應(yīng)煒煒，姚振文，李俊奇，高姍姍，黃志全，王柏樹

(浙江巍華新材料股份有限公司，浙江 紹興 312300)

2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺是一種重要中間體，不僅它的重氮鹽可以自身縮合或與其他化合物縮合制備多種染料，還可用于制備殺蟲劑氟蟲腈(fipronil)、乙蟲腈(ethiprole)、乙酰蟲腈(acetoprole)和除草劑吡氯草胺(nipyraclofen)等農(nóng)藥[1-3]，在農(nóng)藥領(lǐng)域應(yīng)用廣闊。本文基于所用原料不同，分別對三氟甲基化法、氯化法和氨解氯化法合成2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺方法進(jìn)行了系統(tǒng)的總結(jié)概述。

1 三氟甲基化法

含三氟甲基的芳環(huán)化合物是合成醫(yī)藥和農(nóng)藥的重要中間體，關(guān)于其合成方法有許多。其中，芳環(huán)直接三氟甲基化法是最簡單、最具工業(yè)應(yīng)用前景的合成方法之一。三氟甲基自由基被廣泛應(yīng)用于芳環(huán)的直接三氟甲基化，其具有親電性質(zhì)，且易從各類三氟甲基源產(chǎn)生。苯環(huán)直接三氟甲基化合成2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的方法中僅有Fe2+/H2O2/DMSO/CF3I 自由基轉(zhuǎn)移體系較為成熟[4]，如圖1 所示，在亞鐵離子催化劑作用下過氧化氫釋放出羥基自由基，再與二甲基亞砜和三氟碘甲烷進(jìn)行自由基轉(zhuǎn)移生成三氟甲基自由基，最后三氟甲基自由基與芳香烴偶聯(lián)生成的中間體被鐵離子氧化成三氟甲基化物。

圖1 自由基體系反應(yīng)機(jī)理

1991 年，Bernard 等[5]報(bào)道了在過氧化叔丁醇和銅催化劑作用下進(jìn)行的芳香烴直接三氟甲基化反應(yīng)(圖2)，以29%的收率合成了2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺，反應(yīng)機(jī)理明確，條件溫和。

圖2 銅催化三氟甲基化反應(yīng)

2010 年，Tatsuhito 等[6]基于5-三氟甲基尿嘧啶工業(yè)生產(chǎn)方法開發(fā)了一種三氟甲基化方法制備2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的合成方案。如圖3 所示，在二茂鐵為催化劑條件下，以16%～86%收率合成了包括芳香烴類、吡啶類、吡咯類、噻吩類和呋喃類等37 種三氟甲基化物，具有良好的底物普適性，其中2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的合成收率為40%。

圖3 二茂鐵催化三氟甲基化反應(yīng)

2016 年，Monteiro 等[4]報(bào)道了FeSO4·7H2O/H2O2/DMSO/CF3I 自由基交換體系合成2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的連續(xù)流工藝(圖4)。與Bernard 等[5]的研究不同的是該反應(yīng)首先在管式反應(yīng)器中將FeSO4·7H2O、DMSO/CH3CN、H2SO4和CF3I 進(jìn)行預(yù)混合，然后與雙氧水在微型玻璃靜態(tài)混合器中于室溫下反應(yīng)，高效的傳質(zhì)傳熱效果將反應(yīng)時(shí)間縮短至22 s。毫升級持液量，秒級反應(yīng)時(shí)間，為工業(yè)化安全生產(chǎn)提供了一種新思路。

圖4 連續(xù)流三氟甲基化工藝

2 氯化法

氯氣具有氧化性，且廉價(jià)易得，是工業(yè)化生產(chǎn)中最常用氯化試劑。傳統(tǒng)的氯化工藝通常為塔式或釜式鼓泡通氯，需精準(zhǔn)控制通氯流量，對氯氣的進(jìn)料系統(tǒng)及其性能要求高，且存在氯氣利用率低，選擇性控制困難，生成的副產(chǎn)物多等問題，因此開發(fā)操作簡單、選擇性好的氯化工藝受到了廣大化工研究者的關(guān)注。

2004 年，世界專利WO2004037766A2[7]公開了氯氣直接氯化對三氟甲基苯胺制備2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺(圖5)的工藝方法，工業(yè)運(yùn)行1 年以上，獲取了穩(wěn)定、真實(shí)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，制備的2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺產(chǎn)品純度98%，產(chǎn)品中僅含0.05%的原料和0.09%的一取代物未轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。

圖5 氯氣氯化對三氟甲基苯胺

2022 年，中國專利CN114507147A[8]公開了一種以間三氟甲基苯胺精餾釜?dú)垶樵现苽?,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的方法(圖6)。該間三氟甲基苯胺精餾釜?dú)堉泻?9.6%～72.5%對三氟甲基苯胺和25.5%～28.4%間三氟甲基苯胺，通過氯氣直接氯化將對三氟甲基苯胺氯化為2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺，間三氟甲基苯胺氯化為三氯化物，避免了2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺同分異構(gòu)體的分離，以對三氟甲基苯胺計(jì)收率為88.4%。

圖6 間三氟甲基苯胺釜?dú)埪然磻?yīng)

磺酰氯是一種常見的氯化劑，常壓沸點(diǎn)為69.1oC，同氯氣相比，其與其他化合物混合的成本更低，混合效果更好。2001 年，范朝輝等[9]以對三氟甲基苯胺為起始物料，以磺酰氯為氯化試劑直接氯化，88%反應(yīng)收率成功制備了2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺(圖7)，且后處理簡單。

圖7 磺酰氯氯化對三氟甲基苯胺

2006 年，潘向君等[1]采用價(jià)廉易得的對硝基甲苯為起始原料，經(jīng)溴化、氟置換、加氫還原得4-三氟甲基苯胺，最后使用磺酰氯氯化得2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺(圖8)。在公斤級放大實(shí)驗(yàn)中，磺酰氯作為氯化試劑仍有84%的收率，無放大效應(yīng)，有較好的工業(yè)化前景。

圖8 磺酰氯氯化對三氟甲基苯胺

2012 年，中國專利CN101538206B[10]公開了一種在HCl/H2O2體系中對三氟甲基苯胺蒸餾釜?dú)堖M(jìn)行氧氯化制備2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的方法，該專利指出三氟甲基苯胺蒸餾釜?dú)堉泻?0%～80%對三氟甲基苯胺，氧氯化后再經(jīng)過簡蒸、精餾和融熔結(jié)晶可得到主含量大于99%的2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺。該方法變廢為寶，且同其他氯化試劑相比，HCl/H2O2體系更加綠色環(huán)保。

2017 年，張?jiān)雠d等[11]報(bào)道了一種2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺合成方法(圖9)，并研究了副反應(yīng)發(fā)生的機(jī)理和影響因素，大幅提高了反應(yīng)收率，具有極大的經(jīng)濟(jì)效益。在此基礎(chǔ)上，連續(xù)流氧氯化工藝也相繼開發(fā)成功。2020 年，中國專利CN111875503A[12]公開了“一種2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的制備方法”，著重闡述了應(yīng)用微反應(yīng)器、管式反應(yīng)器、層疊混合器和靜態(tài)混合器中的一種或者多種連續(xù)流反應(yīng)器構(gòu)建預(yù)熱單元、混合單元、反應(yīng)單元和降溫單元等一體化連續(xù)流反應(yīng)器裝置來合成2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺，以解決現(xiàn)有制備方法反應(yīng)效率低、雜質(zhì)含量高、操作復(fù)雜、安全風(fēng)險(xiǎn)高等問題。

圖9 氧氯化反應(yīng)

3 氨解氯化法

除了用對三氟甲基苯胺作為原料，廉價(jià)的對氯三氟甲苯亦可通過氨解、氯化來制備2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺。2002 年，劉宇[13]將對氯三氟甲苯進(jìn)行氨解和氯化合成了2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺，同時(shí)介紹了4-三氯甲基苯異氰酸酯的氟化水解合成對三氟甲基苯胺的方法(圖10)，與對氯三氟甲苯氨解相比，該方法不僅反應(yīng)條件溫和，三廢處理簡單，反應(yīng)收率也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于氨解法，引起了國內(nèi)外各大化工醫(yī)藥企業(yè)的關(guān)注。

圖10 氨解氯化反應(yīng)/氟化水解氯化反應(yīng)

2005 年，蘭艷娜等[14]報(bào)道了以3,4,5-三氯三氟甲苯為原料，經(jīng)肼解、氫解還原合成2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺(圖11)，總收率81%，純度達(dá)99%，并考察了溶劑、物料配比、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對肼解反應(yīng)的影響，對目的產(chǎn)物采用紅外光譜、核磁共振波譜、氣相色譜/質(zhì)譜進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，證明結(jié)構(gòu)正確。

圖11 肼解、氫解還原3,4,5-三氯三氟甲苯

除了氨氣等常用氨解試劑外，N,N-二甲基甲酰胺亦可用于類似的氨解反應(yīng)。2007 年，吳天泉等[15]報(bào)道了以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑和氨解試劑，使對氯三氟甲苯經(jīng)過氨解、光自由基氯代反應(yīng)合成了2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺(圖12)，并在氨解反應(yīng)中用更加穩(wěn)定的氫氧化鈉代替氨基鈉，在堿的作用下DMF 分解生成二甲胺，二甲胺進(jìn)攻對氯三氟甲苯發(fā)生氨解。還研究了壓力、水分和氫氧化鈉用量對氨解反應(yīng)的影響，同時(shí)對光自由基氯代反應(yīng)的通氯量、反應(yīng)溫度、溶劑量等條件進(jìn)行篩選，反應(yīng)無放大效應(yīng)，具有良好的工業(yè)化前景。

圖12 DMF、Cl2 氨解氯化對氯三氟甲苯

2007 年，陳軍等[16]結(jié)合氨化反應(yīng)機(jī)理，直接選擇廉價(jià)的二甲胺水溶液作為氨化試劑，以3,4-二氯三氟甲苯為起始原料制備出2-氯-4-三氟甲基-N,N-二甲基苯胺，再與氯氣進(jìn)行氯代反應(yīng)，并于紫外線照射下進(jìn)一步氯代，最后經(jīng)水解和脫甲基合成了2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺(圖13)。

圖13 二甲胺、氯氣氨解氯化對氯三氟甲苯

2008 年，中國專利CN101289401A[17]提出以3,4,5-三氯三氟甲苯為原料，在高壓和高溫條件下，用液氨直接氨解生成2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺(圖14)。該方法不需要任何催化劑和有機(jī)溶劑，反應(yīng)機(jī)理明確，未反應(yīng)完的3,4,5-三氯三氟甲苯可通過精餾回收，單程反應(yīng)收率高達(dá)72%，具有工藝簡單、成本低、環(huán)境友好等特點(diǎn)。

圖14 液氨氨解3,4,5-三氯三氟甲苯

2011 年，張臘臘等[18]以3,4-二氯三氟甲苯為起始原料，二甲胺為氨化試劑，使用引發(fā)劑偶氮二異丁腈代替紫外光照，經(jīng)氨解，環(huán)、側(cè)鏈氯化和水解3 步合成2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺(圖15)，總反應(yīng)收率高達(dá)90%。與陳軍等[16]的工作相比，該方法實(shí)現(xiàn)了在同一反應(yīng)釜內(nèi)，以較溫和的條件同時(shí)進(jìn)行環(huán)鹵化和側(cè)鏈甲基鹵化。

圖15 二甲胺、磺酰氯氨解氯化3,4-二氯三氟甲苯

2011 年，世界專利WO2011058576A1[19](圖16)提出將氟化鉀，3,4-二氯三氟甲苯投入高壓釜中，用過量的氨氣進(jìn)行加壓，使反應(yīng)體系維持在“245～250oC/38～40 kg/cm2”條件下8 h，制得3-氯-4-三氟甲基苯胺，再以N-甲基吡咯烷酮和一氯苯為混合溶劑，磺酰氯為氯化試劑，常壓55oC 下反應(yīng)2 h 即可得到2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺，2 步收率達(dá)到71%。

圖16 氨氣、磺酰氯氨解氯化3,4-二氯三氟甲苯

工業(yè)合成3,4,5-三氯三氟甲苯過程中會(huì)產(chǎn)生2,4,5-三氯三氟甲苯副產(chǎn)物，其總量約有3,4,5-三氯三氟甲苯產(chǎn)品的50%～55%，2,4,5-三氯三氟甲苯的綜合利用方法一直是化工研究者的重點(diǎn)課題之一。

2017 年，中國專利CN106866426A[20]提出以2,4,5-三氯三氟甲苯為原料，經(jīng)氨解反應(yīng)、催化加氫脫氯反應(yīng)、氯化反應(yīng)合成了2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺，純度達(dá)到99.5%以上，雜質(zhì)種類少，產(chǎn)品質(zhì)量和性能穩(wěn)定，該發(fā)明專利的工業(yè)化應(yīng)用實(shí)現(xiàn)了副產(chǎn)物的內(nèi)部消化和增值(圖17)。

圖17 副產(chǎn)2,4,5-三氯三氟甲苯的綜合利用

2017 年，中國專利CN107311873A[21]公開了“一種制備99%含量2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的方法”(圖18)，以3,4-二氯-5-硝基三氟甲苯為起始原料，經(jīng)氨化，氯化2 步，只需簡單蒸餾或水蒸氣蒸餾就可得到99%純度的目標(biāo)產(chǎn)物，總收率高達(dá)93%，該合成工藝具有反應(yīng)條件溫和、安全性高以及產(chǎn)品含量高的優(yōu)點(diǎn)。

4 結(jié)語

2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺是一種重要中間體，可用作原料合成多種農(nóng)藥。2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的合成新策略多有報(bào)道，越來越多的新工藝路線也被不斷開發(fā)，但工業(yè)生產(chǎn)實(shí)際應(yīng)用中仍受經(jīng)濟(jì)成本、安全環(huán)保等問題困擾。2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的綠色、經(jīng)濟(jì)合成方法的開發(fā)仍任重道遠(yuǎn)，以求反應(yīng)條件更溫和、成本更經(jīng)濟(jì)、過程更安全的合成方法。