平玉坤，張 鋒，宋景貴

(新鄉(xiāng)醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院河南省生物精神病學重點實驗室,河南 新鄉(xiāng) 453003)

腦卒中是臨床上常見的急性腦血管疾病,主要由大腦局部血液循環(huán)障礙所致,是第二大常見死亡原因和首位致殘原因,其發(fā)病突然,預后較差,致殘致死率高[1]。腦卒中可分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中,缺血性腦卒中約占腦卒中的85%[2]。近年來,氫分子作為一種新型的治療手段日益受到重視。有研究顯示,大鼠吸入體積分數2%氫可有效清除自由基和過氧亞硝基陰離子,從而顯著改善腦缺血再灌注損傷[3]。LEE等[4]研究表明,飲用富氫水可以顯著減輕缺血再灌注損傷小鼠氧化應激反應、炎癥反應及抑制細胞凋亡。本文就富氫水對腦卒中的治療作用及機制進行綜述。

1 氫分子的給入方式及治療作用

氫作為一種化學元素廣泛存在,因其具有抗氧化性而受到人們廣泛關注[5]。氫分子有良好的分布性,能在細胞和組織中迅速擴散,并可以穿過血腦屏障,這是許多抗氧化劑所不能達到的[6]。氫分子在人體中安全性很高。在體內沒有催化劑的情況下,氫分子不與任何化合物反應[7]。由于氫分子制作簡單,無毒副作用,安全性高,可用于臨床中治療多種疾病。氫分子的給入方式主要包括吸氫[3,8]、注射氫鹽水、擴散法滲入氫分子、飲用和注射富氫水。

1.1 吸氫

吸氫是通過特定的儀器吸入氫氣,使氫氣擴散到肺泡,并通過血液在全身運輸。吸入氫氣可減輕氧化應激所致的腦損傷,且不會影響血壓[3]。但氫氣在臨床應用時需要特殊的設備,操作復雜,難以在臨床廣泛推廣。此外,氫氣作為一種可燃氣體具有一定的危險性,在制作以及保存或者運輸過程中,若操作不當,可能會引起爆炸而產生嚴重的危害[9-10]。

1.2 注射氫鹽水

注射氫鹽水可以達到更高的生物利用度,減少吸收氫分子時的擴散[11]。有研究發(fā)現,注射氫鹽水可用于治療急性缺血性卒中患者,且安全性高[12]。另有研究發(fā)現,腹腔注射氫鹽水可降低創(chuàng)傷性腦損傷大鼠海馬組織中丙二醛水平,提高腦源性神經營養(yǎng)因子介導的突觸可塑性相關分子的水平,改善大鼠認知能力[13],表明氫鹽水可減輕創(chuàng)傷性腦損傷對突觸可塑性和認知的影響。

1.3 擴散法滲入氫分子

擴散法滲入氫分子是指氫分子通過體表深入人體,包括眼部滴入富氫液、富氫水沐浴等。有研究發(fā)現,小鼠角膜用氫氧化鈉燒傷后,立即于眼表滴入氫鹽水沖洗角膜,可顯著減少炎癥因子引起的血管過度生成,有利于角膜恢復[14]。另有研究發(fā)現,氫分子可抑制大鼠視網膜細胞線粒體膜電位的喪失和細胞凋亡,同時,氫分子可通過清除亞硝酸鹽減輕大鼠視網膜細胞中的氧化應激損傷,從而發(fā)揮神經保護作用[15]。

1.4 飲用和注射富氫水

飲用富氫水比吸氫更安全、方便[3]。制備富氫水的方法包括:高壓下向水中注入氫氣、電解水、金屬鎂或其氫化物與水反應[16]。通過電解或加壓等方法制備富氫水以及采用納米泡沫等方法防止氫氣逸散的技術已相當成熟,可以實現富氫水中氫氣的含量長期保存[17]。富氫水具有許多治療作用,富氫水可以改善運動所致的氧化應激,降低血乳酸以及改善疲勞[18-20];可降低血清天冬氨酸轉氨酶水平,從而作為非酒精性脂肪性肝病的輔助治療方案[21];具有抗氧化和抗衰老作用[22]。有研究發(fā)現,帕金森病模型小鼠飲用富氫水后中樞神經系統(tǒng)的高反應性活性氧顯著低于傳統(tǒng)氫氣吸入[23],表明飲用富氫水相對于吸氫來說可能在減輕氧化應激方面更有效果。

2 富氫水在腦卒中中的作用及機制

腦卒中的進展涉及到多種機制,如炎癥因子的級聯反應、抗氧化劑與活性氧等氧化物的失衡[24-25]、促凋亡信號通路的激活等[26]。研究發(fā)現,富氫水具有減輕炎癥反應[27-29]、抑制細胞凋亡[30-31]、減輕氧化應激反應[32-34]等生物學作用,對腦卒中具有一定治療作用。

2.1 富氫水在缺血性腦卒中中的作用及機制

缺血性腦卒中是指各種腦血管病變所致的腦部血液供應障礙,表現為局限性或彌散性腦功能缺損,常見的危險因素有高齡、高血壓、高血脂等[35]。CUI等[36]對全腦缺血再灌注大鼠模型給予富氫水腹腔注射后發(fā)現,富氫水可減輕大鼠腦組織損傷、線粒體腫脹程度和線粒體膜電位的喪失。HAN等[37]通過閉塞大腦中動脈誘導大鼠局灶性腦缺血模型,并給予富氫水后發(fā)現,富氫水治療能夠減少大鼠缺血性腦損傷后的腦梗死體積并改善大鼠神經功能,這可能與富氫水降低海馬小白蛋白和海馬鈣素水平、抑制谷氨酸毒性誘導的細胞內Ca2+水平升高有關,這提示富氫水能顯著減輕缺血性腦卒中后引起的神經功能損傷。CHU等[38]對因圍產期缺氧缺血所致的腦損傷新生小鼠給予富氫水治療,結果發(fā)現,富氫水降低了小鼠大腦皮層中CD11b的表達,恢復了小鼠缺血缺氧所致的行為缺陷,促進了小膠質細胞M2型的活化以及減輕了補體介導的突觸損失。LEE等[4]通過雙側頸內動脈閉塞建立小鼠腦缺血再灌注模型,與對照組(飲用雙蒸水)小鼠相比,實驗組(飲用富氫水)小鼠海馬組織中B細胞淋巴瘤-2相關X蛋白、腫瘤壞死因子-α水平顯著降低,白細胞介素-10 水平顯著升高,提示富氫水可通過減少炎癥級聯反應發(fā)揮對腦卒中的治療作用。LI等[39]研究發(fā)現,與未給予富氫水治療的缺血再灌注大鼠比較,給予缺血再灌注大鼠富氫水治療可顯著減少凋亡細胞數量以及p38絲裂原激活的蛋白激酶和caspase-3蛋白表達;表明,富氫水可通過抑制細胞凋亡作用發(fā)揮對缺血性腦卒中的治療作用。然而,富氫水對缺血性腦卒中的治療作用尚缺乏臨床應用,且其作用機制仍不明確,尚需進一步的研究。

2.2 富氫水在出血性腦卒中中的作用及機制

出血性腦卒中是指各種原因所致的腦血管破裂而引起的疾病,出血性卒中包括腦出血和蛛網膜下腔出血[40]。SHAO等[41]研究發(fā)現,富氫水通過抑制炎癥反應減輕蛛網膜下腔出血誘導的大鼠早期腦損傷,其機制可能與核因子κB通路和核苷酸結合寡聚化結構域樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3炎癥小體的激活有關。HONG等[42]研究發(fā)現,富氫生理鹽水能顯著降低大鼠蛛網膜下腔出血后24 h的神經元凋亡,改善大鼠神經功能,其機制可能與神經元中磷酸化蛋白激酶和磷酸化糖原合成酶激酶3β表達水平顯著上調有關。JIANG等[43]研究發(fā)現,富氫水通過抑制神經自噬和內質網應激改善蛛網膜下腔出血小鼠的神經功能,并減少神經元死亡。在蛛網膜下腔出血患者中,腦血管痙攣是常見的并發(fā)癥。HONG等[44]研究顯示,富氫水可顯著改善大鼠蛛網膜下腔出血后的神經功能,并減輕基底動脈的血管痙攣,其機制可能與基底動脈中脂質過氧化水平降低、抗氧化酶活性增加和促炎細胞因子水平降低有關。以上研究表明,富氫水可通過抑制炎癥反應、細胞凋亡、氧化應激反應來減輕出血性卒中引起的損傷,改善疾病所致的相關神經功能缺損。

3 結論

氫作為一種具有還原性的物質,其抗炎、抗氧化作用在許多疾病中已得到證實,但其作用機制仍需要進一步研究。盡管富氫水的應用前景良好,但仍有許多挑戰(zhàn)。目前關于富氫水對腦卒中治療的研究很多,但大多數仍處于基礎研究階段,缺乏臨床試驗,且目前研究多為相關性研究,具體作用通路研究較少,這是未來可重點研究的方向。此外,研究氫在腦卒中發(fā)生發(fā)展中的作用,分析富氫水與腦卒中臨床病理特征及癥狀的關系,探討富氫水對腦卒中的預防及治療效果等,可以幫助臨床醫(yī)師制定更多的治療或輔助治療方案,對改善腦卒中患者預后具有重要意義。