陳思遠(yuǎn)，劉銀龍，古 祺，朱麗敏，吳少璞，李東升，馬建軍，李 學(xué)

(1.鄭州大學(xué)人民醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院/河南大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,河南 鄭州 450003;2.鄭州大學(xué)人民醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院/河南大學(xué)人民醫(yī)院超聲科,河南 鄭州 450003)

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是常見的運(yùn)動障礙性疾病,其病理特征主要為黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性壞死及α-突觸核蛋白(α-synuclein,α-Syn)聚集形式的路易小體的出現(xiàn),患者除震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩等典型的運(yùn)動癥狀外,常伴有情緒不穩(wěn)定、嗅覺減退、認(rèn)知功能及睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙等非運(yùn)動癥狀[1-4]。在PD非運(yùn)動癥狀中,自主神經(jīng)功能障礙的發(fā)病率較高,而且可以發(fā)生于PD運(yùn)動癥狀出現(xiàn)前,其病理機(jī)制與沉積在腸道的α-Syn通過迷走神經(jīng)傳播到中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)[5-9]。α-Syn的異常積聚會導(dǎo)致迷走神經(jīng)的功能及形態(tài)發(fā)生變化[10]。PD主要依據(jù)臨床癥狀來診斷,但PD患者早期臨床癥狀與同為α-Syn譜系疾病的多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy,MSA)的早期癥狀相似,容易造成漏診和誤診[11-12]。目前臨床上缺乏PD的特異性診斷方法。國內(nèi)外研究提示,PD患者的頸部迷走神經(jīng)橫截面面積(cross-sectional area,CAS)縮小可用于PD的診斷[13-14]。本研究采用無創(chuàng)、操作方便的高分辨率超聲測量PD患者的雙側(cè)頸部迷走神經(jīng)CAS,分析PD患者、MSA患者以及健康對照人群頸部迷走神經(jīng)CAS的差異以及頸部迷走神經(jīng)CAS與自主神經(jīng)受損程度的關(guān)系,旨在探討頸部迷走神經(jīng)CAS對PD的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年10月至2022年10月鄭州大學(xué)人民醫(yī)院收治的30例PD患者為PD組,病例納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合PD診斷標(biāo)準(zhǔn)[1];(2)年齡55～75歲;(3)病歷資料完善,能夠配合量表評估。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)糖尿病、周圍神經(jīng)病、腫瘤患者;(2)急、慢性肝腎功能不全患者;(3)嚴(yán)重心肺疾病及其他慢性消耗性疾病患者;(4)精神疾病患者;(5)有PD外科手術(shù)或腦深部電刺激術(shù)治療史者;(6)酗酒、維生素B12及葉酸缺乏、同型半胱氨酸高者;(7)有非法藥物濫用史者。同時(shí)選擇本院同期收治的25例MSA患者為MSA組,病例納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合MSA診斷標(biāo)準(zhǔn)[15];(2)年齡 55～75歲;(3)病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)糖尿病、周圍神經(jīng)病、腫瘤患者;(2)急、慢性肝腎功能不全患者;(3)嚴(yán)重心肺疾病及其他慢性消耗性疾病患者;(4)精神疾病患者;(5)酗酒、維生素B12及葉酸缺乏、同型半胱氨酸高者;(6)有非法藥物濫用史者。另選擇同期于鄭州大學(xué)人民醫(yī)院體檢健康者30人為健康對照組,入組者均無糖尿病、周圍神經(jīng)病、酗酒、腫瘤、維生素B12及葉酸缺乏、同型半胱氨酸高等病史。PD組患者年齡55～75(64.03±8.18)歲,體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)20～30(26.21±3.62)kg·m-2。MSA組患者年齡55～75(63.04±9.04)歲,BMI 20～30(25.14±2.76)kg·m-2。健康對照組受試者年齡55～75(64.63±7.81)歲,BMI 20～30(24.77±2.85)kg·m-2。PD組、MSA組及健康對照組受試者的年齡、BMI比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)(2021倫審第48號)。受試者均同意參加本研究,并簽署知情同意書。

1.2 頸部迷走神經(jīng)CAS測定

健康對照組受試者于體檢當(dāng)天,PD組和MSA組患者于入院后第2天,應(yīng)用西門子s3000超聲診斷儀測量頸部迷走神經(jīng)CAS。操作由2位對分組不知情的超聲科醫(yī)生進(jìn)行。檢查時(shí)患者取仰臥位,頭部略微伸展,采用18L6高頻探頭,選用儀器內(nèi)置甲狀腺超聲檢查條件,在頸內(nèi)靜脈后內(nèi)側(cè)及頸總動脈外側(cè)橫切探查迷走神經(jīng),頸段迷走神經(jīng)橫切面呈圓形或橢圓形的低回聲結(jié)構(gòu);在檢查中首先在頸部全程觀察神經(jīng),以識別迷走神經(jīng)及其走向,并注意觀察神經(jīng)的解剖學(xué)變化;分別于頸部甲狀軟骨上緣水平及環(huán)狀軟骨上緣水平測量頸部兩側(cè)迷走神經(jīng)的長徑a及短徑b,使用橢圓面積公式計(jì)算迷走神經(jīng)CAS(CAS=a×b×π/4)。每處迷走神經(jīng)分別測量3次,取均值。每一側(cè)的兩端均值為最終每側(cè)頸部迷走神經(jīng)CAS,如:左側(cè)頸部迷走神經(jīng)CAS=(左側(cè)甲狀軟骨上緣水平迷走神經(jīng)CAS+左側(cè)環(huán)狀軟骨上緣水平迷走神經(jīng)CAS)/2。平均頸部迷走神經(jīng)CAS=(左側(cè)頸部迷走神經(jīng)CAS+右側(cè)頸部迷走神經(jīng)CAS)/2。

1.3 自主神經(jīng)受損程度評估

健康對照組受試者于體檢當(dāng)天,PD組和MSA組患者于入院第2天,由同一經(jīng)過正規(guī)培訓(xùn)且對分組不知情的神經(jīng)科醫(yī)生采用PD自主神經(jīng)癥狀量表(the scales for outcomes in Parkinson′s disease-autonomic,SCOPA-AUT)評估3組受試者自主神經(jīng)功能的受損程度,該量表包括胃腸道(gastrointestinal,GI)、心血管系統(tǒng)(cardiovascular,CV)、泌尿系統(tǒng)(urinary,UR)、體溫調(diào)節(jié)(temperature,TH)、瞳孔活動(pupil,PU)和性功能(sexual,SX)6個(gè)方面,得分越高表明患者自主神經(jīng)功能障礙越嚴(yán)重[15]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 3組受試者頸部迷走神經(jīng)CAS比較

健康對照組和PD組受試者右側(cè)頸部迷走神經(jīng)CAS顯著大于左側(cè),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);MSA組受試者雙側(cè)迷走神經(jīng)CAS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PD組和MSA組受試者雙側(cè)頸部迷走神經(jīng)CAS及平均CAS均顯著小于健康對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。MSA組受試者右側(cè)迷走神經(jīng)CAS顯著小于PD組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);MSA組受試者左側(cè)迷走神經(jīng)CAS及平均CAS與PD組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表1。

表1 3組受試者頸部迷走神經(jīng)CAS比較Tab.1 Comparison of cervical vagus nerve CAS of subjects among the three groups

2.2 3組受試者自主神經(jīng)受損程度比較

PD組和MSA組受試者SCOPA-AUT總分及GI、CV、UR、SX評分顯著高于健康對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。MSA組受試者的SCOPA-AUT總分及UR、SX評分顯著高于PD組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);MSA組與PD組受試者的GI、CV評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組受試者的TH、PU評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 3組受試者自主神經(jīng)受損程度比較Tab.2 Comparison of autonomic nerve damage degree of the subjects among the three groups

2.3 PD患者頸部迷走神經(jīng)CAS與SCOPA-AUT評分的相關(guān)性

Pearson相關(guān)性分析顯示,PD患者頸部迷走神經(jīng)CAS與SCOPA-AUT總分及UR、TH、PU、SX評分均無相關(guān)性(r=-0.143、0.281、0.297、0.265、0.312,P>0.05)。PD患者頸部迷走神經(jīng)CAS與GI、CV評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.683、-0.373,P<0.05)。

2.4 頸部迷走神經(jīng)CAS診斷PD以及鑒別診斷PD與MSA的ROC曲線分析

ROC曲線分析顯示,頸部迷走神經(jīng)診斷PD的ROC曲線下面積為0.870(95%置信區(qū)間:0.773～0.966,P<0.05),臨界值為3.064 mm2,敏感度為96%,特異度為67%。頸部迷走神經(jīng)CAS鑒別PD與MSA的ROC曲線下面積為0.680(95%置信區(qū)間:0.537～0.823,P<0.05)。當(dāng)頸部迷走神經(jīng)CAS<2.709 mm2時(shí)診斷MSA的敏感度為68%,特異度為70%。結(jié)果見圖1、2。

圖1 頸部迷走神經(jīng)CAS診斷PD的ROC曲線Fig.1 ROC curve of cervical vagus nerve CAS in diagnosing the PD

圖2 頸部迷走神經(jīng)CAS鑒別診斷PD與MSA的ROC曲線Fig.2 ROC curve of cervical vagus nerve CAS in differential diagnosis of PD and MSA

3 討論

PD是老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元中α-Syn聚集是PD典型的病理改變[16-18]。研究發(fā)現(xiàn),患者從出現(xiàn)第1個(gè)PD非運(yùn)動癥狀到符合PD臨床診斷之間的前驅(qū)期可長達(dá) 20 a,前驅(qū)期PD患者腸道異常積聚的α-Syn可通過迷走神經(jīng)傳播到中樞神經(jīng)系統(tǒng)[19]。研究發(fā)現(xiàn),切斷大鼠迷走神經(jīng)干可以阻止注射到大鼠胃、十二指腸上的α-Syn傳播入腦。上述文獻(xiàn)提示,PD的發(fā)病機(jī)制與α-Syn通過迷走神經(jīng)異常擴(kuò)散入腦有關(guān)。PAN-MONTOJO 等[20]研究發(fā)現(xiàn),α-Syn沉積在PD小鼠的腸神經(jīng)系統(tǒng)、迷走神經(jīng)運(yùn)動背核、黑質(zhì)區(qū);PELZ等[10]研究發(fā)現(xiàn),PD患者雙側(cè)頸部迷走神經(jīng)CAS縮小;以上研究說明,作為α-Syn傳輸途徑的迷走神經(jīng)出現(xiàn)了病理學(xué)及形態(tài)學(xué)的改變。由于目前臨床上尚缺乏PD的特異性診斷方法,為探討診斷PD的有效方法,本研究通過高分辨率超聲測量PD患者、MSA患者以及健康對照人群頸部迷走神經(jīng)CAS,探討頸部迷走神經(jīng)CAS對PD的診斷價(jià)值以及對PD與MSA的鑒別診斷價(jià)值。

在本研究中,PD及MSA患者雙側(cè)頸部迷走神經(jīng)CAS小于健康人群,提示PD及MSA患者存在頸部迷走神經(jīng)萎縮,與PELZ等[10]的研究一致。在健康人群中,迷走神經(jīng)是一組以不對稱的方式支配人體器官的成對神經(jīng),由于右側(cè)迷走神經(jīng)參與支配的器官較左側(cè)多,所以右側(cè)迷走神經(jīng)比左側(cè)粗大。本研究中,健康對照組受試者及PD患者雙側(cè)頸部迷走神經(jīng)具有不對稱現(xiàn)象,右側(cè)橫截面積大于左側(cè),與GRIMM等[21]和CARTWRIGHT等[22]的報(bào)道一致;而MSA患者雙側(cè)頸部迷走神經(jīng)CAS無明顯差別,且MSA組患者右側(cè)頸部迷走神經(jīng)CAS較PD組顯著縮小,可能與MSA患者雙側(cè)迷走神經(jīng)萎縮程度均較重有關(guān),這也與MSA自主神經(jīng)功能癥狀突出(MSA組患者的SCOPA-AUT評分高于PD患者及健康對照組受試者,且以泌尿系統(tǒng)和性功能障礙為突出癥狀)相吻合,同時(shí)說明頸部迷走神經(jīng)CAS縮小可能與迷走神經(jīng)功能障礙相關(guān)。

迷走神經(jīng)為混合神經(jīng),內(nèi)臟運(yùn)動副交感纖維為迷走神經(jīng)的主要成分,分布于胸腔內(nèi)臟器和腹腔內(nèi)臟器,調(diào)節(jié)這些器官的活動。迷走神經(jīng)張力與心率變異率之間存在密切關(guān)系[23]。WALTER等[13]研究發(fā)現(xiàn),PD患者雙側(cè)迷走神經(jīng)CAS與非運(yùn)動癥狀有關(guān),且右側(cè)迷走神經(jīng)CAS與心率變異率有關(guān)。大部分PD患者存在胃動力障礙,且PD患者的胃動力障礙與α-Syn沉積在食管下段和胃壁間副交感神經(jīng)節(jié)及腦干迷走神經(jīng)背核相關(guān)[24-25]。因此,本研究采用SCOPA-AUT量表評估PD患者的自主神經(jīng)功能受損程度,結(jié)果顯示,PD患者的SCOPA-AUT總分顯著高于健康對照組受試者,與既往研究一致[26]。但是,PD患者迷走神經(jīng)CAS與SCOPA-AUT總分無相關(guān)性,可能與SCOPA-AUT量表包含GI、CV、UR、TH、PU和SX 6個(gè)方面有關(guān);因此,本研究將SCOPA-AUT量表細(xì)化成6部分,分別與PD患者頸部迷走神經(jīng)CAS進(jìn)行相關(guān)性分析,結(jié)果顯示,PD患者頸部迷走神經(jīng)CAS與GI及CV有相關(guān)性,而與UR、TH、PU、SX無相關(guān)性,這也與迷走神經(jīng)的走行及主要功能相吻合[23-24]。

本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示,頸部迷走神經(jīng)CAS診斷PD的ROC曲線下面積為0.87,頸部迷走神經(jīng)CAS診斷PD的截?cái)嘀禐?.064 mm2,敏感度為96%,特異度為67%,提示頸部迷走神經(jīng)CAS診斷PD的敏感度高。本研究發(fā)現(xiàn),MSA患者也會出現(xiàn)頸部迷走神經(jīng)CAS縮小,而且縮小程度較PD組更高;采用ROC曲線進(jìn)一步分析頸部迷走神經(jīng)CAS鑒別PD與MSA的價(jià)值,發(fā)現(xiàn)頸部迷走神經(jīng)CAS鑒別MSA截?cái)嘀禐?.79 mm2,敏感度為68%,特異度為70%,提示頸部迷走神經(jīng)CAS在PD診斷方面效果更佳,對PD與MSA的鑒別診斷有一定價(jià)值。

4 結(jié)論

PD組、MSA組患者雙側(cè)及平均頸部迷走神經(jīng)CAS小于健康人群,MSA患者右側(cè)頸部迷走神經(jīng)CAS小于PD患者。頸部迷走神經(jīng)CAS對診斷PD具有較高的臨床價(jià)值,為提高PD的診斷率提供了新的思路。但本研究仍有不足,本研究PD患者的病程是從出現(xiàn)運(yùn)動癥狀算起,應(yīng)該納入前驅(qū)期PD患者,進(jìn)一步分析病程與頸部迷走神經(jīng)CAS的相關(guān)性。