李娟，殷毓，范文昱，祝丹

(江蘇省農(nóng)用激素工程技術(shù)研究中心有限公司，江蘇 常州 213022)

水分散粒劑(WG)是20 世紀(jì)80 年代初在可濕性粉劑(WP)和懸浮劑(SC)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的農(nóng)藥新制劑，國際農(nóng)藥工業(yè)協(xié)會聯(lián)合會(GJFAR)將其定義為在水中崩解和分散后使用的顆粒劑。該劑型具有含量高、粉塵少、懸浮率高、使用方便、穩(wěn)定性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，深受各農(nóng)藥公司的關(guān)注[1]。

丁苯草酮(butroxydim)是捷利康公司開發(fā)的環(huán)己烯酮類除草劑，屬于ACCase 抑制劑。該藥劑莖葉處理后經(jīng)葉迅速吸收，傳導(dǎo)到分生組織，在敏感植物中抑制支鏈脂肪酸和黃酮類化合物的生物合成，使植物細(xì)胞分裂遭到破壞，抑制植物分生細(xì)胞的活性，造成植株生長延緩[2]。

本研究利用江蘇省農(nóng)用激素工程技術(shù)研究中心有限公司開發(fā)的丁苯草酮原藥，通過對潤濕劑、分散劑等的篩選，成功開發(fā)了25%丁苯草酮水分散粒劑，各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)均符合水分散粒劑的制劑標(biāo)準(zhǔn)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

丁苯草酮原藥(質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥95%，江蘇省農(nóng)用激素工程技術(shù)研究中心有限公司)；潤濕劑：十二烷基硫酸鈉(國產(chǎn)，市售)，十二烷基苯磺酸鈉(蘇州飛鵬)，烯基磺酸鹽Terwet 1004(美國HUNTSMAN 公司)，脂肪醇硫酸鹽Geropon L-WET-P(SOLVAY 公司)，烷基萘磺酸鹽和陰離子復(fù)合物Morwet EFW(AKZO NOBEL 公司)，烯基磺酸鈉和醇醚硫酸鹽復(fù)合物SP-2845(江蘇擎宇化工)；分散劑：烷基萘磺酸鹽Tersperse 2020、聚羧酸鹽Tersperse 2700 (美國HUNTSMAN 公司)，烷基萘磺酸鹽甲醛縮合物的鈉鹽Morwet D-425(AKZO NOBEL 公司)，羧酸鈉鹽共聚物Geropon T/36(SOLVAY 公司)，聚羧酸鈉鹽SP-2836 (江蘇擎宇化工)，改性木質(zhì)素磺酸鈉Borresperse 3A(Borregaard 公司)；填料：高嶺土、玉米淀粉、滑石粉、輕鈣、白炭黑、珍珠巖，均為市售。

1.2 儀器

實(shí)驗(yàn)室50 型圓盤式氣流粉碎機(jī)(昆山優(yōu)納克機(jī)械有限公司)；沸騰干燥機(jī)、ZLB-80 試驗(yàn)用旋轉(zhuǎn)擠壓造粒機(jī)(張家港榮華機(jī)械制造有限公司)；安捷倫1100 型高效液相色譜分析儀(美國安捷倫科技有限公司)；瑤新LQ-30002A 電子天平、S220 型pH 計(jì)(梅特勒托利多科技有限公司)；GP-9050 隔水式培養(yǎng)箱(常州普天儀器制造有限公司)。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1 水分散粒劑加工工藝

采用擠壓造粒將原藥、助劑、載體等物料混合均勻后經(jīng)過氣流粉碎、加水捏合、造粒、干燥、篩分等工序，形成具備圓柱狀、崩解快、懸浮率高等特征的均勻顆粒。

1.3.2 產(chǎn)品性能指標(biāo)的測定

制劑懸浮率、潤濕時間、分散性、pH、熱儲穩(wěn)定性等指標(biāo)的測定均采用國標(biāo)進(jìn)行檢測。丁苯草酮的質(zhì)量分?jǐn)?shù)測定采用HPLC 進(jìn)行檢測。

2 結(jié)果與分析

2.1 潤濕劑及其用量的篩選

稱取分散劑Tersperse 2020(用量6%)和高嶺土，加入丁苯草酮原藥；分別加入待選的潤濕劑(用量4%)：十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、Terwet 1004、Geropon L-WET-P、Morwet EFW、SP-2845。將混合物氣流粉碎，擠壓造粒，烘干溫度50 ℃。因潤濕劑對制劑的持久起泡性存在一定的影響，故同時檢測潤濕時間和持久起泡性，結(jié)果見表1。

表1 25%丁苯草酮水分散粒劑潤濕劑種類篩選

由表1 可知：采用Geropon L-WET-P 為潤濕劑，潤濕時間短，持久起泡性適中，造粒過程流暢，整體性能良好。在此基礎(chǔ)上，改變潤濕劑的用量，分別制備了多個試樣，結(jié)果見表2。

表2 25%丁苯草酮水分散粒劑潤濕劑用量的篩選

由表2 可知：隨著Geropon L-WET-P 用量的增加，顆粒的潤濕時間逐漸降低，當(dāng)用量為6%時，潤濕時間基本在20 s 左右；同時，隨著潤濕劑用量的增加，顆粒的持久起泡性有上升的趨勢，造粒過程的流暢度有所下降。綜合考慮，選擇Geropon L-WET-P 作為潤濕劑，用量6%。

2.2 分散劑及其用量的篩選

分散劑是一種在分子內(nèi)同時具有親油性和親水性2 種相反性質(zhì)的界面活性劑，可分散固體和液體顆粒，防止顆粒的沉降和凝聚，形成穩(wěn)定的懸浮液[5]。以Tersperse 2020、Tersperse 2700、Morwet D-425、Geropon T/36、SP-2836、Borresperse 3A 為篩選對象，用量均為6%；以Geropon L-WET-P 為潤濕劑，用量為6%；以高嶺土為填料，分別制備小樣進(jìn)行崩解性、懸浮率的測試，烘干溫度為50 ℃，結(jié)果見表3。

表3 25%丁苯草酮水分散粒劑分散劑的篩選

由表3 可知：采用Morwet D-425 作為分散劑，崩解時間較快，懸浮率較高，造粒流暢。在此基礎(chǔ)上，改變分散劑用量，分別制備了試樣，結(jié)果見表4。

表4 25%丁苯草酮水分散粒劑分散劑用量的篩選

由表4 可知：分散劑用量≥6%時，崩解時間均穩(wěn)定在40 s，但當(dāng)用量為10%時，懸浮率可達(dá)93.6%，隨后出現(xiàn)了懸浮率下降、造粒過程不流暢的缺點(diǎn)。綜合考慮，選擇分散劑Morwet D-425，用量為10%。

2.3 填料的篩選

上述潤濕劑和分散劑的篩選，均采用高嶺土作為填料，實(shí)際上優(yōu)良的填料組合，對水分散粒劑的崩解時間、懸浮率、造粒過程及后期的熱儲結(jié)果都有影響[6-7]。為此，對常用填料高嶺土、玉米淀粉、滑石粉、輕鈣、白炭黑、珍珠巖進(jìn)行了篩選，配方中分散劑為Morwet D-425，用量10%，潤濕劑為Geropon L-WET-P，用量6%，結(jié)果見表5。

由表5 可知：高嶺土在常溫狀態(tài)下，崩解次數(shù)少，懸浮率達(dá)到78.6%，但是熱儲后會存在不崩解顆粒；玉米淀粉崩解時間和懸浮率，以及熱儲試驗(yàn)均有良好的表現(xiàn)；其他填料制備的試樣均有缺陷。為進(jìn)一步優(yōu)化，選擇效果較好的高嶺土和玉米淀粉以不同比例混合制備試樣，結(jié)果見表6。

表6 25%丁苯草酮水分散粒劑填料優(yōu)化篩選

由表6 可以看出：當(dāng)高嶺土和玉米淀粉的添加比例為3∶7 和4∶6 時，擠壓造粒的過程流暢，加水量適中，崩解次數(shù)少，懸浮率高，且熱儲后的產(chǎn)品性能表現(xiàn)良好，綜合考慮產(chǎn)品的成本和指標(biāo)，最終選擇高嶺土和淀粉的配比為4∶6。

2.4 烘干時間和烘干溫度的篩選

丁苯草酮純品的熔點(diǎn)只有79～81 ℃，屬于低熔點(diǎn)產(chǎn)品；擠壓造粒工藝屬于產(chǎn)熱的生產(chǎn)工藝，濕顆粒的烘干溫度及時間對成品的品質(zhì)有較大的影響[8]。因此，在確認(rèn)配方的基礎(chǔ)上，對制劑的烘干時間和烘干溫度進(jìn)行優(yōu)化篩選，結(jié)果見表7。

表7 25%丁苯草酮水分散粒劑烘干溫度和烘干時間的篩選

由表7 可知：在相同溫度下，隨著烘干時間延長，試樣的懸浮率呈下降的趨勢；烘干時間相同時，隨著烘干溫度的升高，試樣的懸浮率呈下降趨勢?？紤]到實(shí)際生產(chǎn)效率，最終選擇的烘干溫度為55 ℃，烘干持續(xù)時間為1 h。

2.5 優(yōu)化配方的性能檢測

根據(jù)上述篩選，確定了25%丁苯草酮水分散粒劑的優(yōu)化配方：丁苯草酮原藥25%、分散劑Morwet D-425 10%、潤濕劑Geropon L-WET-P 6%、高嶺土25.2%，剩余填料用玉米淀粉補(bǔ)足；烘干條件為55 ℃、1 h。按照此配方制備的顆粒外觀為類白色、圓柱狀固體，經(jīng)過多批次的試驗(yàn)重復(fù)，檢測結(jié)果見表8。

表8 25%丁苯草酮水分散粒劑配方重復(fù)試驗(yàn)及指標(biāo)檢測

3 小結(jié)與討論

丁苯草酮屬于低熔點(diǎn)原藥，試驗(yàn)過程中如何提高產(chǎn)品加工時的耐高溫性能一直是困擾試驗(yàn)人員的主要問題[9]。本實(shí)驗(yàn)室經(jīng)過不斷嘗試，發(fā)現(xiàn)分散劑Morwet D-425 對原藥的包裹性較強(qiáng)，尤其是入水后能阻礙粒子間的相互吸引、碰撞產(chǎn)生的絮凝和沉降；潤濕劑Geropon L-WET-P 的使用量較常規(guī)產(chǎn)品多，可以快速降低固-液間的表面張力，減緩造粒前期的捏合時間，使原藥、助劑、水分充分融合，有效降低捏合階段產(chǎn)生的熱量；高嶺土和玉米淀粉組合而成的填料，能有效提高造粒過程中物料的出料速度，減少空轉(zhuǎn)現(xiàn)象；再加上對最終的物料烘干溫度和烘干時間進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化，確保了在55 ℃、1 h 的烘干條件下，所得制劑產(chǎn)品符合水分散粒劑的質(zhì)量技術(shù)指標(biāo)。