田豐，郝靜，宋珂，閻霞

不孕癥是一種常見(jiàn)的婦科疾病，近些年育齡女性中不孕癥的發(fā)病率逐漸呈上升趨勢(shì)，該病嚴(yán)重?fù)p害女性的身心健康，也影響了患者家庭和睦［1］。不孕癥中有10%～15% 為子宮因素導(dǎo)致，體外受精-胚胎移植（invitrofertilization and embryo transfer，IVF-ET）技術(shù)的出現(xiàn)為許多不孕癥患者帶來(lái)了希望，其在輔助生殖領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用使得胚胎移植率提高，但最終的妊娠率仍不理想［2-3］。IVF-ET 妊娠率低的一個(gè)重要原因?yàn)榕吲葜舱系K，造成該結(jié)果的主要原因是子宮內(nèi)膜容受性降低［4］。國(guó)內(nèi)外許多研究通過(guò)生物電刺激、肝素等改善子宮內(nèi)膜血流量，使用激素等藥物改善子宮內(nèi)膜容受性，但I(xiàn)VFET 的成功率提升仍不明顯［5］。近些年部分研究發(fā)現(xiàn)中藥在改善子宮內(nèi)膜容受性方面有一定作用［6-7］，本研究將進(jìn)一步探討中藥方劑二補(bǔ)助育湯用于IVF-ET 失敗患者對(duì)再次凍融胚胎移植妊娠成功率的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2019 年1 月至2021 年6 月晉中嬰泰婦產(chǎn)醫(yī)院收治的114 例IVF-ET 失敗患者為研究對(duì)象，使用數(shù)字表法將其隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各57 例。

不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中醫(yī)婦科學(xué)》［8］中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，主證為婚久不孕、行經(jīng)時(shí)間不足2 d 或月經(jīng)量少，次證為行經(jīng)腹痛、頭暈耳鳴、腰膝酸軟、面唇暗斑、陰中干澀或性欲淡漠、經(jīng)血紫黯有血塊，舌邊有瘀點(diǎn)、舌質(zhì)淡黯，脈澀或沉細(xì)，符合腎虛血瘀證的辨證分型。（2）西醫(yī)參考《婦產(chǎn)科學(xué)》［9］中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：①排除男性不育因素；②婚姻中1 年內(nèi)有正常性生活并且未采取避孕措施而未受孕；③子宮形態(tài)正常；④月經(jīng)量少，月經(jīng)規(guī)律周期為21～35 d；⑤子宮內(nèi)膜彩色超聲評(píng)分（Salle 評(píng)分）≤13 分；⑥超聲監(jiān)測(cè)或基礎(chǔ)體溫均顯示排卵正常。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和腎虛血瘀癥的辨證分型；（2）同意接受子宮內(nèi)膜活體組織檢查；（3）IVF-ET 失敗次數(shù)≥2 次，有再次凍融胚胎移植的意愿；（4）行激素替代周期凍融胚胎移植治療；（5）患者及其家屬對(duì)本研究知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本研究使用藥物過(guò)敏；（2）由垂體、腎上腺、甲狀腺等器質(zhì)性病變或其他內(nèi)分泌疾病引起的月經(jīng)量過(guò)少；（3）合并嚴(yán)重精神或心理疾病；（4）近3 個(gè)月內(nèi)服用過(guò)激素類藥物；（5）患有子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥、子宮肌瘤、輸卵管積水等。

觀察組和對(duì)照組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。研究已獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理編號(hào)015）。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 行激素替代周期凍融胚胎移植治療，自月經(jīng)周期第3 天開(kāi)始患者口服戊酸雌二醇片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171038），2 片/次，2 次/d，根據(jù)超聲檢測(cè)子宮內(nèi)膜厚度結(jié)果調(diào)整戊酸雌二醇用量，若雌二醇（estradiol，E2）水平≥300 pg/ml，并且子宮內(nèi)膜厚度≥8 mm，則加用黃體酮注射液（江蘇吳中醫(yī)藥集團(tuán)有限公司蘇州制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H32021402），肌肉注射，40 mg/次，1 次/d；口服地屈孕酮片（荷蘭Abbott Biologicals B.V，批準(zhǔn)文號(hào)：H20130110），1 片/次，3 次/d。于黃體支持治療開(kāi)始第4 天行胚胎移植術(shù)，擬于宮內(nèi)移植2 枚凍融胚胎。

1.2.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加二補(bǔ)助育湯［10］，該配方主要藥材如下：雞血藤、川斷、川牛膝、桑寄生、巴戟天、骨碎補(bǔ)、補(bǔ)骨脂各15 g，郁金10 g?？筛鶕?jù)具體癥狀辨證加減藥材，腎陰虛津不足可增加黃精、玉竹、北沙參、南沙參各15 g；夜間失眠、心煩可增加合歡皮、炒棗仁各15 g；腎陽(yáng)虛推動(dòng)無(wú)力導(dǎo)致便秘可增加鎖陽(yáng)、肉蓯蓉各15 g。將上述藥物加水1 000 ml 煎煮至400 ml，1 劑/d，2 袋/劑，分早晚2 次溫服。每4 周為1 個(gè)療程，共治療3 個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）治療后再次妊娠率：2 組治療完成后再次進(jìn)行激素替代周期凍融胚胎移植，在胚胎移植2 周后抽血，檢測(cè)血清β-人絨毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotropin，β-HCG）水平，結(jié)果呈陽(yáng)性即為生化妊娠，判定為種植成功；胚胎移植后5 周在本院婦科接受超聲檢查，若檢出子宮內(nèi)孕囊及胎心搏動(dòng)則診斷為臨床妊娠。（2）中醫(yī)證候積分：參考《中醫(yī)婦科學(xué)》［8］中不孕癥腎虛血瘀證的主證月經(jīng)量少，次證行經(jīng)腹痛、性欲淡漠、頭暈耳鳴、腰膝酸軟、面唇暗斑進(jìn)行賦分，根據(jù)癥狀重、中、輕分別賦3、2、1 分，分別于治療前1 d 和治療后3 個(gè)月進(jìn)行評(píng)分。（3）血清基礎(chǔ)性激素水平：采集患者晨起空腹靜脈血5 ml，檢測(cè)患者黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、卵 泡 刺 激 素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、E2、孕酮（progesterone，P）水平，分別于治療前后月經(jīng)2～4 d 時(shí)進(jìn)行檢測(cè)。（4）子宮動(dòng)脈血流：在黃體酮注射第1 天行常規(guī)彩色多普勒血流顯像，檢測(cè)左右子宮動(dòng)脈阻力指數(shù)（residence index，RI）和搏動(dòng)指數(shù)（pulsatile index，PI）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，2 組間比較采用成組t檢驗(yàn)，同組內(nèi)比較采取配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組和對(duì)照組患者再次妊娠成功率比較

治療后，與對(duì)照組患者比較，觀察組生化妊娠率、臨床妊娠率較高，早期流產(chǎn)率較低（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 觀察組和對(duì)照組患者再次妊娠成功率比較［例（%）］

2.2 觀察組和對(duì)照組患者中醫(yī)證候積分比較

治療前，觀察組和對(duì)照組患者各項(xiàng)中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組和對(duì)照組患者各項(xiàng)中醫(yī)證候積分均有所降低（P<0.05）。治療后，與對(duì)照組患者比較，觀察組月經(jīng)量少、行經(jīng)腹痛、性欲淡漠、頭暈耳鳴、腰膝酸軟證候積分均較低（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 觀察組和對(duì)照組患者中醫(yī)證候積分比較（分）

表3 觀察組和對(duì)照組患者中醫(yī)證候積分比較（分）

注：與同組治療前比較aP<0.05

中醫(yī)證候月經(jīng)量少行經(jīng)腹痛性欲淡漠頭暈耳鳴腰膝酸軟面唇暗斑P 值0.448<0.001 0.532<0.001 0.349<0.001 0.223<0.001 0.070 0.002 0.434 0.184時(shí)間點(diǎn)治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=57）2.46 ± 0.51 1.27 ± 0.32a 2.19 ± 0.48 1.36 ± 0.28a 2.13 ± 0.44 1.13 ± 0.39a 1.94 ± 0.43 1.17 ± 0.26a 1.74 ± 0.35 1.27 ± 0.31a 1.85 ± 0.44 1.36 ± 0.26a對(duì)照組（n=57）2.39 ± 0.47 1.85 ± 0.36a 2.25 ± 0.54 1.72 ± 0.43a 2.06 ± 0.35 1.52 ± 0.47a 1.85 ± 0.35 1.46 ± 0.28a 1.85 ± 0.29 1.46 ± 0.33a 1.92 ± 0.51 1.44 ± 0.37a t 值0.762 9.091 0.627 5.297 0.940 4.821 1.226 5.730 1.827 3.168 0.785 1.336

2.3 觀察組和對(duì)照組患者性激素水平比較

治療前，觀察組和對(duì)照組患者LH、FSH、E2、P水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組和對(duì)照組患者LH、FSH、P 水平均降低，且觀察組更低（P<0.05）。見(jiàn)表4。

表4 觀察組和對(duì)照組患者性激素水平比較（）

表4 觀察組和對(duì)照組患者性激素水平比較（）

注：與同組治療前比較aP<0.05。LH 為黃體生成素，F(xiàn)SH 為卵泡刺激素，E2 為雌二醇，P 為孕酮

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值例數(shù)57 57 LH（IU/L）治療前5.15 ± 1.32 5.06 ± 1.19 0.382 0.703治療后4.29 ± 0.68a 4.62 ± 0.73a 2.497 0.014 FSH（IU/L）治療前8.03 ± 2.27 8.16 ± 2.09 0.318 0.751治療后6.37 ± 1.79a 7.42 ± 1.65a 3.256 0.002 E2（pmol/L）治療前55.17 ± 7.84 56.23 ± 7.52 0.737 0.463治療后54.32 ± 6.61 55.46 ± 6.95 0.897 0.372 P（nmol/L）治療前1.78 ± 0.45 1.69 ± 0.51 0.999 0.320治療后0.62 ± 0.28a 1.13 ± 0.39a 8.020<0.001

2.4 觀察組和對(duì)照組患者子宮動(dòng)脈血流情況比較

治療前，觀察組和對(duì)照組患者左右子宮動(dòng)脈PI、RI 值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組和對(duì)照組患者左右子宮動(dòng)脈PI、RI 值均降低，且觀察組更低（P<0.05）。見(jiàn)表5。

表5 觀察組和對(duì)照組患者子宮動(dòng)脈血流情況比較（）

表5 觀察組和對(duì)照組患者子宮動(dòng)脈血流情況比較（）

注：與同組治療前比較aP<0.05。PI 為搏動(dòng)指數(shù)，RI 為阻力指數(shù)

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值例數(shù)57 57左子宮動(dòng)脈PI 值治療前2.39 ± 0.48 2.48 ± 0.52 0.960 0.339治療后1.82 ± 0.51a 2.05 ± 0.47a 2.504 0.014左子宮動(dòng)脈RI 值治療前1.12 ± 0.26 1.16 ± 0.31 0.746 0.457治療后0.82 ± 0.05a 1.02 ± 0.17a 8.521<0.001右子宮動(dòng)脈PI 值治療前2.24 ± 0.58 2.17 ± 0.63 0.617 0.538治療后1.69 ± 0.58a 1.94 ± 0.47a 2.528 0.013右子宮動(dòng)脈RI 值治療前1.18 ± 0.32 1.15 ± 0.29 0.524 0.601治療后0.81 ± 0.23a 0.95 ± 0.24a 3.180 0.002

3 討論

子宮內(nèi)膜容受性的降低與多方面因素有關(guān)，如免疫學(xué)因素、子宮內(nèi)膜血流、內(nèi)分泌等，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，這些因素均與腎臟功能密切相關(guān)［11］?！端貑?wèn)·奇病論》中記載“胞絡(luò)者系于腎”，《素問(wèn)·評(píng)熱病論》中記載“月事不來(lái)者，胞脈閉也”，胞絡(luò)是胞宮上的經(jīng)絡(luò)，也是腎精輸注胞宮的通路，在胞脈和胞絡(luò)的連接下，心、腎得以與胞宮連通，妊娠后，若氣血充盈、腎氣充足，于沖任、胞宮聚集，胞宮血?dú)獬溆?、營(yíng)養(yǎng)充足，則于胚胎種植有利，若患者腎虛，血?dú)馓澨摚}氣機(jī)不暢，沖任血虧，胞宮血滯使胎兒生長(zhǎng)發(fā)育受阻［12］。根據(jù)該病的病機(jī)病因，中醫(yī)學(xué)者擬定了二補(bǔ)助育湯藥方，采用雞血藤、川斷、川牛膝、桑寄生、巴戟天、骨碎補(bǔ)、補(bǔ)骨脂、郁金等藥材，標(biāo)本同治［13］。

本研究顯示，治療后，觀察組月經(jīng)量少、行經(jīng)腹痛、性欲淡漠、頭暈耳鳴、腰膝酸軟等證候積分低于對(duì)照組，提示二補(bǔ)助育湯有利于改善患者各項(xiàng)癥狀，可能與該藥中多種藥材的藥效有關(guān)。二補(bǔ)助育湯中補(bǔ)骨脂、川斷可補(bǔ)肝腎不足，調(diào)血脈，治腎虛、足膝無(wú)力、腰膝酸軟；骨碎補(bǔ)、川牛膝可清熱解毒、舒筋活絡(luò)、通利關(guān)節(jié)、利尿通淋，治閉經(jīng)癥瘕；雞血藤可補(bǔ)血活血、通經(jīng)活絡(luò)、可治月經(jīng)不調(diào)、血虛萎黃；桑寄生可補(bǔ)肝腎不足，可治沖任不調(diào)、肝腎虧虛導(dǎo)致的胎漏下血；巴戟天可補(bǔ)腎陽(yáng)、強(qiáng)筋骨，治宮冷不孕、月經(jīng)不調(diào)、筋骨萎軟；郁金可清心解郁、行氣化瘀，治閉經(jīng)痛經(jīng)。全方共起補(bǔ)腎調(diào)血、通經(jīng)活絡(luò)、行氣化瘀之功效，可治肝腎不足、月經(jīng)不調(diào)、腰膝酸軟等［14-16］。

本研究顯示，觀察組生化妊娠率和臨床妊娠率高于對(duì)照組，提示二補(bǔ)助育湯可促進(jìn)子宮內(nèi)膜微環(huán)境改善、使胚胎移植容受性提高，本研究中觀察組LH、FSH、P 水平均低于對(duì)照組，左右子宮動(dòng)脈PI、RI 也均低于對(duì)照組，提示二補(bǔ)助育湯有利于改善患者的性激素水平、降低子宮動(dòng)脈PI、RI 值，這些都是子宮內(nèi)膜容受性提高的標(biāo)志［17-18］。這可能與二補(bǔ)助育湯中某些藥材的藥理作用有關(guān)，如補(bǔ)骨脂中含有的補(bǔ)骨脂酚具有雌激素樣作用，可促進(jìn)陰道角化，提高子宮重量［19］。石玥等［20］研究顯示，二補(bǔ)助育改良方可改善子宮內(nèi)膜整合素αVβ3、白血病抑制因子、同源框基因A10 的表達(dá)，提高子宮內(nèi)膜容受性，促進(jìn)胚泡對(duì)子宮內(nèi)膜的黏附，從而提高生化妊娠率和臨床妊娠率。

綜上所述，IVF-ET 失敗患者進(jìn)行再次凍融胚胎移植時(shí)，使用二補(bǔ)助育湯治療有利于改善子宮內(nèi)膜容受性，提高臨床妊娠率，具有推廣價(jià)值。本研究仍存在一定局限性，如樣本量較小、樣本的選擇存在一定偏倚，可能影響研究結(jié)果的科學(xué)性；另外，本研究納入人群IVF-ET 失敗次數(shù)較多，患者受孕意愿迫切，而再次失敗的代價(jià)較高，子宮內(nèi)膜活檢技術(shù)雖較成熟，但作為有創(chuàng)性檢查，患者對(duì)其依從性仍較差。在后續(xù)研究中，仍需行多中心、大樣本的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。