金 瑤 ，佟志強(qiáng) ，董 梅 #a，蔡 爽 （.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，哈爾濱 50086；2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，沈陽 000）

在國內(nèi)外醫(yī)療實踐中，超說明書用藥普遍存在[1]。為進(jìn)一步規(guī)范東北三省超說明書用藥管理，提升超說明書用藥的安全性，遼寧省藥學(xué)會、吉林省藥學(xué)會和黑龍江省藥學(xué)會聯(lián)合組織本區(qū)域內(nèi)臨床和藥學(xué)專家，綜合收集、梳理和規(guī)范超說明書用藥相關(guān)問題，編寫了《東北三省超說明書用藥專家共識》。

實體瘤、血液病患者由于自身特點，導(dǎo)致許多患者面臨著藥物選擇有限或無法滿足治療需求的情況，往往會出現(xiàn)超說明書用藥[1]。此外，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展使抗腫瘤藥物“異病同治”“同病異治”的現(xiàn)象越來越普遍。有研究顯示，逾一半的血液病患者會用到抗腫瘤藥物[2]，而且超說明書用藥較為普遍[3]。中國藥理學(xué)會的超說明書用藥調(diào)查結(jié)果顯示，超說明書使用最多的是抗腫瘤藥物[4]。一項基于全國醫(yī)療保險數(shù)據(jù)（針對抗腫瘤藥物超說明書用藥）的分析發(fā)現(xiàn)，臨床治療惡性腫瘤超說明書用藥的現(xiàn)象普遍[5]。在治療兒童惡性腫瘤中，超說明書用藥占比更是高達(dá)59%[6]，而且罕見的惡性腫瘤更容易出現(xiàn)超說明書用藥現(xiàn)象，常見的抗腫瘤藥物更可能超說明書使用。有研究顯示，我國抗腫瘤藥物超說明書用藥的發(fā)生率超過30%[7―8]；同時，約有71%的醫(yī)務(wù)人員清楚抗腫瘤藥物使用風(fēng)險及使用不當(dāng)帶來的危害，但是其對腫瘤藥物使用風(fēng)險防范的認(rèn)知程度一般[9]。

本文重點對《東北三省超說明書用藥專家共識》（實體瘤、血液病篇）進(jìn)行介紹，旨在規(guī)范實體瘤和血液病治療相關(guān)藥品超說明書使用，加強(qiáng)合理用藥管理，降低醫(yī)療機(jī)構(gòu)及醫(yī)務(wù)人員的執(zhí)業(yè)風(fēng)險，為提高藥品治療的有效性和安全性提供參考。

1 超說明書用藥信息的收集

本共識采用共識會議法制定。遼寧省藥學(xué)會、吉林省藥學(xué)會和黑龍江省藥學(xué)會聯(lián)合組織本區(qū)域內(nèi)臨床和藥學(xué)專家，收集本區(qū)域內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說明書用藥信息1 010條，并參考、引用《超藥品說明書用藥目錄（2022年版新增用法）》[10]中超說明書用藥信息267 條及《山東省超藥品說明書用藥專家共識（2021年版）》[11]中超說明書用藥信息239 條，總計1 516 條超說明書用藥信息，形成《東北三省超說明書用藥專家共識》初稿。然后邀請本區(qū)域內(nèi)53 家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的147 位臨床專家以及其中31 家醫(yī)院的36 位藥學(xué)專家和40 位臨床藥師分組、分階段地對初稿進(jìn)行校對、審核、投票及討論。其中，實體瘤、血液病部分共收集到33 家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的超說明書用藥信息362 條、《超藥品說明書用藥目錄（2022年版新增用法）》中超說明書用藥信息85條、《山東省超藥品說明書用藥專家共識（2021年版）》中超說明書用藥信息42條，共計489條超說明書用藥信息。

2 循證標(biāo)準(zhǔn)

參考《超藥品說明書用藥目錄（2022年版新增用法）》[10]和《山東省超藥品說明書用藥專家共識（2021年版）》[11]中超說明書用藥信息的收錄標(biāo)準(zhǔn)，本共識中納入的超說明用藥信息必須滿足以下條件之一：（1）被美國FDA、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）、日本獨立行政法人醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）收錄；（2）被《中國藥典臨床用藥須知》《臨床診療指南》《藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》以及普通高等教育本科國家級規(guī)劃教材（人民衛(wèi)生出版社最新版）、主流專業(yè)書籍收錄；（3）被國際/國內(nèi)主流指南或共識，如美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、國家衛(wèi)生健康委辦公廳和中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）等收錄；（4）循證醫(yī)藥學(xué)知識庫（Micromedex）的有效性、推薦等級在Ⅱb 級及以上，證據(jù)等級在B 級及以上；（5）有高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究（多中心）支撐。

本共識（實體瘤、血液病篇）僅收錄了與實體瘤、血液病相關(guān)的化學(xué)藥品及生物制品的超說明書用藥信息，暫未納入中藥和天然藥物的超說明書用藥信息。

3 證據(jù)評估

根據(jù)循證標(biāo)準(zhǔn)對證據(jù)文獻(xiàn)資料進(jìn)行分析評估和排列匯總。

4 專家審議及共識形成

由本區(qū)域內(nèi)10家三級甲等醫(yī)療機(jī)構(gòu)（7家綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)、3家腫瘤專科醫(yī)療機(jī)構(gòu)）的10位臨床藥師分成2組進(jìn)行背對背核對、整理、查證、分析和評估收集的所有超說明書用藥信息，初步形成《東北三省超說明書用藥專家共識》（2022年8月1日版），并提交至上述醫(yī)療機(jī)構(gòu)和組織機(jī)構(gòu)的藥學(xué)專家（共12位，職稱均為主任藥師）進(jìn)行討論。

根據(jù)專家意見及匯總的循證標(biāo)準(zhǔn)對納入的超說明書用藥信息進(jìn)行充分評估、論證、篩選，刪除無證據(jù)、證據(jù)級別低、臨床使用少及已納入其他同一通用名稱藥品說明書中的用藥信息，形成《東北三省超說明書用藥專家共識》（2022年8月11日版）。然后經(jīng)過學(xué)術(shù)專家組對《東北三省超說明書用藥專家共識》（2022年8月11日版）中納入的超說明書用藥信息進(jìn)行逐條投票、研討，將超過2/3 的專家都同意推薦的用藥信息納入到共識中。最終形成的《東北三省超說明書用藥專家共識》終稿共收錄了涵蓋16 個科系的630 條超說明書用藥信息。其中，《東北三省超說明書用藥專家共識》（實體瘤、血液病篇）共涉及70 種藥品的198 條超說明書用藥推薦信息，詳見表1（表中信息收集時間截止到2022年7月）。

表1 東北三省實體瘤、血液病的超說明書用藥推薦信息

5 討論

5.1 超說明書用藥信息的選擇

腫瘤是一組異質(zhì)性疾病，許多因素（如乳腺癌婦女的激素受體狀態(tài)）都可能影響腫瘤的治療，進(jìn)而決定抗腫瘤藥物的選擇，因此抗腫瘤治療需要明確腫瘤患者的疾病階段[12]。部分超說明書信息沒有納入在本共識中，一是因為其適應(yīng)證過于寬泛，沒有標(biāo)明疾病階段。比如，阿那曲唑治療卵巢癌的信息，根據(jù)指南[13]應(yīng)寫明阿那曲唑可用于低級別漿液性（ⅠC期）或Ⅰ級子宮內(nèi)膜樣體（ⅠC期）的上皮性卵巢癌首選治療、鉑耐藥的上皮性卵巢癌的復(fù)發(fā)治療，但實際上查到的信息中無具體疾病分期；再如，多柔比星脂質(zhì)體治療乳腺癌，根據(jù)指南[14—15]應(yīng)寫明用于治療復(fù)發(fā)不可切除的（局部或區(qū)域）或Ⅳ期乳腺癌等，但實際上查到的信息中也無具體疾病分期。二是適應(yīng)證中的疾病階段與用藥證據(jù)中的內(nèi)容不符。比如，卡瑞利珠單抗用于晚期MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌的一線及以上治療與指南[16]中用于晚期MSI-H/dMMR結(jié)腸癌的二線、三線治療不符。

5.2 超說明書用藥信息的更新

由于小分子靶向藥和大分子生物藥等療效確切的抗腫瘤新藥的陸續(xù)上市，使抗腫瘤藥成為目前新藥研發(fā)的焦點。在《東北三省超說明書用藥專家共識》中實體瘤、血液病治療相關(guān)藥品信息的條目數(shù)最多，并且隨著我國臨床指南的更新速度不斷加快，抗腫瘤藥物的說明書更新也相應(yīng)加快。截至2023年7月，本共識中納入的14條推薦藥品信息已被納入藥品說明書。例如，帕博利珠單抗于2022年9月30日獲批“單藥用于既往接受過索拉非尼或含奧沙利鉑化療的肝細(xì)胞癌（HCC）患者的治療”，卡瑞利珠單抗于2023年1月29日獲批“用于既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細(xì)胞癌患者的治療”等。這提示藥師作為處方審核工作的第一責(zé)任人，應(yīng)緊跟研究前沿，掌握藥品的應(yīng)用規(guī)范，合理審核、調(diào)配和使用藥物，并運用臨床思維充分權(quán)衡患者風(fēng)險和效益，為臨床提供必要的用藥建議，共同促進(jìn)合理用藥。

本共識共收錄了涵蓋16 個科系的630 條超說明書用藥信息，其中實體瘤和血液病部分共涉及70種藥品的198 條超說明書用藥信息，這也提示醫(yī)務(wù)工作者要加強(qiáng)后續(xù)的隨訪監(jiān)測，持續(xù)評估藥物的安全性和有效性，讓患者最大程度地得到臨床獲益。藥品生產(chǎn)企業(yè)可以加強(qiáng)探索該用法申報注冊和加速審評的可能性，盡快更新藥品說明書，降低用藥風(fēng)險。后續(xù)《超說明書用藥專家共識》（實體瘤、血液?。┮残枰掷m(xù)動態(tài)更新，從而為超說明書用藥提供更多的參考。

組織機(jī)構(gòu)

遼寧省藥學(xué)會、吉林省藥學(xué)會、黑龍江省藥學(xué)會

指導(dǎo)專家

馬 軍（哈爾濱血液病腫瘤研究所）

學(xué)術(shù)專家組

組 長：董 梅、蔡 爽

專家成員（以姓氏筆畫為序）：

于 雁（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）

馬海英（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院）

王彥榮（吉林省腫瘤醫(yī)院）

王 巍（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）

曲秀娟（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）

任既晨（吉林省腫瘤醫(yī)院）

劉廣宣（遼寧省腫瘤醫(yī)院）

劉 艷（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院）

劉愛春（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）

蒼愛軍（遼寧省人民醫(yī)院）

李 玫（吉林省腫瘤醫(yī)院）

李 凱（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院）

李桂茹（大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）

張敬東（遼寧省腫瘤醫(yī)院）

孟慶威（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）

趙阿娜（長春市中心醫(yī)院）

席雅琳（大連市中心醫(yī)院）

海 鑫（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）

董 梅（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）

赫麗杰（遼寧省人民醫(yī)院）

蔡 爽（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）

顏曉菁（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）

學(xué)術(shù)工作組（以姓氏筆畫為序）：

王 雨（遼寧省人民醫(yī)院）

安勝男（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院）

劉楠楠（大連市中心醫(yī)院）

孫向菊（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院）

孫嘉良（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）

李瑤姬（吉林省腫瘤醫(yī)院）

易 涵（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）

金 瑤（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）

姜紅柳（長春市中心醫(yī)院）