王振宇 張飛飛 黨懿

(1.河北醫(yī)科大學研究生院,河北 石家莊 050017; 2.河北省人民醫(yī)院心內科,河北 石家莊 050051)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)是指冠狀動脈血液中脂質等物質積累、動脈粥樣硬化斑塊形成為特征的心臟病,嚴重危害人類健康[1]。經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)是目前冠心病治療的主要手段之一。隨著介入技術的進步,藥物洗脫支架(drug-eluting stent,DES)技術的應用大大提高了PCI的有效性和安全性[2]。盡管DES技術已取得實質性的更新和進展,但冠狀動脈支架內再狹窄(in-stent restenosis,ISR)的發(fā)生率仍較高。研究顯示,ISR作為支架失效最常見的原因,由于其管理具有挑戰(zhàn)性,在美國和英國有10.3%～36.8%的患者需要再干預。與此同時,在中國冠狀動脈支架隨訪研究[3-4]中發(fā)現,ISR的發(fā)生率為18.2%,并且與新發(fā)冠狀動脈病變介入治療相比預后更差。目前,ISR已成為具有重要意義的臨床公共衛(wèi)生問題。

研究顯示10%～20%人群存在脂蛋白a[lipoprotein(a),Lp(a)]水平升高,與心血管疾病的風險增加有關。在很多觀察性研究[5]中發(fā)現,Lp(a)水平升高是動脈粥樣硬化性心血管疾病、心力衰竭及主動脈瓣鈣化的獨立危險因素,同時與疾病死亡率增加具有一定的相關性。盡管Lp(a)與動脈粥樣硬化之間存在聯系,但Lp(a)與ISR之間的關系少有文獻報道?，F概述Lp(a)的生物學特性,總結有關Lp(a)在促進ISR發(fā)生和發(fā)展過程中血栓形成、炎癥反應、血管內膜增生的病理機制及相關臨床研究,并探討針對Lp(a)的相關治療。

1 ISR的發(fā)生機制

ISR是指通過冠狀動脈造影檢查發(fā)現,在支架內和/或支架兩端5 mm之內血管狹窄>50%,或者在原血管狹窄的基礎上管腔丟失>20%[6]。ISR的發(fā)生主要是由于支架植入導致冠狀動脈內皮剝脫,內膜下的膠原纖維、纖維連接蛋白暴露,促使血小板黏附聚集,形成血小板血栓;同時單核細胞、中性粒細胞等在損傷血管周圍局部浸潤、活化,釋放轉化生長因子-β、炎癥因子等物質,放大炎癥級聯反應;血管平滑肌細胞受到損傷后,在多種細胞因子的刺激下向內膜遷移,合成和分泌纖維蛋白,最終引起冠狀動脈管腔狹窄。ISR的發(fā)生除了與上述生理機制相關外,機械因素及技術因素也密切參與ISR的發(fā)生。有研究[7]顯示血管支架的膨脹不良是導致ISR的重要原因之一。

2 Lp(a)的生物學特性

Lp(a)是肝臟產生的脂蛋白,是一種通過纖溶酶原樣糖蛋白形成的低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)樣顆粒、載脂蛋白(a)[apolipoprotein(a),Apo(a)] 及共價結合的載脂蛋白B100的復合物。纖溶酶原由5個空間結構形似的環(huán)餅狀(K)結構和蛋白酶區(qū)組成,而Apo(a)也含有相似的結構和蛋白酶區(qū),這也揭示了Apo(a)與纖溶酶原具有高度同源性[5]。Lp(a)可看作為一種高度多態(tài)的顆粒,在結構上與LDL相似,但大于LDL[6]。

Lp(a)的血漿水平主要受遺傳因素的影響,由編碼Apo(a)的染色體6q26～27上LPA基因的變異決定,該基因由纖溶酶原基因進化而來。Lp(a)的血漿水平個體間差異較大,一般人群中為1～200 mg/dL。值得注意的是,Lp(a)的水平也隨種族而變化,非洲人后裔的平均水平高于歐洲或亞洲人后裔。Lp(a)主要受基因調控,而飲食、體育鍛煉及其他環(huán)境因素幾乎不會影響Lp(a)的血漿水平[5,8]。

3 Lp(a)與ISR的關系

目前普遍認為,ISR的發(fā)生機制與血栓形成、炎癥反應及血管新生內膜增生相關。Lp(a)作為冠心病的獨立危險因素,與上述過程的發(fā)生和發(fā)展密切相關。

3.1 Lp(a)與血栓形成

盡管目前大量實驗數據表明,DES在降低再狹窄率方面優(yōu)于裸金屬支架。然而,在植入DES后,ISR仍是致命的并發(fā)癥,而支架內血栓形成是ISR最具特征性的表現[9]。研究顯示,Apo(a)作為Lp(a)的重要組成成分,Apo(a)和纖溶酶原之間具有廣泛同源性。Apo(a)中含有與纖溶酶原Kringle 4序列最相似的強結合位點,表明Apo(a)可通過競爭性抑制作用干擾纖溶酶原與纖維蛋白和細胞的結合,從而破壞纖溶酶原的活化,誘導血栓的形成[10],進而增加ISR的風險。

Caplice等[11]通過細胞實驗明確了纖溶酶原基因與Apo(a)具有顯著的氨基酸同源性,Lp(a)在細胞和非細胞環(huán)境中體外結合并滅活組織因子途徑抑制物(tissue factor pathway inhibitor,TFPI)。相比纖溶酶原基因,Lp(a)與TFPI結合的親和力高,因此在纖溶酶原基因的生理濃度存在的情況下,Lp(a)可通過其Apo(a)部分結合和滅活TFPI促進血栓形成。與此同時,Romagnuolo等[12]研究發(fā)現Apo(a)的兩個亞型,分別為12K和17K,可顯著降低人臍靜脈內皮細胞、人單核細胞白血病細胞系和巨噬細胞上的纖溶酶原激活,而Apo(a)作為Lp(a)的組成成分,Lp(a)水平升高可能對誘導血栓形成具有一定的影響。此外,在Khan等[13]進行的一項隨機對照試驗中,通過采集心絞痛伴有脂蛋白升高患者的脂蛋白單采術前后的血液,評估體外血栓形成和內源性纖維蛋白溶解所需的時間,并對血管性血友病因子、纖維蛋白原、D-二聚體、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復合物和凝血酶生成進行測定,結果發(fā)現降低Lp(a)水平可減少血栓形成并改善纖維蛋白溶解參數,同樣表明Lp(a)與血栓形成具有密切的關系。因此從上述研究發(fā)現,Lp(a)中的Apo(a)通過競爭性抑制纖溶酶原激活,促進血栓形成,進而增加ISR的發(fā)生風險。

3.2 Lp(a)與炎癥反應

Gach等[14]發(fā)現,冠心病患者行支架植入術后,損傷部位受到刺激,激活中性粒細胞、血小板等,中性粒細胞上調選擇性受體,釋放炎性細胞因子,引起C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)水平升高,通過一系列炎癥級聯反應刺激新生內膜增生,從而導致ISR的發(fā)生。盡管目前觀點認為Lp(a)血漿中的濃度水平是由基因決定的,但一些研究[15]表明,慢性炎癥會干擾Lp(a)表達并升高Lp(a)的血漿水平。Lp(a)容易發(fā)生氧化修飾,導致Lp(a)顆粒中廣泛形成促炎和促動脈粥樣硬化的氧化磷脂。氧化磷脂作為與Lp(a)的最大結合載體,具有重要的促炎、促動脈粥樣硬化作用,可通過誘導內皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞的促炎信號激活,從而誘導動脈粥樣硬化病灶的炎癥反應[16]。

Schnitzler等[15]通過正電子發(fā)射斷層顯像/計算機斷層掃描研究Lp(a)對內皮的影響,發(fā)現Lp(a)通過氧化磷脂激活動脈內皮細胞,促進單核細胞的跨內皮遷移,使炎癥通路上調,并增加PFKFB3介導的糖酵解激活內皮細胞,導致一種促黏附狀態(tài),誘導內皮細胞炎癥的發(fā)生。Langsted等[17]在丹麥34 829例普通人群的一項研究中,發(fā)現Lp(a)水平與CRP之間存在密切關系:CRP<1.0 mg/L時的中位Lp(a)水平為18.0 mg/dL,而CRP>10.0 mg/L時的中位Lp(a)水平為21.1 mg/dL(P<0.001),表明Lp(a)水平隨著CRP水平的升高而略有升高。van der Valk等[18]通過對比Lp(a)水平升高受試者與Lp(a)水平正常受試者,發(fā)現Lp(a)誘導單核細胞向動脈壁運輸,并通過氧化磷脂含量介導促炎反應。以上研究均表明Lp(a)可能通過炎癥細胞激活、炎性因子產生,觸發(fā)冠狀動脈支架后炎癥級聯反應,影響ISR的發(fā)生和發(fā)展過程。

3.3 Lp(a)與新生內膜增生

ISR的組織學特征之一是新生內膜增生,是由支架植入后由于內皮屏障層的破壞以及介質和外膜的機械拉伸和破壞所致。新生內膜主要由平滑肌細胞和細胞外基質組成。新血管也被描述為新生內膜形成的一部分。當前的研究[19]還表明,再狹窄的新生內膜中的新血管密度大于非再狹窄的新生內膜,這證實新生內膜血管生成與ISR有關。目前尚無研究證明Lp(a)能促進血管新生內膜增生,但有研究顯示在動脈內膜中Lp(a)是依賴于Lp(a)血漿濃度水平、Lp(a)粒徑、血壓和動脈壁滲透率積聚在動脈內膜中。與LDL相比,Lp(a)對血管壁和內皮細胞表面的蛋白聚糖以及纖連蛋白具有更大的親和力,這可能與新生內膜增生有關[20]。

Ryan等[21]在猴子模型中使用血管成形術導管擴張髂動脈,導致血管內彈力層破裂,在所有受傷的動脈中都觀察到了新內膜的生長;而Lp(a)存在于所有受傷的動脈中,主要位于血管的新生內膜中,研究結果表明Lp(a)在新生血管內膜增生中具有一定的意義。與此同時,Nakaya等[22]進行的動物實驗發(fā)現,通過降低轉基因小鼠Lp(a)的血漿水平,抑制了新生內膜形成,表明可通過降低血漿Lp(a)的水平來抑制Lp(a)所導致的新生內膜形成。通過以上實驗可得出結論,Lp(a)血漿水平升高可促進新生內膜的增生,從而導致ISR的發(fā)生。

3.4 Lp(a)與ISR相關臨床研究

目前針對Lp(a)與ISR之間關系而設計的大型隨機對照試驗并不多見,但目前已公布的研究結果均不同程度肯定了Lp(a)水平升高與ISR發(fā)生呈正相關。研究早期,Kamitani等[23]對擇期PCI的患者進行了隨訪,并根據Lp(a)水平將患者分為高 Lp(a)組(>40 mg/dL)、中Lp(a)組 (10～40 mg/dL)、低 Lp(a)組(<10 mg/dL),結果顯示高Lp(a)組ISR發(fā)生率明顯高于其他兩組,表明血漿Lp(a)濃度可作為支架植入患者再狹窄的獨立預測因子。近年隨著研究不斷深入,黎潔雯等[24]對國內部分行PCI的患者進行了為期5年的隨訪,并通過對ISR組和非ISR組的分析,觀察到ISR組的Lp(a)水平為43.757 mg/dL,非ISR組的Lp(a)水平為27.946 mg/dL,ISR組明顯高于非ISR組,進一步表明Lp(a)水平升高是ISR的獨立危險因素。另外在最新的研究中,Yuan等[25]將明確診斷為ISR并接受光學相干斷層成像引導下治療的患者按照血清Lp(a)水平分為兩組:高Lp(a)組(≥30 mg/dL)和低Lp(a)組(<30 mg/dL),結果顯示高Lp(a)組支架內新生動脈粥樣硬化的發(fā)生率明顯高于低Lp(a)組。而Otsuka等[26]研究發(fā)現支架內新生動脈粥樣硬化與ISR密切相關。該研究再次證明高Lp(a)水平可以促進ISR的發(fā)生。

4 Lp(a)治療進展

Lp(a)作為心血管疾病的獨立危險因素,目前尚無批準的專門針對高水平Lp(a)的藥物療法。目前常用的他汀類藥物并無降低Lp(a)水平的作用,甚至有研究[27]表明,他汀類藥物有輕度升高Lp(a)水平的作用。但有研究[28-30]報道,煙酸、mipomersen和前蛋白轉化酶枯草溶菌素9抑制劑等藥物在降低LDL水平的同時,也能降低20%～30%的Lp(a)水平,但這僅針對Lp(a)水平不是很高的患者。然而,在高水平的Lp(a)群體中,降低20%～30%的Lp(a)水平,可能并不會獲得實質性的臨床益處。在德國,通過最佳降脂藥物治療后仍有高水平Lp(a)以及冠心病進行性加重的患者,可采用單采療法,可有效降低Lp(a)的水平,但該方法價格昂貴、耗時長且未經過隨機臨床試驗證明,并未得到廣泛應用[31]。然而,針對高水平Lp(a)患者的藥物治療有希望到來。Tsimikas等[32]進行的一項隨機對照試驗,對已確診的Lp(a)水平升高的心血管疾病患者分別接受肝細胞定向的反義寡核苷酸AKCEA-APO(a)-LRx[APO(a)-LRx]和生理鹽水安慰劑,皮下注射6～12個月,試驗組每月注射60 mg APO(a)-LRx或每周注射20 mg APO(a)-LRx,Lp(a)水平可降低70%～80%,結果表明APO(a)-LRx以劑量依賴性方式降低Lp(a)水平。目前該藥物仍在臨床試驗階段,高水平Lp(a)的治療選擇仍然有限,預防冠心病的措施應側重于減少其他可改變的冠心病危險因素,包括生活方式[盡管對Lp(a)水平影響不大]和高LDL膽固醇水平。

5 小結

綜上所述,臨床研究表明Lp(a)作為不良心血管事件的獨立預測因子可直接參與ISR的發(fā)生和發(fā)展,其病理生理機制與血栓的形成、炎癥級聯反應、新生內膜增生密切相關。盡管隨著DES技術的迭代,ISR發(fā)病率有所降低,但ISR仍是需面對的重大臨床問題。為進一步減少ISR的發(fā)生率,降低Lp(a)水平的治療成為了當前急需解決的問題。相信在不遠的將來,隨著對新治療方法研究的不斷深入,ISR將有望解決。