夏茹楠 ，應(yīng) 婷 ，梁 海 ，戴加惠 ，王亞?wèn)| ，解雪峰 #（1.安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，合肥 30031；.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬亳州醫(yī)院藥學(xué)部，安徽 亳州 36800；3.公共健康社會(huì)治理安徽省哲學(xué)社會(huì)科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，合肥 30031）

阿昔替尼（axitinib）是一種酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），屬于第二代血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptors，VEGFR）抑制劑，可抑制VEGFR1、2、3[1]。2012年1月，阿昔替尼在美國(guó)獲批，首次在全球上市，用于治療之前接受過(guò)1次全身治療失敗的晚期腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）患者。臨床研究表明，相較于舒尼替尼，阿昔替尼聯(lián)合帕博利珠單抗或阿維單抗治療可增加RCC晚期患者的臨床獲益[2]。2020年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)阿昔替尼聯(lián)合帕博利珠單抗或阿維單抗作為RCC 的一線治療方案[3―4]。我國(guó)2017年版《國(guó)家醫(yī)保藥品目錄》批準(zhǔn)阿昔替尼用于既往接受過(guò)1種TKI或細(xì)胞因子治療失敗的晚期RCC 成人患者；《腎癌診療指南2020》推薦其用于轉(zhuǎn)移性腎癌接受TKI治療失敗后的二線治療[5]。目前各國(guó)針對(duì)阿昔替尼正積極開(kāi)展單一或聯(lián)合化療藥物用于晚期和轉(zhuǎn)移性胰腺癌、甲狀腺癌、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤等的臨床試驗(yàn)，以進(jìn)一步擴(kuò)大其適應(yīng)證。阿昔替尼在癌癥治療方面具有廣闊的應(yīng)用前景，其安全性值得被關(guān)注。

阿昔替尼說(shuō)明書(shū)中現(xiàn)有的安全性數(shù)據(jù)基本來(lái)源于臨床研究，但由于臨床研究涉及的患者有嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)，且用藥療程和觀察時(shí)間較短，難以發(fā)現(xiàn)一些遲發(fā)、嚴(yán)重或罕見(jiàn)的藥品不良事件（adverse drug event，ADE），導(dǎo)致其ADE 報(bào)告數(shù)據(jù)有限?；诖?，本研究通過(guò)對(duì)美國(guó)FDA 不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS）數(shù)據(jù)庫(kù)中阿昔替尼上市后的ADE 數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘和分析，以期為該藥的臨床安全使用提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源與提取

以阿昔替尼的英文通用名“axitinib”和商品名“INLYTA”為檢索詞在美國(guó)FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索，收集阿昔替尼2012年第1 季度至2022年第4 季度的ADE 報(bào)告。根據(jù)國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)發(fā)布的《監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）（24.0版）ADE術(shù)語(yǔ)集中的首選術(shù)語(yǔ)（preferred term，PT）和系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）對(duì)ADE報(bào)告進(jìn)行描述和分類。選擇以阿昔替尼為首要懷疑藥物的ADE報(bào)告，刪除重復(fù)和以產(chǎn)品儲(chǔ)存錯(cuò)誤等作為ADE風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的報(bào)告，以減少偏倚。

1.2 數(shù)據(jù)挖掘

比值失衡測(cè)量法是目前常用于ADE 信號(hào)挖掘的技術(shù)方法，其中又以報(bào)告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和比例報(bào)告比值比（proportional reporting ratio，PRR）法最為常用。但PRR 法較為敏感，易產(chǎn)生假陽(yáng)性信號(hào)。英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）的綜合標(biāo)準(zhǔn)法（以下簡(jiǎn)稱“MHRA 法”）在PRR 法基礎(chǔ)上綜合了多個(gè)指標(biāo)，結(jié)果更為可信，因此本研究采用ROR 法和MHRA 法對(duì)阿昔替尼的ADE 信號(hào)進(jìn)行挖掘，計(jì)算所得值越大說(shuō)明目標(biāo)ADE 與目標(biāo)藥物之間的關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)。ROR 法和MHRA 法均基于四格表法，其陽(yáng)性信號(hào)的判定標(biāo)準(zhǔn)為：ROR 法——病例報(bào)告數(shù)≥3，ROR 的95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）下限＞1；MHRA 法——病例報(bào)告數(shù)≥3，PRR＞2，χ2≥4[6]。

2 結(jié)果

2.1 阿昔替尼ADE報(bào)告的基本情況

以2012年第1季度至2022年第4季度為檢索時(shí)限，共檢索到阿昔替尼相關(guān)的ADE 報(bào)告13 962 份，ADE 報(bào)告數(shù)隨年份呈波動(dòng)上升趨勢(shì)（圖1）。除去性別未知者，阿昔替尼ADE 報(bào)告涉及的患者以男性為主（65.23%）；除去年齡未知者，ADE 報(bào)告涉及患者的年齡多集中于65～85 歲（43.25%）；主要上報(bào)國(guó)家為美國(guó)（60.01%），其次為日本（9.91%），結(jié)果見(jiàn)表1。另外，ADE 結(jié)局為“嚴(yán)重”的報(bào)告共有113 06 份（80.98%），以住院或延長(zhǎng)住院為主（3 562份，31.51%），隨后為死亡（3 062份，27.08%）、威脅生命（309份，2.73%）和殘疾（107份，0.95%）。

表1 阿昔替尼ADE報(bào)告的基本信息

圖1 阿昔替尼ADE報(bào)告的年度分布

2.2 阿昔替尼ADE累及的SOC分布

經(jīng)ROR 法和MHRA 法雙重篩選，共挖掘到以阿昔替尼單抗為首要懷疑藥物的ADE風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)172個(gè)，涉及18 個(gè)SOC，其中以胃腸系統(tǒng)疾病所包含的信號(hào)數(shù)最多（26個(gè)，15.12%）。ADE信號(hào)累計(jì)報(bào)告12 158例次，累計(jì)報(bào)告例次最多的SOC 為全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（3 749 例次，30.84%），隨后依次為胃腸系統(tǒng)疾?。? 067 例次，17.00%）和良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤（包括囊腫和息肉）（1 521例次，12.51%）。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 阿昔替尼ADE信號(hào)的SOC分布

2.3 阿昔替尼ADE 報(bào)告例次及信號(hào)強(qiáng)度排前20 位的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)

阿昔替尼ADE報(bào)告例次排前20位的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)見(jiàn)表3。由表3可見(jiàn)，阿昔替尼相關(guān)ADE以死亡、腹瀉、疲勞、疾病進(jìn)展、腫瘤進(jìn)展、高血壓為主，其中死亡、疾病進(jìn)展及腫瘤進(jìn)展等未被該藥的藥品說(shuō)明書(shū)收錄。

表3 阿昔替尼ADE報(bào)告例次排前20位的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)

信號(hào)強(qiáng)度排前20 位的阿昔替尼風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)見(jiàn)表4。由表4可見(jiàn)，信號(hào)強(qiáng)度較強(qiáng)的阿昔替尼ADE分別為泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌、腎癌轉(zhuǎn)移、免疫介導(dǎo)性腎炎及腎細(xì)胞癌等；信號(hào)強(qiáng)度排前20 位的ADE 大部分未被其藥品說(shuō)明書(shū)收錄。

表4 阿昔替尼信號(hào)強(qiáng)度排前20位的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)

3 討論

3.1 阿昔替尼相關(guān)ADE報(bào)告的基本特征

從報(bào)告的年度分布來(lái)看，阿昔替尼相關(guān)ADE報(bào)告數(shù)呈波動(dòng)上升趨勢(shì)，其中2020 至2022年的ADE 報(bào)告數(shù)量明顯增加，這可能與2020年美國(guó)FDA 批準(zhǔn)阿昔替尼聯(lián)合帕博利珠單抗或阿維單抗用于晚期RCC 的一線治療有關(guān)[7]。患者年齡多集中于≥65歲，且以男性為主，這可能與該藥主要適應(yīng)證（RCC）的人群特征有關(guān)——流行病學(xué)研究顯示，RCC 的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，且患者以男性為主（男女比例3∶2），平均診斷年齡為64歲[8]，與本研究ADE報(bào)告中患者的基本特征相符。老年人不僅是腫瘤的高發(fā)人群，而且隨著年齡的增長(zhǎng)，其組織/器官對(duì)藥物的耐受性也會(huì)下降[9]，故而易發(fā)生ADE。阿昔替尼相關(guān)ADE 報(bào)告的上報(bào)國(guó)家以美國(guó)為主，亞裔病例較少，這可能與美國(guó)FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)由美國(guó)FDA 設(shè)立及該藥較早在美國(guó)上市有關(guān)。

3.2 阿昔替尼ADE累及SOC及說(shuō)明書(shū)已載入的ADE

本次挖掘阿昔替尼的ADE 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)共涉及18 個(gè)SOC。其中，分類為胃腸系統(tǒng)疾病的SOC 所包含的PT數(shù)最多，如腹瀉和便秘；累計(jì)報(bào)告例次最多的SOC 為全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)，如疲勞和虛弱。本研究結(jié)果說(shuō)明阿昔替尼導(dǎo)致的ADE可累及全身多個(gè)系統(tǒng)，這提示臨床在使用阿昔替尼時(shí)應(yīng)全面監(jiān)測(cè)患者ADE的發(fā)生情況，并及時(shí)實(shí)施干預(yù)措施。發(fā)生頻次較多的腹瀉、疲勞和高血壓等ADE風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)與該藥的藥品說(shuō)明書(shū)基本一致，說(shuō)明本研究結(jié)果較為可信。腹瀉是阿昔替尼較為常見(jiàn)的不良反應(yīng)，雖不易導(dǎo)致致命性后果，但可能會(huì)導(dǎo)致治療延遲或中斷。此外，阿昔替尼聯(lián)用帕博利珠單抗或阿維單抗等免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）會(huì)增加腹瀉的原因可能與ICIs易導(dǎo)致免疫相關(guān)性腸炎有關(guān)[10―11]。因此，當(dāng)RCC患者在使用含阿昔替尼的治療方案過(guò)程中出現(xiàn)血便、脫水、發(fā)熱或水樣腹瀉時(shí)，在排除細(xì)菌或病毒性感染后，應(yīng)首先懷疑阿昔替尼相關(guān)腹瀉并立即進(jìn)行病情評(píng)估和對(duì)癥治療——若聯(lián)合了ICIs類藥物，可檢測(cè)患者糞便中的鈣防衛(wèi)蛋白和乳鐵蛋白以確診，并使用類固醇進(jìn)行治療[12]。阿昔替尼另一個(gè)值得關(guān)注的常見(jiàn)ADE風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)是高血壓，其誘導(dǎo)機(jī)制尚不清楚，可能與阿昔替尼阻斷VEGFR 后引起一氧化氮和前列環(huán)素的合成減少，進(jìn)而導(dǎo)致血管平滑肌收縮有關(guān)[13]。因此，高血壓患者在使用阿昔替尼治療前應(yīng)進(jìn)行血壓控制，特別是伴有基礎(chǔ)血壓較高的老年患者。因治療而出現(xiàn)高血壓的患者應(yīng)接受標(biāo)準(zhǔn)的高血壓治療方案；若其血壓升高到臨界水平，建議減少阿昔替尼劑量或停止治療并充分評(píng)估用藥風(fēng)險(xiǎn)，權(quán)衡治療利弊。

3.3 新的ADE風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)

本研究發(fā)現(xiàn)多個(gè)阿昔替尼的藥品說(shuō)明書(shū)未載入的ADE 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，如死亡、腫瘤進(jìn)展、免疫介導(dǎo)性腎炎、水皰、手足口病、失音及非感染性腦炎等。死亡是本研究中發(fā)生頻次最高的新的ADE 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，推測(cè)可能與RCC 較高的死亡率有關(guān)。大約1/3 的RCC 在診斷時(shí)已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，而20%～50%的RCC在手術(shù)后則會(huì)進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性癌癥[8，14]。另外，根據(jù)阿昔替尼說(shuō)明書(shū)，其導(dǎo)致的動(dòng)脈和靜脈的血栓栓塞、胃腸道穿孔、瘺管、出血及心力衰竭等ADE 也可能會(huì)導(dǎo)致患者死亡[7]。因此，死亡這一ADE 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)不僅和RCC 有關(guān)，還與阿昔替尼本身有關(guān)。這提示臨床藥師在患者使用阿昔替尼期間應(yīng)加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，重點(diǎn)關(guān)注可能致死的ADE。

免疫介導(dǎo)性腎炎和手足口病雖發(fā)生頻次較少，但其信號(hào)較強(qiáng)，是本研究重點(diǎn)關(guān)注的ADE。關(guān)于阿昔替尼致免疫介導(dǎo)性腎炎的研究極少，發(fā)生原因未知，推測(cè)可能與阿昔替尼的作用機(jī)制有關(guān)。阿昔替尼的作用靶點(diǎn)VEGFR 在腎小球、腎小管和腎血管中表達(dá)[15]，可引起腎小囊臟層上皮細(xì)胞損傷，因此該藥可能導(dǎo)致腎臟方面的ADE，除免疫介導(dǎo)性腎炎外，還包括蛋白尿、腎病綜合征及腎上腺功能不全等。臨床在使用該藥的過(guò)程中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者肌酐、尿素氮等腎功能指標(biāo)的監(jiān)測(cè)。手足口病的臨床癥狀主要表現(xiàn)為手、腳和口腔皮疹或潰瘍，與阿昔替尼代表性ADE 之一的HFS 的癥狀相似，存在誤報(bào)可能。手足口病是由腸道病毒引起的傳染病癥狀，表現(xiàn)為手、腳和口腔水皰，有時(shí)伴隨發(fā)熱等，而HFS則是藥物治療相關(guān)的不良反應(yīng)，因此在治療時(shí)應(yīng)對(duì)二者進(jìn)行區(qū)分。HFS的發(fā)生機(jī)制可能是阿昔替尼在抗VEGFR的過(guò)程中中斷了對(duì)成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)，從而導(dǎo)致皮膚血管病變[16]。HFS 會(huì)限制患者的行為活動(dòng)，影響其生活質(zhì)量，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致治療中斷。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)重視HFS，積極對(duì)患者進(jìn)行宣傳教育，減少患者恐慌，并根據(jù)HFS的嚴(yán)重程度及時(shí)進(jìn)行相應(yīng)的治療；護(hù)理人員應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者手掌及腳底易產(chǎn)生摩擦區(qū)域的保濕和防護(hù)。雖然陰囊潰瘍是本研究未發(fā)現(xiàn)的ADE，但Stefaniak等[17]報(bào)道了1例轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者在服用阿昔替尼時(shí)陰囊出現(xiàn)多處潰瘍，且表現(xiàn)出停藥愈合、重用復(fù)現(xiàn)的特點(diǎn)，考慮可能與HFS 有關(guān)。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，非感染性腦炎、瘢痕疼痛、甲狀腺激素增加、失音及自發(fā)性肺氣腫等ADE 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)都較強(qiáng)，提示上述ADE 與阿昔替尼有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)性。但由于上述ADE發(fā)生頻次較少，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道罕見(jiàn)，其發(fā)生率及發(fā)生機(jī)制未明，有待進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果顯示，分類為良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤（包括囊腫和息肉）的SOC 所包含的PT 信號(hào)較多、較強(qiáng)，如疾病進(jìn)展、腫瘤進(jìn)展、泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤、轉(zhuǎn)移性腎癌及腎盂惡性腫瘤等。由于RCC本身易復(fù)發(fā)，因此該類SOC 成為阿昔替尼較常累及的器官系統(tǒng)[14]。PT 為疾病進(jìn)展和腫瘤進(jìn)展的ADE風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)發(fā)生頻次較多，也從側(cè)面說(shuō)明RCC 的控制難度較高。另外，F(xiàn)AERS 數(shù)據(jù)庫(kù)屬于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)，任何人都可以進(jìn)行上報(bào)，其中不乏患者家屬等非專業(yè)人員，因此可能會(huì)將疾病診斷作為ADE上報(bào)。但也不排除良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤（包括囊腫和息肉）與阿昔替尼有關(guān)，這需臨床進(jìn)一步證實(shí)。

3.4 本研究的局限性

本研究存在一定的局限性：（1）納入的病例多為歐美人群，亞洲人群較少，存在一定的種族偏倚；（2）結(jié)果可能存在假陽(yáng)性的情況，因?yàn)镽OR 法和MHRA 法的計(jì)算是基于報(bào)告數(shù)量，藥物與ADE之間無(wú)必然的生物學(xué)關(guān)聯(lián)；（3）ADE報(bào)告的上報(bào)人群含有非專業(yè)人員，其報(bào)告內(nèi)容不一定準(zhǔn)確且可能存在少報(bào)、漏報(bào)的情況；（4）限定檢索詞為“阿昔替尼”，但實(shí)際上，阿昔替尼聯(lián)合其他藥物治療的病例數(shù)也包含在內(nèi)，無(wú)法準(zhǔn)確計(jì)算阿昔替尼單藥ADE的發(fā)生率。

4 結(jié)語(yǔ)

本研究對(duì)美國(guó)FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)2012年第1 季度至2022年第4季度阿昔替尼的ADE報(bào)告進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)利用ROR 法和MHRA 法進(jìn)行ADE 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的挖掘切實(shí)可行。研究結(jié)果表明，某些發(fā)生頻次多的ADE 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，如腹瀉、疲勞、高血壓等與阿昔替尼說(shuō)明書(shū)基本一致，因此在使用該藥前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行充分評(píng)估，尤其是聯(lián)合使用ICIs的患者及伴有基礎(chǔ)血壓高的患者，應(yīng)警惕ADE的發(fā)生對(duì)治療的影響。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)多個(gè)阿昔替尼說(shuō)明書(shū)未載明的ADE風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，如死亡、疾病進(jìn)展、腫瘤進(jìn)展、泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤、免疫介導(dǎo)性腎炎、水皰、失音及非感染性腦炎等，這在一定程度上補(bǔ)充了阿昔替尼上市后的安全性數(shù)據(jù)。同時(shí)需要注意的是，阿昔替尼存在一些發(fā)生頻次少或罕見(jiàn)的ADE風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，如陰囊潰瘍、非感染性腦炎、免疫介導(dǎo)性腎炎、甲狀腺激素增加等，臨床醫(yī)師和藥師可以通過(guò)應(yīng)用循證藥學(xué)證據(jù)或開(kāi)展真實(shí)世界研究來(lái)驗(yàn)證ADE的因果關(guān)系，以獲得充分證據(jù)來(lái)評(píng)估阿昔替尼新的ADE，為臨床決策提供參考。