郭欣欣，李濤

1 河北醫(yī)科大學口腔醫(yī)學院，石家莊 050017；2 河北省口腔醫(yī)院重點實驗室；3 河北省口腔疾病臨床醫(yī)學研究中心；4 河北醫(yī)科大學口腔醫(yī)院口腔預防科

齲病是由細菌生物膜介導、糖類物質（特別是蔗糖）驅動、呈動態(tài)演變的一種多因素造成的慢性進行性破壞的疾病。齲病的發(fā)生發(fā)展目前認可度較高的是齲病的四聯(lián)因素學說是目前認可度較高的齲病發(fā)生發(fā)展的機制，即細菌因素、食物因素、宿主因素以及時間因素均可促進早期齲病的發(fā)生發(fā)展，四者缺一不可，其中細菌因素是早期齲病發(fā)生發(fā)展的先決條件。齲病前期牙齒表面的細菌會形成一層主要由致齲菌構成的保護膜，最常見的致齲菌是變形鏈球菌。致齲菌通常具有產酸性和耐酸性，可在牙齒表面形成保護膜，導致牙體硬組織的脫礦和再礦化，促進早期齲病的發(fā)生發(fā)展。早期齲病的釉質表層相對完整，但釉質表層下已經發(fā)生脫礦，臨床上表現(xiàn)為牙齒的白堊色病變和牙面暗淡失去光澤［1］，此時期尚未形成明顯齲洞，適宜的臨床防治方法和局部應用藥物能夠控制早期齲病的發(fā)展。早期齲病容易導致嚴重的牙髓病變和根尖病變，但齲齒的發(fā)生發(fā)展是一個可逆的過程，及時采取有效的治療措施可以阻止齲齒的進一步惡化，使其保持靜止或者逆轉。降低齲病發(fā)病率需從早期齲病的預防和治療入手，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療的二級預防方法可有效減輕早期齲病導致的不可逆牙體的損傷、患者心理壓力和經濟負擔。目前臨床上對早期齲病的防治主要圍繞臨床常用阻斷致病因素方法、再礦化藥物及益生菌、天然有效成分和科學飲食指導等方面，現(xiàn)就早期齲病防治方法的臨床應用最新研究進展綜述如下，為后續(xù)早期齲病的防治提供理論支持。

1 臨床常用阻斷致病因素方法在早期齲病防治中的應用

目前臨床常用窩溝封閉術（pitandfissuresealingmaterials，PSF）、滲透樹脂修復術及預防性樹脂充填術（preventiveresinrestoration，PRR）進行早期齲病的防治。

1.1 PSF在早期齲病防治中的應用 PSF是指不去除牙體組織，在頜面、頰面、舌面的點隙裂溝涂一層粘接性樹脂，有效地消除牙齒的咬合縫、頰舌縫以及其他可能的縫隙，保護牙釉質不受細菌及代謝物的侵蝕，并且能夠有效地阻止外界的污染，如食物殘渣、細菌及相關代謝產物，達到預防齲病發(fā)生發(fā)展的目的。PSF 不僅適用于無齲牙，可預防窩溝齲的發(fā)生，是目前窩溝齲的最有效方法；而且用于窩溝早期齲病的修復治療，可對成人磨牙窩溝的可疑齲起到預防作用，早期窩溝齲如果PSF封閉完好，齲損可停止進展。研究［5］發(fā)現(xiàn)，PSF可將部分早期齲病控制在靜止的狀態(tài)，對齲病的發(fā)生和發(fā)展都具有良好的防治效果。

窩溝封閉劑和含氟漱口水聯(lián)合應用的防齲效果優(yōu)于單純使用含氟漱口水。徐怡等［6］研究發(fā)現(xiàn)，PSF、聯(lián)合由甲基丙烯酸三丁胺乙酯和氟氫酸鹽組成的氟交換樹脂，能夠有效的預防和抑制早期齲病的發(fā)生發(fā)展，并且能抑制口腔幽門螺桿菌（Hp）感染［7］。趙麗萍等［8］研究發(fā)現(xiàn)，采用PSF聯(lián)合含氟涂料治療兒童齲病果更好，能有效預防齲病的發(fā)生，且安全性更高

有學者［9］提出了一種新策略即通過淀粉樣蛋白介導的仿生再礦化材料來進PSF。與體外進行的常規(guī)向內阻斷相比，淀粉樣蛋白介導的仿生礦化將類淀粉樣蛋白納米膜輸送到窩溝的最深處并誘導內部再礦化牙釉質的形成。這種由聚乙二醇和溶菌酶綴合而成的組合富集了具有強鍵合離子的界面，并指導原位成核以實現(xiàn)釉質外延生長。釉質結晶羥磷灰石層與天然牙釉質的結構及機械穩(wěn)定性相近，同時釉質結晶羥磷灰石層有較高的生物相容性和良好的抗菌性能。

1.2 滲透樹脂修復術在早期齲病防治中的應用滲透性樹脂修復是通過虹吸作用，用滲透性樹脂修復的微創(chuàng)技術快速地將齲齒的微小裂縫堵塞，能夠改善齲齒表面的顯微硬度和白堊色斑塊區(qū)的外貌［10］。這滲透樹脂治療早期齲病的原理是終止病變進展，并非像樹脂充填修復去除腐質，滲透樹脂可以進入牙釉質的脫礦層，促進牙體硬組織再礦化，同時阻止細菌及其代謝產物在牙釉質的進一步擴散。

滲透樹脂治療鄰面早期齲病的療效較好，其主要成分可以穿透白堊色病變區(qū)的微小孔隙，提高釉質層的機械性能，增加硬度，進一步提升抗齲能力，滲透樹脂修復后會降低牙髓炎及牙本質敏感的發(fā)生率，遠期降低了患者罹患牙齦炎與牙周炎的風險，同時具有良好的美學修復效果［11］。滲透樹脂治療早期齲病表現(xiàn)出與正常釉質相似的表面特征，并且在術后8 周的持續(xù)時間內有良好的色澤［12］，滲透樹脂有較優(yōu)的穿透性，可以提供更高的色澤美觀度，來覆蓋乳牙及恒牙中釉質的白堊色病變，臨床上滲透樹脂被認為是修復早期齲病一種有效的治療方法。

臨床上使用的滲透樹脂主要成分是TEGDMA，具有一定的細胞毒性及其在口腔環(huán)境中對水解的敏感性較高，使可用的滲透樹脂引起了生物安全性和治療穩(wěn)定性問題。這就需要研發(fā)出一種不含TEGDMA 的滲透樹脂來克服這些缺點。YANG 等［13］使用合成的生物衍生單體雙（甲基丙烯酸酯）異山梨醇（IBM）和兩性離子化合物2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸膽堿（MPC），開發(fā)并優(yōu)先選擇了一種新型浸漬劑IBMA。與基于TEGDMA 的商業(yè)滲透樹脂ICON 相比，IBMA 不僅在白堊質損傷中表現(xiàn)出相似的牙釉質形態(tài)和美學修復效果，而且還表現(xiàn)出良好的細胞活力、持久的變形鏈球菌UA159 生物膜排斥性能和更高的牙釉質顯微硬度（204.0 ± 5.12HV）以滲入牙釉質?；谶@些發(fā)現(xiàn)，IBMA 樹脂表現(xiàn)出良好的細胞活力、耐水解性和生物膜排斥性，從而減輕了傳統(tǒng)TEGDMA 系統(tǒng)的缺陷［13］。因此，IBMA 是涉及早期齲病齒和牙釉質發(fā)白變色的微創(chuàng)治療的更好選擇。

1.3 PRR 在早期齲病防治中的應用 預防性樹脂充填術是一種綜合性的治療方法，主要是指窩溝封閉和樹脂充填相結合，對于可疑窩溝齲和小的窩溝齲較適用，它可以有效地消除齲齒，根據(jù)齲齒的程度，采用酸蝕和樹脂材料填充齲洞，并在牙面上涂上一層密封劑，從而達到預防齲齒的目的。根據(jù)齲損范圍、深度和使用的充填材料種類，預防性樹脂充填可分為3 種類型：類型A 需用最小號圓鉆去除脫礦牙釉質，用不含填料的封閉充填；類型B用小號或中號圓鉆去除齲損組織，洞深基本在釉質內，通常用流動樹脂材料充填；類型C 用中號或較大圓鉆去除齲壞組織，洞深已經達到牙本質，需要墊底，涂布牙本質或釉質粘接劑后用復合樹脂材料充填。NOUEIRI等［14］共納入2015 年～2019 年間就診于黎巴嫩大學牙科學院兒童牙科的753 例7～10 歲黎巴嫩患兒相關資料，分析預防性方法（窩溝封閉劑和預防性樹脂修復）和治療性方法在第一恒磨牙齲齒的預防中的應用情況，結果發(fā)現(xiàn)最常應用的方法是復合樹脂修復體（41.9%），其次是窩溝封閉劑（34.5%）和預防性樹脂修復體（14%）。最新研究［15］發(fā)現(xiàn)，PSF 可作為PRR的輔助手段，用于早期齲病的防治中。

2 再礦化藥物在早期齲病防治中的應用

再礦化療法是治療齲齒的常用方法之一，指采用人工方法使脫礦的牙釉質或牙骨質再次礦化，恢復其硬度，終止或消除早期齲病損。再礦化治療一般適用于光滑面的早期齲病、白堊斑或者褐斑，也可以用于易于形成齲病的患者中作為預防性治療。目前常用的再礦化治療藥物主要有氟化物、活性玻璃離子、酪蛋白磷酸肽-無定形磷酸鈣（CPP-ACP）及仿生肽等。

2.1 氟化物在早期齲病防治中的應用 氟化物是臨床上預防早期齲病的常用藥物。美國兒童牙醫(yī)協(xié)會闡述了定期應用氟化物能夠有效降低兒童齲病的發(fā)生率，修復脫礦受損的牙釉質。氟磷灰石具有較高的抗酸性，可以有效地替代羥基磷灰石，從而有效地抑制齲齒的發(fā)生，達到預防齲齒的目的。有研究［16］表明，在中度至高度齲齒風險的兒童中，氟保護漆可以預防咬合面齲齒，建議每年為齲高風險的兒童涂氟保護漆2～4 次。SOUTOME 等［17］通過對接受放射治療的頭頸癌患者中，每晚應用定制托盤中的低濃度氟化物凝膠預防齲齒的研究，發(fā)現(xiàn)在睡眠期間應用定制托盤中的低濃度氟化物凝膠可以預防放射性齲。半導體激光器可以增強氟化物再礦化的效果，但不能增強預防牙釉質齲齒的效果［18］。

氟化物可以修復和預防齲齒，但由于口腔內的動態(tài)潮濕環(huán)境，它們與牙釉質的相互作用常常受到阻礙和減弱，這會影響氟化物的輸送效果并減低治療效果。ZHEN 等［19］為此開發(fā)了一種受貽貝啟發(fā)的濕粘合劑氟化物系統(tǒng)（簡寫為TS@NaF），由單寧酸（TA）、絲素蛋白（SF）和氟化鈉（NaF）自組裝制造。TS@NaF 可以表現(xiàn)出顯著的生物穩(wěn)定性和生物相容性，顯示出可靠的濕粘附性，可以促進局部氟離子（F-）釋放，并在體外誘導氟化鈣（CaF2）顯著沉積在牙釉質上。此外，TS@NaF 可以在體外起到抗齲作用并誘導牙釉質礦物質密度增加。因此，先進的氟化物釋放生物粘合劑是預防齲齒的希望，這些具有先進技術的牙科材料在臨床應用中具有巨大潛力。

2.2 活性玻璃離子在早期齲病防治中的應用 樹脂改性玻璃離子水門汀（RMGIC）具有治療性防齲特性，特別是在pH 值較低的情況下，在牙釉質脫礦和白堊色病變（WSL）的環(huán)境中，可作為氟化物的儲層，向周圍環(huán)境中釋放氟化物［20］?；颊邔藴士谇恍l(wèi)生措施的依從性差限制了早期齲病預防的成功率，而玻璃離子水門汀的常規(guī)使用可以減輕依從性的不足，并且玻璃離子水門?。℅IC）與牙釉質表面的粘附是一種物理化學鍵，而不是機械鍵，它降低了在粘合和剝離附著物時對牙釉質造成醫(yī)源性損傷的風險。研究［21］發(fā)現(xiàn)，GIC 對年輕恒牙的預防效果比其他充填體要好，其研究結果顯示，GIC 作為一種充填體，可以顯著提高年輕恒牙的齲病預防能力，而CGIC（常規(guī)GIC）和RMGIC（樹脂改性）作為一種修復體，可以更有效地阻止乳牙列中的新齲病發(fā)生。RMGIC 修復體的應用可以有效地阻止乳牙列和恒牙列的齲齒發(fā)展，這一結論得到了GIC 修復體的支持，證明其具有良好的預防齲齒的能力。ALEESA等［22］通過對用于正畸粘合劑的含氟生物活性玻璃復合材料離子釋放特性的研究發(fā)現(xiàn)中發(fā)現(xiàn)新型生物活性玻璃（BAG）樹脂與玻璃離聚物樹脂不同，其中有利的F、Ca 和PO4離子可以保持長時間的釋放。特別是在酸性條件下，這種新型BAG-樹脂復合材料有更強大的離子釋放功能，這表明該生物活性玻璃樹脂具有預防早期齲病損形成和進展的潛力。

2.3 CPP-ACP 在早期齲病防治中的應用 CPPACP 是一種蛋白磷酸肽，它能夠將無定形磷酸鈣轉變?yōu)橛袡C磷酸鈣，這種有機磷酸鈣能夠有效地保護牙齒的琺瑯質，從而有效地阻止鈣離子的形成，起到促進再礦化的作用［23］。變形鏈球菌是口腔中常見的致齲菌，參與菌斑形成，SIONOV 等［24］通過對含CPPACP（GCToothMousse?）或含0.2%氟化物的CPPACP（CPP-ACPF；GCToothMoussePlus?；GCP）對變形鏈球菌浮游生長的影響和生物膜形成的影響，發(fā)現(xiàn)含有CPP-ACP 的牙膏可減少致齲細菌S. mutans的生物膜形成，使用含有CPP-ACP 的牙膏可抑制生物膜形成，因其性能安全，更適合應用于正畸兒童患者防齲。

WIDYARMAN 等［25］檢測CPP-ACP/F 對患齲兒童牙菌斑微生物組影響的研究，發(fā)現(xiàn)CPP-ACP/F 保護漆可調節(jié)牙菌斑微生物組的微生物組成以實現(xiàn)共生，這些共生關系變化證明應用CPP-ACP/F 保護漆治療的潛在臨床意義。TRIPATHI 等［26］通過研究NovaMin、CPP-ACP、二胺氟化銀（SDF）和P11-4 的再礦化效果，發(fā)現(xiàn)CPP-ACP、SDF 和NovaMin 的牙膏在測試標本中可實現(xiàn)最大再礦化，在臨床中可使用含CPP-ACP、SDF 和NovaMin 的牙膏用于早期齲病的再礦化。一項體外研究表明［27］使用CPP-ACP 與通用粘合劑樹脂滲透相結合可以增加牙齒表面顯微硬度和恢復美觀，從而形成更光滑的牙齒表面，也許會成為有效管理早期齲病白堊色病變的好方法。

2.4 仿生肽在早期齲病防治中的應用 仿生肽是一種能促進早期齲病釉質再礦化的一種復合蛋白。2022 年有學者［28］創(chuàng)新性地合成了一條仿生多肽序列， 其組成包括能促進缺損釉質表面無定形磷酸鈣快速轉化為羥基磷灰石（HAP）晶體并特異性連接的釉原蛋白關鍵序列和特異性羥基磷灰石連接序列，形成類似天然牙釉狀晶體的仿生HAP 結構和機械強度，在臨床上可進一步用于符合微創(chuàng)口腔醫(yī)學要求的白堊齲的直接快速治療和預防。

美國食品和藥物管理局（FDA）批準在口腔治療中使用二胺氟化銀（SDF），這為阻止ECC 兒童的齲齒進展提供了一種安全、便捷且便宜的方法。SDR具有抑制細菌生長和促進牙體硬阻止再礦化的雙重性能，但用SDF處理的脫礦區(qū)域表面會變色，其黑色染色限制了SDF的廣泛使用。針對SDF處理的牙齒表面，研究人員開發(fā)了一種基于合成仿生肽自組裝的生物混合磷酸鈣納米復合材料界面，由銀結合肽（AgBP）組成的工程化雙功能肽與牙釉蛋白衍生肽（ADP）共價連接［29］。AgBP 為SDF 處理的牙齒組織提供錨定，而ADP 促進磷酸鈣同形納米復合材料的快速形成，模擬牙釉蛋白的生物礦化功能。研究結果表明雙功能肽可有效地使經SDF處理的牙齒組織上的齲齒破壞的生物礦物質再礦化，此仿生肽方法為SDF處理的早期齲病的再礦化變色問題提供了新的仿生途徑［30］。

3 益生菌在早期齲病防治中的應用

根據(jù)微生態(tài)病因理論，齲病的發(fā)生和發(fā)展并非僅僅是由微生物的單一作用所致，而是由于口腔內微生態(tài)系統(tǒng)的失衡所引起的?？谇粌鹊奈⑸锎蠖嗑哂兄虏⌒?，其中變形鏈球菌的數(shù)量會顯著增加，這就使得口腔內的環(huán)境處于酸性狀態(tài)，從而導致早期齲病齒的出現(xiàn)。研究表明，益生菌可以調節(jié)口腔微生物系統(tǒng)的菌落生態(tài)平衡，從而有效地預防和治療早期齲病齒［31］。其中最具代表性的是乳桿菌，它不僅可以阻止變形鏈球菌的生長繁殖，顯著降低變異鏈球菌的數(shù)量，在抑制變形鏈球菌生長的同時，成功地將自身的遺傳物質整合到牙菌斑生物膜中，形成與牙菌斑相似的復合物［32］。

益生乳桿菌（鼠李堂乳桿菌、副干酪乳桿菌SD1、299V、931）能夠有效地阻止變形鏈球菌的生長，大大降低它們在唾液中的存活率，尤以299V 的益生乳桿菌及931 的益生乳桿菌的阻止效力更為突出［33］。通過分泌胞外葡聚糖，乳桿菌類細菌可以降低葡糖基轉移酶的生成，進而阻止變形鏈球菌的生長［34］，同時乳桿菌類具有一定的粘附性和耐酸性，變異鏈球菌具有較強的粘附力，乳桿菌類能與變異鏈球菌發(fā)生共聚，來降低變異鏈球菌的自凝能力，進一步抑制變異鏈球菌在牙面的黏附，可以為益生菌在治療早期齲病方面提供理論依據(jù)。益生菌表現(xiàn)出強大的益生性，但國外有學者研究發(fā)現(xiàn)益生菌中的鼠李唐乳桿菌并未表現(xiàn)出抑制變異鏈球菌生長的趨勢，反而存在潛在危害，加速牙齒脫礦的進展［35-36］。綜上所述，益生菌的有益性和毒性的平衡點，需要大量的體外實驗進一步研究探討，來指導臨床上預防早期齲病。

4 天然物質有效成分在早期齲病防治中的應用

天然物質的有效成分在一定程度上具有預防早期齲病的功效，兒茶素可以通過抑制與細菌生物膜形成有聯(lián)系的相關基因gtfB、gtfC、gtfD 表達來發(fā)揮抗齲作用［37］。研究［38］發(fā)現(xiàn)，蜂房是防治早期齲病有效的天然物質，蜂房提取液的加入可顯著減少了羥基磷灰石片變異鏈球菌的黏附量和細胞外基質的量。蜂房中的化學成分EVE1、EVE2、EVE3、ZWC1、ZWC2 等可以有效減少致齲菌與牙齒表層的粘結和侵蝕，主要作用機制為抑制致齲菌產酸、抑制其合成細胞外多糖的能力和早期黏附。

5 飲食指導在早期齲病防治中的應用

預防兒童及青少年的早期齲病，除上述臨床治療技術和常用藥物外，醫(yī)生對兒童及青少年合理健康的飲食指導也是一個必不可少的因素。預防早期齲病的健康飲食指導包括減少兒童攝入甜食及酸性食物的用量；家長及時清理兒童口腔中的食物殘渣，避免牙齒受到侵蝕；兒童自身掌握良好的刷牙方法及時清除牙面附著的牙菌斑生物。相關系兒童及青少年少食用含有糖及含咖啡因的飲料能明顯降低早期齲病的發(fā)生率［39］。

綜上所述，目前臨床常用PSF、滲透樹脂修復術及PRR 進行早期齲病的防治，常用的再礦化治療藥物主要有氟化物、活性玻璃離子、CPP-ACP 及仿生肽等。益生菌、天然物質的有效成分和科學的飲食指導均可有效防治早期齲病。目前早期齲病的防治仍是降低齲病發(fā)生率的重要手段，不同防治方法的聯(lián)合使用將成為早期齲病防治的主要方法。