程韋豪，李佩珊，季 靜，劉衛(wèi)國

（南京醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

帕金森病屬神經系統(tǒng)退行性疾病，臨床癥狀表現(xiàn)主要為四肢僵硬不協(xié)調、靜息性震顫、聲帶麻痹、動作遲緩等［1］?，F(xiàn)代病理學研究認為，多巴胺神經元缺失及黑質致密部和紋狀體功能異常是導致帕金森病的主要原因［2］。其好發(fā)于中老年群體，65 歲以上中老年人帕金森病患病率約為1.7%［3］，不僅會累及運動功能，還會造成認知功能障礙，嚴重時可發(fā)展成癡呆，降低生活質量，增加家屬及社會負擔。鹽酸苯海索是臨床治療帕金森病的常用藥物，能有效控制病情進展，緩解臨床癥狀。但單一用藥起效慢，不能有效改善患者的認知功能障礙，且部分患者治療后出現(xiàn)記憶力減退現(xiàn)象［4］。中醫(yī)學認為，帕金森病的病機與肝風內動、筋脈失養(yǎng)、氣血雙虧有關。平顫舒筋湯由黃芪、黃精、熟地黃、牛膝、白芍、當歸、石菖蒲、龜板、鱉甲、牡蠣、遠志、人參、鹿茸13味中藥材組方，具有平肝疏風、滋陰補腎、活血行氣等功效［5］。為此，本研究中探討了平顫舒筋湯聯(lián)合鹽酸苯海索治療帕金森病的臨床療效，以及對患者認知功能和多巴胺功能的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《中國帕金森病的診斷標準（2016版）》中帕金森病的診斷標準［6］，參照《中醫(yī)老年顫證診斷和療效評定標準（試行）》進行中醫(yī)學診斷［7］；年齡大于40 周歲；帕金森病Hoehn Yahr 分期［8］為Ⅰ-Ⅳ期；原發(fā)性帕金森病；病程不超過3年；蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分不超過25分。本研究方案遵守《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》中的相關倫理要求，經我院醫(yī)學倫理委員會批準（批件號為STY12-2X-2020<025>），患者簽署知情同意書。

排除標準：既往心腦血管病史（腦梗死、腦卒中、腦膜炎、阿爾茲海默癥等）；合并癲癇；合并外傷性顱腦損傷繼發(fā)帕金森病；合并惡性腫瘤或嚴重免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾??；合并心、肝、腎等臟器功能障礙；合并腦部手術史。

病例選擇與分組：選取我院2021 年6 月至2022 年6 月收治的帕金森病患者106 例，按信封盲選法分為觀察組和對照組，各53 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=53）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（n = 53）

1.2 方法

對照組患者予鹽酸苯海索片（上海中華藥業(yè)有限公司，國藥準字H31020300，規(guī)格為每片2 mg），初始劑量為4 mg/d、每日3 次，用藥15 d 后增至8 mg/d；鹽酸普拉克索片（天津紅日藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20213572，規(guī)格為每片0.25 mg< 按C10H17N3S·2HCl·H2O 計>），初始劑量為0.125 mg/ d、每日2 次，用藥28 d后增至0.375 mg/d、每日3次。共治療3個月。

觀察組患者予鹽酸苯海索（同法用量同對照組）聯(lián)用平顫舒筋湯。組方：黃芪60 g，黃精、熟地黃各30 g，牛膝、白芍各20 g，當歸、石菖蒲、龜板、鱉甲、牡蠣各15 g，遠志12 g，人參10 g，鹿茸1 g。取水煎劑400 mL，每日1劑，早、晚2次分服。共治療3個月。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：1）中醫(yī)證候積分。根據患者運動遲緩、肢體拘痙、頭部和四肢靜息型震顫、頸背僵直、舌嫩苔少、脈弦細等主要癥狀的嚴重程度分為正常、輕度、中度、重度，主癥分別計0，2，4，6分；次癥分別計0，1，2，3分。2）認知功能。采用MoCA［9］評估，包括記憶、語言、注意與集中、視結構技能、執(zhí)行功能、抽象思維、定向力、計算8個項目，總分為30分。≤25分為認知功能障礙，≥26分正常。3）生活質量。采用39 項帕金森病生存質量量表（PDQ - 39）［10］評估，包括8 個領域，分值0～159 分，評分越高，表明生活質量越差。4）病情程度。采用帕金森病綜合評分量表（UPDRS）［11］評估，包括精神、行為與情緒、運動檢查、日常生活活動、運動并發(fā)癥等，分值0～147 分，評分越高，表明病情越嚴重。5）腦內多巴胺水平。采用ML - 2001 型腦電超慢漲落分析儀（北京老同仁光電技術有限公司）分析腦內多巴胺熵值。6）血清指標水平。采集患者治療前后空腹外周靜脈血各5 mL，離心（轉速為2 500 r/min）15 min，吸取上清液，置凍存管中，于- 80 ℃條件下保存，待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清5 - 羥色胺（5 - HT）、神經營養(yǎng)因子- 3（NT - 3）、腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）、胱抑素C（CysC）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血管內皮生長因子（VEGF）水平，操作步驟按試劑盒說明書進行。7）安全性。統(tǒng)計患者治療期間不良反應發(fā)生情況，包括便秘、頭暈惡心、厭食、嗜睡。

療效判定［7］：顯效，臨床癥狀明顯好轉，中醫(yī)證候積分減少高于70%；有效，臨床癥狀改善，中醫(yī)證候積分減少30%～70%；無效，臨床癥狀未改善或加重，中醫(yī)證候積分減少低于30%?？傆行?顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學軟件分析。計量資料均滿足正態(tài)分布，并以±s表示，組間及組內比較分別行獨立樣本t檢驗和配對樣本t檢驗；計數資料以率（%）表示，組間比較行χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

結果見表2至表7。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=53］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n = 53］

表3 兩組患者中醫(yī)證候積分和UPDRS評分比較（±s，分，n=53）Tab.3 Comparison of traditional Chinese medicine syndrome score and UPDRS score between the two groups（X ± s，point，n = 53）

表3 兩組患者中醫(yī)證候積分和UPDRS評分比較（±s，分，n=53）Tab.3 Comparison of traditional Chinese medicine syndrome score and UPDRS score between the two groups（X ± s，point，n = 53）

注：與本組治療前比較，aP < 0.05。表4和表6同。Note：Compared with those before treatment，aP < 0.05 （for Tab.3 - 4 and Tab.6）.

組別中醫(yī)證候積分治療前20.67±2.56 21.47±3.11 1.446 0.151治療后76.28±8.97a 62.89±7.54a 8.319<0.001對照組觀察組t值P值治療后14.52±1.86a 12.11±1.52a 7.304<0.001 UPDRS評分治療前108.92±11.13 105.64±10.88 1.534 0.128

表4 兩組患者MoCA和PDQ-39評分比較（±s，分，n=53）Tab.4 Comparison of MoCA and PDQ - 39 scores between the two groups（±s，point，n = 53）

表4 兩組患者MoCA和PDQ-39評分比較（±s，分，n=53）Tab.4 Comparison of MoCA and PDQ - 39 scores between the two groups（±s，point，n = 53）

組別MoCA評分治療前14.25±2.03 13.74±1.87 1.345 0.181治療后80.21±10.46a 64.73±8.53a 8.350<0.001 PDQ-39評分治療前116.46±15.24 112.57±12.38 1.442 0.152治療后19.24±2.12a 21.56±2.38a 5.299<0.001對照組觀察組t值P值

表5 兩組患者腦內多巴胺熵值比較（±s，n=53）Tab.5 Comparison of entropy values of dopamine in the brain between the two groups（±s，n = 53）

表5 兩組患者腦內多巴胺熵值比較（±s，n=53）Tab.5 Comparison of entropy values of dopamine in the brain between the two groups（±s，n = 53）

組別對照組觀察組t值P值治療前3.38±0.52 3.33±0.45 0.529 0.598治療后3.96±0.41 4.26±0.41 3.767<0.001 t值6.721 12.312 P值<0.001<0.001

表6 兩組患者血清指標水平比較（±s，n=53）Tab.6 Comparison of serum index levels between the two groups（±s，n = 53）

表6 兩組患者血清指標水平比較（±s，n=53）Tab.6 Comparison of serum index levels between the two groups（±s，n = 53）

組別5-HT（ng/mL）治療前167.42±26.36 162.22±24.17 1.059 0.292治療后238.54±37.68a 307.84±41.26a 9.029<0.001 NT-3（ng/mL）治療前17.87±2.52 17.62±2.37 0.526 0.600治療后31.31±3.46a 37.82±4.61a 8.222<0.001 BDNF（ng/mL）治療前12.13±2.81 11.96±2.79 0.313 0.755治療后17.74±3.26a 22.53±3.42a 7.381<0.001 CysC（ng/mL）治療前1.24±0.36 1.27±0.32 0.453 0.651治療后1.14±0.27a 0.93±0.24a 4.232<0.001 TNF-α（pg/mL）治療前58.61±6.77a 60.26±7.31a 1.206 0.231治療后34.24±4.79a 25.57±4.35a 9.755<0.001對照組觀察組t值P值VEGF（pg/mL）治療前301.62±42.18 292.45±39.37 1.157 0.250治療后349.56±40.32a 387.76±42.50a 4.747<0.001

表7 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較［例（%），n=53］Tab.7 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n = 53］

3 討論

帕金森病是好發(fā)于中老年人群的第二大神經退行性疾病，病因復雜。據報道，腦多巴胺能神經元缺失是該病的發(fā)病基礎，隨著年齡的增長，腦紋狀體中多巴胺水平逐漸降低，進而誘發(fā)中老年人患病［12］。常見西藥治療藥物通過選擇性阻斷紋狀體的膽堿能神經通路或補充多巴胺水平，從而發(fā)揮緩解臨床癥狀的作用，短期內療效較好，長期使用不僅藥品不良反應較多，且對患者的病情進展無明顯抑制作用。

中醫(yī)學中將帕金森病納入顫證范疇，認為帕金森病與肝風內動存在密切關系。明代《赤水玄珠》記載：“顫振者，人手足搖動，如抖擻之狀……風之象也?！保?］《素問·陰陽應象大論》記載：“風氣通于肝……風勝則動。”［13］五行學說中肝對木，肝氣升調則木火上盛，火旺則陰虛，表明帕金森病患者陰陽失衡，陽盛抑陰，則腎陰虧虛，腎藏精血，腎陰不足則血虛，血為氣之母。故認為肝腎陰虛、氣血雙虧為帕金森病的常見病機［14］。帕金森病患者年齡偏大，多體虛痰濁，氣血巡行不暢使筋脈濡養(yǎng)欠缺，則肢體拘痙。故中醫(yī)以補益肝腎、熄風平顫、補氣養(yǎng)血為治療原則。平顫舒筋湯是在益氣平肝湯的基礎上根據治療經驗加減而得。方中，黃芪可益氣固表、托毒排膿，有效活性成分黃芩皂苷、多糖及黃酮類成分可發(fā)揮抗氧化應激、抗炎、抗驚厥、保護神經系統(tǒng)等作用［14］；人參大補元氣，安神益智，通過增強胞間連接促進神經元新生和血管生成，達到保護神經損傷的功效［15］；黃精為補益類藥，可補氣除濕安五臟，久服輕身延年，其提取物能有效抑制乙酰膽堿酶活性、抑炎和保護神經［16］；熟地黃為補益類藥，可滋陰補腎，益精填髓；牛膝補肝腎，強筋骨，逐瘀通經，牛膝多肽具有抑制氧化應激和炎性反應的神經毒性，可減輕腦損傷［17］；白芍養(yǎng)血平肝，柔肝斂陰，白芍皂苷具有神經元保護作用［18］；當歸補血活血，調經止痛，潤腸通便；遠志安神益智，祛痰補腎，當歸-遠志提取物能抑制黑質致密部和紋狀體酪氨酸羥化酶活性減弱，保護神經元，抑制多巴胺丟失［19］；石菖蒲醒神益智、開竅化痰，龜板和鱉甲益腎強骨、滋陰潛陽；牡蠣安神止驚；鹿茸壯腎益精，強筋骨。諸藥合用，共奏熄風止痙、滋養(yǎng)肝腎、補益氣血之效。本研究結果顯示，觀察組治療總有效率顯著高于對照組，且治療后中醫(yī)證候積分及UPDRS 評分均顯著低于對照組，表明平顫舒筋湯聯(lián)合鹽酸苯海索治療帕金森病療效良好，能有效改善患者的臨床癥狀。分析原因，平顫舒筋湯標本兼治，補肝腎又益智通竅，聯(lián)合西藥協(xié)同改善患者的運動和認知功能障礙。

多巴胺和5 - HT 是大腦重要的單胺類神經遞質，廣泛分布于中腦黑質、視網膜和下丘腦。多巴胺水平降低使大腦神經沖動的傳導受阻，導致大腦與身體其他部位的聯(lián)系中斷，喪失控制權［20］。5-HT 與多巴胺具有拮抗作用，帕金森病患者體內多巴胺水平降低，導致5-HT 水平降低［12］。本研究結果顯示，觀察組患者治療后的腦部多巴胺、5-HT 水平均顯著升高，且顯著高于對照組。NT-3，BDNF，VEGF 均為神經營養(yǎng)因子，能發(fā)揮穩(wěn)定神經元細胞的功能，其中BDNF 能在帕金森病發(fā)病早期增加多巴胺能神經元的活性，NT-3 和VEGF 可調節(jié)神經血管營養(yǎng)供應及增加突觸活性，保護神經［21］。本研究結果顯示，觀察組患者治療后的血清NT - 3，BDNF，VEGF 水平均顯著高于對照組。CysC 和TNF - α是促炎因子，可誘導帕金森病神經炎性反應，損傷神經細胞。TNF-α 水平升高會增加多巴胺能神經元細胞凋亡，誘導退行性病變；CysC作用于血管內皮，加劇血管炎性反應。本研究結果顯示，觀察組患者治療后的血清CysC和TNF-α水平均顯著低于對照組，表明平顫舒筋湯聯(lián)合鹽酸苯海索可有效調節(jié)神經營養(yǎng)因子水平，抑制神經炎性反應。兩組不良反應發(fā)生率相當，表明平顫舒筋湯聯(lián)合鹽酸苯海索治療安全性好。

綜上所述，平顫舒筋湯聯(lián)合鹽酸苯海索治療帕金森病的臨床療效良好，可有效改善患者的臨床癥狀，緩解認知功能障礙，提高腦內多巴胺能神經元功能及神經營養(yǎng)因子的水平，抑制炎性反應，且安全性較好。