武艷，劉曉葉，金素麗，秦小霞，白雪梅，秘玉靜

河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院檢驗中心，石家莊 050031

動脈粥樣硬化性心血管疾病是以動脈粥樣硬化為病理基礎(chǔ)的一系列疾病的總稱，隨著中國社會經(jīng)濟的發(fā)展和人口老齡化的進展，動脈粥樣硬化性心血管疾病負擔日益加重。近年一些臨床研究證明，包括低密度脂蛋白膽固醇在內(nèi)的傳統(tǒng)血脂指標在動脈粥樣硬化性心血管疾病的風險管控方面表現(xiàn)出一定的局限性，血脂指標還需進一步補充完善［1］。血漿脂蛋白亞組分是指脂蛋白在脂質(zhì)代謝過程中密度，顆粒大小，電荷以及組成成分不斷發(fā)生變化形成的各亞組分。目前臨床可檢測的血漿脂蛋白亞組分包括 RLP、IDL、VLDL3、sdLDL、nonHDL、LDL（4 + 3+ 2 + 1）、LPa、VLDL、HDL2、HDL3。本研究通過對197 例不同年齡段、性別、總膽固醇（TC）水平 “健康體檢”者的血漿脂蛋白亞組分水平進行對比觀察，以總結(jié)“健康體檢”者血漿脂蛋白亞組分的年齡、性別及TC 水平分布特點，為臨床降血脂精準用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇 河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院“健康體檢”者197 例，其中男73 例（37.1%）、女124 例（62.9%），年齡＜60 歲以下、平均年齡52 歲。年齡＞55 歲76 例、51～55 歲51 例、年齡＜51 歲70 例。納入標準：既往體健，未服用任何降血脂藥物。排除標準：肝、腎、肺功能不全患者，腫瘤、血液病患者，心肌梗死、腦梗死心腦血管疾病者正在服用降血脂藥物者。本研究獲河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院倫理學委員會審核批準［2023研審第（S00105）號］。

1.2 血漿脂蛋白亞組分檢測 采用美國貝克曼AU5800 全自動生化分析儀檢測空腹總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），采用垂直密度梯度離心（VAP）全自動血脂譜離心分離相檢測法檢測空腹血清RLP-C、IDL-C、VLDL3-C、sdLDL-C、nonHDL-C、LDL（4 + 3 + 2 + 1）-C。依據(jù)我國《中國成人血脂異常防治建議》提出的標準（2007），將197 例患者根據(jù)TC結(jié)果分為A、B、C 組。A（TC＜5.2 mmol/L）127 例、B 組（5.2≤TC ＜6.2 mmol/L）44 例、C 組（TC≥6.2 mmol/L）26例。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料采用-x±s表示，兩組比較采用t檢驗，多組比較采用方差分析、進一步兩兩比較采用SNK-q檢驗；非正態(tài)分布計量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，兩組比較采用Wilcoxon秩和檢驗、多組比較采用Kruskal-WallisH檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同年齡“健康體檢”者血脂亞組分水平比較 年齡＞55 歲“健康體檢”者TC、LDL-C、HDL-C、RLP-C、IDL-C、VLDL3-C、sdLDL-C、nonHDL-C、LDL（4 + 3 + 2 + 1）-C、Lp（a）、VLDL-C、HDL2-C、HDL3-C分別為（4.89 ± 0.98）mmol/L、（2.63 ± 0.84）mmol/L、1.10（0.88，1.33）mmol/L、0.87（0.72，0.97） mmol/L、0.43（0.33，0.52） mmol/L、0.44（0.38，0.48） mmol/L、0.65（0.50，0.84） mmol/L、（3.76 ± 0.91）mmol/L、（2.03 ± 0.77）mmol/L、66.35（32.33，156.98） mg/L、1.01（0.78，1.35） mmol/L、0.33（0.24，0.46） mmol/L、（0.77 ± 0.21）mmol/L 年齡51～55 歲“健康體檢”者分別為（5.05 ± 1.01）mmol/L、（2.75 ± 0.95）mmol/L、1.06（0.84，1.34）mmol/L、0.91（0.79，1.01） mmol/L、0.46（0.37，0.55） mmol/L、0.44（0.40，0.51） mmol/L、0.65（0.45，0.84） mmol/L、（3.94 ± 0.88）mmol/L、（2.12 ± 0.86）mmol/L、66.30（26.90，169.00） mg/L、1.13（0.85，1.45） mmol/L、0.33（0.24，0.42） mmol/L、（0.76 ± 0.23）mmol/ L；年齡＜51歲“健康體檢”者分別為（4.96 ± 0.92）mmol/L、（2.72 ± 0.78）mmol/L、1.22（1.02，1.47）mmol/L、0.83（0.66，0.94） mmol/L、0.40（0.32，0.52） mmol/L、0.40（0.32，0.49） mmol/L、0.61（4.47，0.82） mmol/L、3.71 ± 0.95 mmol/L、（2.12 ± 0.69）mmol/L、100.95（35.90，224.38） mg/L、0.78（0.60，1.13） mmol/L、0.41（0.29，0.53） mmol/L、（0.83 ± 0.20）mmol/L。與年齡＜51 歲比較，年齡51～55 歲人群VLDL3-C、VLDL-C、RLP-C 水平高，HDL-C 和HDL2-C 水平低（P均＜0.05）；年齡＞55 歲人群VLDL3-C、VLDL-C、RLP-C 水平高，HDL-C、HDL2-C 水平低（P均＜0.05）。年齡51～55 歲人群與年齡＞55歲人群血脂亞組分比較，P均＞0.05。

2.2 不同性別“健康體檢”者血漿脂蛋白亞組分水平比較 男性“健康體檢”者TC、LDL-C、HDL-C、IDL-C、Lpa、HDL2-C、HDL3-C、VLDL-C 分別為（4.73 ± 0.99）mmol/L、2.43（1.88，3.01）mmol/L、0.99（0.82，1.15） mmol/L、0.40（0.32，0.48）mmol/L、63.70（19.8，152.15）mg/L、0.29（0.22，0.35）mmol/L、（0.69 ± 0.17）mmol/L、1.13（0.88，1.37）mmol/L；女性“健康體檢”者分別為（5.09 ± 0.93）mmol/L、2.79（2.24，3.34）mmol/L、1.25（1.01，1.50）mmol/L、0.45（0.35，0.55）mmol/L、78.90（38.15，212.80）mg/L、0.41（0.30，0.53）mmol/L、（0.84 ± 0.21）mmol/L、0.89（0.63，1.25）mmol/L。與男性“健康體檢”者比較，女性“健康體檢”者血清TC、LDL-C、HDL-C、IDL-C、Lpa、HDL2-C、HDL3-C 高，VLDL-C 低（P均＜0.05）。男性“健康體檢”者RLP-C、VLDL3-C、sdLDL-C、nonHDL-C、LDL（4 + 3 + 2 + 1）-C 分別為0.83（0.72，0.96）、0.44（0.37，0.49）、0.64（0.49，0.83）、3.60（3.11，4.30）、（1.95 ± 0.86）mmol/L，女性“健康體檢”者分別為0.88（0.70，1.05）、0.42（0.34，0.50）、0.63（0.46，0.83）、3.85（3.25，4.37）、（2.16 ± 0.70）mmol/L，兩組比較，P均＞0.05。

2.3 不同TC水平“健康體檢”者血脂亞組分水平比較 A組 TC、LDL-C、HDL-C、RLP-C、IDL-C、VLDL3-C、sdLDL-C、nonHDL-C、LDL（4 + 3 + 2 + 1）-C、Lp（a）、VLDL-C、HDL2-C、HDL3-C 分別為4.53（3.99，4.79）mmol/L、2.34（1.89，2.67）mmol/L、1.05（0.86，1.33）mmol/L、0.79（0.66，0.93）mmol/L、0.39（0.30，0.46）mmol/L、0.40（0.34，0.46）mmol/L、0.55（0.43，0.71）mmol/L、3.35（2.93，3.71）mmol/L、1.79（1.43，2.12）mmol/L、67.10（26.50，138.20）mg/L、0.96（0.68，1.26）mmol/L、0.33（0.24，0.46）mmol/L、（0.74 ± 0.19）mmol/L；B 組分別為5.58（5.40，5.91）mmol/L、3.28（3.05，3.42）mmol/L、1.21（1.03，1.51）mmol/L、0.92（0.83.1.17）mmol/L、0.49（0.40，0.60）mmol/L、0.45（0.40，0.54）mmol/L、0.75（0.56，0.91）mmol/L、4.37（4.21，4.49）mmol/L、2.53（2.31，2.80）mmol/L、（47.48，329.93）mg/L、1.07（0.84，1.37）mmol/L、（0.29，0.51）mmol/L、（0.83 ± 0.21）mmol/L； C 組分別為6.55（6.35，6.77）mmol/L、3.99（3.67，4.34）mmol/L、1.34（1.14，1.57）mmol/L、1.07（0.92，1.41）mmol/L、0.61（0.51，0.83）mmol/L、0.48（0.40，0.65）mmol/L、0.86（0.72，1.16）mmol/L、5.20（4.84，5.61）mmol/L、3.25（2.62，3.56）mmol/L、83.80（34.75，83.80）mg/L、1.10（0.78，1.66）mmol/L、0.40（0.30，0.50）mmol/L、（0.94 ± 0.22）mmol/L。與A 組相比，除VLDL-C 外，B 組其他血漿脂蛋白亞組分水平增高（P均＜0.05）；除Lpa、VLDL-C 和HDL2-C 外，C 組其他血漿脂蛋白亞組分增高（P均＜0.05）。與B 組相比，C 組TC、LDL-C、RLP-C、IDL-C、sdLDL-C、nonHDL-C、LDL（4 + 3 + 2 + 1）-C 和HDL3-C 8 個血漿脂蛋白亞組分水平增高（P均＜0.05）。

A 組LDL-C/TC 、nonHDL-C/TC、LDL（4 + 3 + 2+ 1）-C/TC、VLDL3-C/TC、HDL3-C/TC、HDL-C/TC、VLDL-C/TC、HDL2-C/TC 分別為52.42（47.18，56.21）% 、75.15% （69.80%，80.89%）、40.00%（36.14%，44.96%）、9.43%（7.93%，10.73%）、16.97%（13.71%，19.90%）、24.94%（19.11%，30.20%）、22.19% （15.69%，28.81%）、7.44%（5.54%，10.29%）；B 組上述各指標分別為57.53%（54.19%，61.22%）、78.33% （73.48%，81.80%）、44.49%（40.99%，50.05%）、8.14% （7.20%，9.67%）、14.30%（12.43%，16.83%）、21.67%（18.21%，26.45%）、19.17% （14.82%，24.58%）、7.34%（5.27%，9.25%）；C 組上述各指標分別為61.06%（57.10%，66.10%）、78.99% （15.81%，82.50%）、48.89% （40.16%，54.52%）、7.52% （6.27%，9.27%）、14.13% （11.82%，16.93%）、21.01%（17.46%，24.20%）、7.52% （6.27%，9.27%）、5.99% （4.43%，7.81%）。與A 組相比，B 組LDL-C/TC 、nonHDL-C/TC、LDL（4 + 3 + 2 + 1）-C/TC 升高，VLDL3-C/TC、HDL3-C/TC 降低（P均＜0.05）；C 組 LDL-C/TC 、nonHDL-C/TC、LDL（4 + 3 + 2 + 1）-C/TC 升高，VLDL3-C/TC、HDL3-C/TC、HDL-C/TC、VLDL-C/TC、HDL2-C/TC 降低（P均＜0.05）；與B 組相比，C組LDL-C/TC 升高（P＜0.05）。

3 討論

血脂是血清中的膽固醇、甘油三酯和類脂（如磷脂）等的總稱，不溶于水，必須與載脂蛋白結(jié)合形成脂蛋白被運輸至組織進行代謝。近30年來，中國人群的血脂水平逐步升高，血脂異常患病率明顯增加。以LDL-C 或TC 升高為特點的血脂異常是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）重要的危險因素；降低LDL-C水平，可顯著減少ASCVD 的發(fā)病及死亡危險。其他類型的血脂異常，如TG 增高或HDL-C降低與ASCVD 發(fā)病危險的升高也存在一定的關(guān)聯(lián)［2］。

相關(guān)研究［3］結(jié)果顯示， 血清sdLDL-C 水平與動脈粥樣斑塊性頸動脈狹窄呈正相關(guān)， 且與年齡、性別有關(guān)。本研究主要通過年齡、性別和TC不同水平三個角度來分別分析“健康體檢”者血漿脂蛋白亞組分。隨著年齡的增加，TC、LDL-C、IDL-C、sdLDL-C、nonHDL-C、LDL（4 + 3 + 2 + 1）-C、Lpa 和HDL3-C 并沒有發(fā)生明顯變化；HDL-C 和HDL2-C 逐步降低，RLP-C、VLDL-C、VLDL3-C 逐步增高。HDL-C 抗動脈粥樣硬化的作用機制目前認為主要包括膽固醇逆轉(zhuǎn)運和非膽固醇依賴方式兩方面。但隨著對HDL-C及其載脂蛋白參與抗動脈粥樣硬化和血管保護機制的深入研究，人們認識到僅僅通過升高HDL-C 水平并不能達到減少動脈粥樣硬化性心腦血管事件的目的，HDL-C 抗動脈粥樣硬化的作用可能與其質(zhì)（功能異常）有明顯相關(guān)性，而HDL-C 的功能異常表現(xiàn)在其有多種亞型，因此對不同HDL 亞型進行干預(yù)可能是減少動脈粥樣硬化性心腦血管事件的有效途徑［4］。正常人血漿中HDL-C 的主要成分是HDL2-C 和HDL3-C。CHD 患者存在膽固醇逆轉(zhuǎn)運（RCT）作用減弱及HDL-C 成熟受阻，表現(xiàn)為患者血清中HDL3 水平升高而成熟的大顆粒HDL2 水平下降［5］，HDL 亞型分布的改變可能參與了冠心病的發(fā)生。另外血清中增多的RLP 可直接穿過血管內(nèi)皮，被巨噬細胞、平滑肌細胞直接吞噬形成泡沫樣細胞［6］。RLP 分泌增加可刺激動脈壁產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，促使血管內(nèi)皮下層的病理改變，可被直接攝取轉(zhuǎn)變成泡沫細胞，從而增大患者罹患CVD 的風險［7］。結(jié)合本研究，可以推測老年人羈患冠心病風險要比年輕人大可能與年齡增加后HDL-C 和HDL2-C 逐步降低以及RLP-C、VLDL-C、VLDL3-C逐步增高有關(guān)。提示通過用藥針對性提高HDL2-C水平比提高整體HDL-C 水平來減低CASCVD 發(fā)病危險更有意義。

女性人群TC、LDL、HDL、IDL-C、Lpa、HDL2-C和HDL3-C 七個血漿脂蛋白亞組分比男性人群高，VLDL-C 比男性人群低，RPL-C、VLD3、sdLDL-C、nonHDL-C 和LDL（4 + 3 + 2 + 1）-C 沒有統(tǒng)計學差異。說明不同性別“健康體檢”者血脂及其亞組分不同。

依據(jù)我國《中國成人血脂異常防治建議》提出的標準（2007），將197 例“健康體檢”者根據(jù)TC 結(jié)果分為A 組、B 組、C 組，結(jié)果顯示，隨著TC 含量增高，除了Lpa 外，其他血脂成分含量都在逐步升高，也就是說Lpa不隨TC水平變化而變化。Lpa 是一種低密度脂蛋白樣顆粒，與心血管疾病風險獨立相關(guān)［8-9］。Lpa 可以通過促進內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞對它的氧化修飾及巨噬細胞對氧化型Lpa 結(jié)合，促進泡沫細胞的形成等多種機制導致動脈粥樣硬化的發(fā)生。在血栓形成過程中Lpa 發(fā)揮凝血酶樣作用，激活血小板黏附，共同促使血栓形成［10］，高水平Lpa 與腦梗死的發(fā)生密切相關(guān)［11］。所以在臨床降血脂用藥同時，不能只關(guān)注血清TC 等常規(guī)血脂成分水平，而忽略Lpa 水平。其次隨著血清TC 水平的增高，血漿脂蛋白亞組分不成比例變化：LDL-C、LDL（4 + 3 + 2+ 1）-C 和nonHDL-C 隨著TC 水平增高占比越來越高，VLDL-C、VLDL3-C、HDL-C、HDL2-C 和HDL3-C占比越來越小，RLP-C、IDL-C 和sdLDL-C 占比基本保持不變。國際上有血脂指南建議將nonHDL-C 列為ASCVD 一級預(yù)防和二級預(yù)防的首要目標［12］的報道。佛明漢姆心臟研究（Framingham HeartStudy）證實，動脈粥樣硬化的發(fā)生與患者血漿HDL-C 水平呈負相關(guān)，是獨立于LDL-C 以外的危險因素［1］。本研究與上述結(jié)果一致。隨著TC水平增高，HDL-C占比下降變化過程中，HDL2-C 及HDL3-C 變化不完全一致。雖然HDL2-C 和HDL3-C 隨著TC 濃度增高占比逐步下降，但是HDL2-C 在TC 升高到6.2 mmol/L以后含量基本不再變化， HDL3-C 含量一直保持增高。進一步說明HDL-C 在TC 水平升高時抗動脈粥樣硬化的作用逐步減弱主要由于HDL2-C 變化導致的，可見LPa、HDL2-C、HDL3-C 和nonHDL-C 等血漿脂蛋白亞組分膽固醇含量異常變化也需要臨床關(guān)注。

在《中國成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）》中指出：在中國人群中，安全性是使用高強度他汀需要關(guān)注的問題。越來越多的研究表明，高強度他汀治療伴隨著更高的肌病以及肝酶上升風險，而這在中國人群中更為突出。除積極干預(yù)TC水平外，其他血脂異常是否也需要進行處理，尚缺乏相關(guān)臨床試驗獲益的證據(jù)［2］。本研究詳細描述了中國“健康體檢”者成人血漿脂蛋白亞組分在不同年齡、不同性別和不同TC 水平時的分布，發(fā)現(xiàn)在年齡變化和TC 水平變化時，部分血漿脂蛋白亞組分有不同的含量變化，為安全，有效使用降血脂藥物提供重要依據(jù)。本研究樣本量較小，今后應(yīng)擴大研究樣本量，為臨床提供更加完善的實驗室數(shù)據(jù)。