何恒,何康樂,翟家明
膝骨關節(jié)炎(knee osteoarthritis,KOA)是目前全球最常見的成人骨關節(jié)疾病,其發(fā)生率與年齡呈正相關。我國流行病學研究顯示,癥狀性KOA 的發(fā)病率約為8.1%[1-2]。KOA 主要的病理因素是由于膝關節(jié)的慢性積累性損傷和退行性改變[3],引起膝關節(jié)軟骨變性,與關節(jié)損傷、過度使用以及肥胖有密切關系。早中期膝痹病,又稱早中期膝關節(jié)骨性關節(jié)炎,屬于關節(jié)炎改變的早期疾病,X線檢查一般表現(xiàn)不明顯,MRI 可見早期軟骨損傷表現(xiàn)。中醫(yī)藥治療手段如針灸、按摩、中藥內服、中藥外敷和熏洗等,在早中期KOA 的治療上發(fā)揮著重要作用,有著較好的臨床療效。本研究收集整理江鎮(zhèn)何氏骨傷流派治療早中期KOA 的處方,基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件,運用關聯(lián)規(guī)則算法、復雜系統(tǒng)熵聚類等無監(jiān)督數據挖掘方法,分析處方中藥物的使用頻次及藥物之間的關聯(lián)規(guī)則、處方規(guī)律,以期系統(tǒng)總結江鎮(zhèn)何氏骨傷流派治療早中期KOA 的用藥經驗。
本研究以2018 年1 月至2020 年12 月江鎮(zhèn)何氏骨傷流派門診治療早中期KOA 的醫(yī)案為來源進行篩選,共涉及191 首處方。所有患者后期均獲得定期復診,且療效肯定。所選病案診斷符合KOA的西醫(yī)診斷和中醫(yī)診斷及早中期分級,診斷及分級標準包括KOA 中醫(yī)研究現(xiàn)狀[4]、KOA 階梯治療專家共識(2018 年版)[5]、KOA 中醫(yī)診療指南(2020年版)[6]。
1.2.1 中醫(yī)傳承輔助平臺統(tǒng)計藥物頻次 從江鎮(zhèn)何氏骨傷流派門診治療早中期KOA 的醫(yī)案中篩選191 首處方,通過中醫(yī)傳承輔助平臺進行藥物頻次統(tǒng)計,歸納出江鎮(zhèn)何氏骨傷流派治療早中期KOA的高頻中藥,統(tǒng)計出高頻藥物四氣、五味、歸經情況。
1.2.2 基于組方規(guī)律統(tǒng)計高頻藥物組合及關聯(lián)組合 通過組方規(guī)律(包括聚類分析提取組合網絡化展示等),統(tǒng)計出高頻藥物組合及關聯(lián)組合。
1.2.3 臨床組方用藥規(guī)律分析 在熵聚類的基礎上演化出核心組合,分析江鎮(zhèn)何氏骨傷流派治療早中期KOA 的臨床組方用藥規(guī)律。
1.2.4 基于改進互信息法分析藥物間關聯(lián)度 改進互信息法是根據方劑的數量,利用不同參數提取數據預讀,在輔助平臺軟件中設置相關度與懲罰度,得到藥物關聯(lián)度的一種算法。通過改進互信息法分析處方中兩兩藥物的相關度。
1.2.5 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合分析 以改進互信息法的藥物間關聯(lián)度分析結果為基礎,按照相關度為8 與懲罰度為2 約束,通過復雜系統(tǒng)熵聚類演化出核心組合。
1.2.6 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的新處方分析 新處方分析中,通過無監(jiān)督熵層次聚類算法,演化出新處方。
中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)是中國中醫(yī)科學院中藥研究所聯(lián)合中國科學院自動化研究所開發(fā)。將符合標準的早中期KOA 的中藥處方全部錄入系統(tǒng),錄入完成后,由經中醫(yī)傳承輔助平臺培訓合格的雙人負責數據的審核,以確保數據源的準確性,再進行處方數據統(tǒng)計和分析。利用“方劑管理”系統(tǒng)錄入中藥處方的原始數據,將符合納入及排除標準的治療早中期KOA 中藥處方全部錄入系統(tǒng),錄入完畢再進入“數據分析系統(tǒng)”,點擊“頻次統(tǒng)計”,歸納出高頻中藥,統(tǒng)計出治療藥物四氣、五味、歸經情況。點擊“組方規(guī)律”,統(tǒng)計出高頻藥物組合及關聯(lián)組合。點擊“新方分析”,在熵聚類的基礎上推演新方,分析治療組方用藥規(guī)律。
在用藥類別中,共統(tǒng)計出191 首治療早中期KOA 的處方。在這些處方中,共涉及中藥91 味,主要包括活血化瘀藥、補虛藥、祛風濕藥等。見表1。由此可見,治療早中期KOA 的中藥以活血化瘀、祛風通絡及補益肝腎藥為主。
表1 治療早中期KOA 91 味中藥分類及使用頻率
對江鎮(zhèn)何氏骨傷流派治療早中期KOA 的191首處方中91 味藥物的頻次進行統(tǒng)計,藥物的頻次為4 282 次。使用排名前10 名(140 次以上)治療早中期KOA 的藥物分別為川牛膝、當歸、白芍、續(xù)斷、薏苡仁、雞血藤、延胡索、秦艽、川芎、獨活。見表2。
表2 治療早中期KOA 處方中使用50 次以上的中藥
江鎮(zhèn)何氏骨傷流派在應用中藥治療早中期KOA 時,按四氣分類,溫性藥使用最多(44 次),其次為平性(25 次)、寒性(20 次)、涼性(1 次)、熱性(1 次)藥。按五味分類,甘味藥使用最多(46 次),其次為苦味(41 次)、辛味(40 次)、咸味(7 次)、酸味(6 次)、淡味(4 次)、澀味(1 次)藥。江鎮(zhèn)何氏骨傷流派治療早中期KOA 的藥物歸經以肝經為主,其次為脾、腎經。見表3。
表3 治療早中期KOA 藥物歸經分布
在系統(tǒng)的數據分析模塊中,進行基于關聯(lián)規(guī)則分析,將“支持度的個數”定為125,“置信度”定為0.8,獲得江鎮(zhèn)何氏骨傷流派治療早中期KOA 的191 首處方中,常用藥對71 個,前40 個頻次均在130 次以上。見表4。用藥關聯(lián)規(guī)則20 條。見表5。江鎮(zhèn)何氏骨傷流派治療早中期KOA 高頻核心藥物13 味,分別為川牛膝、當歸、白芍、續(xù)斷、薏苡仁、雞血藤、延胡索、秦艽、川芎、獨活、黨參、杜仲、木瓜。見圖1。
圖1 江鎮(zhèn)何氏骨傷流派治療早中期膝骨關節(jié)炎高頻核心藥物網絡展示
表4 191 首處方中高頻次藥物組合及使用頻次
基于改進互信息法進行藥物關聯(lián)分析,依據方劑數量,結合經驗判斷和不同參數提取數據的預讀,設置相關度為8,懲罰度為2,提取藥對的關聯(lián)系數,得到方劑中兩兩藥物間的關聯(lián)度,符合條件的共有3 755 條,表6 為0.07 以上關聯(lián)系數的藥對。
表6 基于改進互信息法的藥物間關聯(lián)度分析
以改進互信息法的藥物間關聯(lián)度分析結果為基礎,按照相關度為8 與懲罰度為2 約束,根據復雜系統(tǒng)熵聚類演化出包括3~4 味藥的核心組合,共計10 個。見表7。
表7 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的包括3~4 味藥的核心組合
新處方分析中,通過無監(jiān)督熵層次聚類算法,演化出新處方5 個。見表8。
表8 基于熵層次聚類的外用新處方組合
江鎮(zhèn)何氏骨傷流派治療早中期KOA 的藥物頻次主要由活血化瘀藥、補虛藥、祛風濕藥、利水滲濕藥等組成。江鎮(zhèn)何氏骨傷流派認為“瘀”是發(fā)病的病理關鍵。Phillips 在1996 年研究骨性關節(jié)炎時已發(fā)現(xiàn)靜脈瘀滯會使骨內產生高壓,引起局部微循環(huán)障礙,進而加重局部瘀滯,甚至形成血栓[7]?,F(xiàn)代研究顯示,活血類中藥還可下調炎癥因子的表達或分泌,進而使外周感受器和中樞對疼痛敏化降低[8]。膝關節(jié)軟骨老化磨損屬于中醫(yī)“筋”?。?],膝關節(jié)為筋之府,《素問·五臟生成論》云“肝之合筋也”[10],腎主骨,肝腎同源,腎精不足,不能濡養(yǎng)肝血,則筋骨失養(yǎng),進而加速KOA 病理進展?!稄埵厢t(yī)通》云“膝為筋之府,膝痛無有不因肝腎虛者,虛則風寒濕氣襲之”[11],故第二類藥物為補虛藥,且高頻藥物多為補益肝腎、益氣養(yǎng)血藥。久病多虛,久病多瘀[12],濕之致病常難速愈,而濕邪一祛,則他邪易除。
藥物四氣中溫性藥使用最多,其次為平、寒、熱性藥等。曾有學者提出對機體產熱的影響乃是四氣本質的屬性,其中溫熱藥能產生正影響[13]。五味方面,甘味藥使用最多,其次為苦、辛味藥等。甘能緩、能補,有補益緩急之用??辔端幠苄?、能燥。辛能散、能行,行氣活血,這正對應KOA 正虛瘀阻的病因特征。歸經方面,以肝經為主,其次為脾、腎經。張元素對歸經理論起了巨大的創(chuàng)新推動作用[14-16]。此次統(tǒng)計歸經的結果顯示,在治療早中期KOA 時,要重視肝脾腎為本,重視柔肝補腎,滋養(yǎng)脾胃,兼顧其他臟腑。
基于關聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析可見,13 種高頻核心藥物分別為川牛膝、當歸、白芍、續(xù)斷、薏苡仁、雞血藤、延胡索、秦艽、川芎、獨活、黨參、杜仲、木瓜。川牛膝,《本草經疏》曰:“走而能補,性善下行,故入肝腎。主寒濕痿痹,四肢拘攣,膝痛不可屈伸者[17]?!碑敋w,《本草正義》曰:“專能補血,又能行血,以養(yǎng)營養(yǎng)血,補氣生精?!?,具有補血活血止痛的功效[18]。白芍味酸寒,專入脾經血分,有補脾之效,白芍微苦能補陰,略酸能收斂。續(xù)斷,有補肝腎、強筋骨之功,《藥性論》中記載續(xù)斷為主絕傷,能宣通經脈[19]。薏苡仁治久風濕痹,以補正氣,消水腫,具有利水滲濕、除痹的功效。雞血藤,《綱目拾遺》曰:“活血,暖腰膝[20]。”有補益氣血、活血通絡之效。藤類中藥因具有木脂素類、生物堿類、揮發(fā)油類等化學成分,通過抗炎、抑制血小板聚集、調節(jié)反射機制等機理,可促進周圍血液循環(huán),從而緩解關節(jié)障礙[21-22],恰如《本草匯言》云:“凡藤蔓之屬,藤枝攀繞,性能多變,皆可通經入絡[23]?!毖雍骰钛麣?,止痛。延胡索最早出現(xiàn)于《雷公炮炙論》[24],以止痛之功效著稱于世。秦艽性味苦辛平,辛散苦泄,質偏潤而不燥[25],為風藥中之潤劑,具有祛風濕、清濕熱、通絡止痛的功效。祛風濕藥多具有辛燥傷陰特點,而秦艽祛風而不燥,且有除熱之用[26]。川芎味辛性溫,其性善散,走而不守,溫竄相并,其力上升,下降,內透,外達,無所不至[27]。獨活,《藥品化義》提到其能宣通氣道,自頂至膝,以散腎經伏風,凡臀腿疼痛,兩足痿痹,非此莫能效[28]”。黨參,《本草正義》曰:“健脾運而不燥,滋胃陰而不濕,潤肺而有犯寒涼,養(yǎng)血而不偏滋膩[29]?!倍胖伲队耖彼幗狻吩唬骸耙娓文I,養(yǎng)筋骨,去關節(jié)濕淫。治腰膝酸痛,腿足拘攣。”木瓜有舒筋活絡、治筋脈拘急之效。
基于關聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析,可以得到江鎮(zhèn)何氏骨傷流派對于早中期KOA 治療常用的藥物組合。續(xù)斷與川牛膝組合,是最多的藥對頻次,2 種藥物相配補肝腎、活血通絡的功效更強。當歸配白芍,《本草匯言》曰:“歸芍同用,可以養(yǎng)血斂血[30]?!?0 條藥物關聯(lián)規(guī)則,反映了藥物組合之間的關聯(lián)度,“川芎→白芍”“木瓜→川牛膝”“延胡索,續(xù)斷→川牛膝”“川芎,白芍→當歸”的置信度最大為1,指的是江鎮(zhèn)何氏骨傷流派治療早中期KOA 使用的方劑中,如果出現(xiàn)川芎這味藥,白芍也必然出現(xiàn),即代表2 種藥物會同時出現(xiàn)在同一個處方里面。以上藥物組合并非藥物或藥效的單純隨機疊加組合,而是江鎮(zhèn)何氏骨傷流派用藥經驗的提煉和升華。
熵聚類分析數據挖掘方法提取出的核心組合是挖掘新方的需要[31],而核心藥物組合的功效同樣與藥對相似,具有相須相使或相畏相殺的作用。
本研究基于熵聚類分析,得到治療KOA 的10 個核心組合,5 個新處方。方1 中丹皮配合肉桂、防風散寒祛濕止痛,陳皮、茯苓理氣健脾、利水滲濕消腫。方2 中沉香行氣、川芎活血行氣止痛,配合白芍養(yǎng)血柔肝,骨碎補補腎強骨。方3 中當歸補血活血之力強,配合澤瀉利水滲濕消腫,山藥、白扁豆益氣補脾化濕。方4 中紅花活血散瘀,秦艽、防風祛風除濕,桑寄生補腎強骨,配合茯苓利水滲濕消腫。方5 中獨活祛風止痛,桑寄生補益肝腎,共為君藥,配合黨參健脾益肺,天花粉配合連翹清熱消腫散結。
本研究通過中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件運用數據挖掘技術進行用藥規(guī)律研究,較好地總結了江鎮(zhèn)何氏骨傷流派治療早中期KOA 的用藥規(guī)律。