馮 鞏， 任藝琳， 馬永紅， 吳天悅， 張佳怡， 閆曉妮， 宋娟娟， 李雪萍， 彌 曼

1 西安醫(yī)學院 a.全科醫(yī)學研究所， b.全科醫(yī)學院， c.公共衛(wèi)生學院， d.醫(yī)學技術學院， e.臨床醫(yī)學院，西安 710021； 2 西安交通大學第一附屬醫(yī)院感染科， 西安 710061

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver desease，NAFLD）是目前全球最常見的肝臟疾病之一，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH），以及相關肝硬化和肝細胞癌［1］。其多發(fā)生在具有肥胖、代謝綜合征或2型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2，T2DM）的人群中［2］，患病率在全球范圍內持續(xù)增加。在2016年的一項薈萃分析［3］中通過成像技術診斷的NAFLD 的全球患病率估計為25.24%，中國的患病率達到29.81%［4］。肌肉減少癥（肌少癥）是一種與T2DM、代謝綜合征、肝病和心血管疾病相關的進展性疾病，主要與衰老有關，其次與全身炎癥和胰島素抵抗（insulin resistance，IR）介導的疾病有關。2018 年，歐洲老年人肌少癥工作組將肌少癥定義為3 個參數的低水平：肌肉力量、肌肉數量或質量和身體表現(xiàn)［5］。年齡和性別調整后，人群中肌少癥的患病率為6%～24%，患病率隨年齡增長而增加，80歲以后人群可達50%以上［6］。肌少癥和NAFLD 之間的致病聯(lián)系是復雜且雙向的，本研究旨在揭示這種雙向關系，為未來改善NAFLD 肝臟結局，降低肌少癥相關的發(fā)病率和死亡率提供參考。

1 肌少癥與NAFLD雙向關系的真實世界研究證據

IR、腸道菌群失調、肥胖、T2DM、血脂異常等被認為是NAFLD 的重要危險因素［7］。肌少癥的基本特征是蛋白質分解和蛋白質合成之間的不平衡導致了肌肉萎縮，參與肌肉質量損失的因素主要有缺乏運動、IR、低度慢性炎癥、肝素和肌素等［8］。肌少癥與NAFLD相互作用的重要機制是基于IR、慢性炎癥、氧化應激和細胞因子（肝因子、脂肪因子和肌因子）分泌的器官間串擾的影響［5］。

在NAFLD 患者中，肌少癥與不良臨床結局相關，包括嚴重肝纖維化和死亡率增加，因此，低骨骼肌質量可能導致NAFLD 的發(fā)生。同時，有觀點認為，NAFLD也可導致肌少癥的發(fā)生［5］。目前，已發(fā)表的臨床研究證實了NAFLD 和肌少癥之間在病理生理上復雜且雙向的關系，但二者的因果關系仍有待確定。下面對相關的真實世界研究證據予以總結。

1.1 肌少癥作為NAFLD危險因素的研究 肌少癥可被認為是NAFLD發(fā)展的致病因素之一，NAFLD的風險根據肌少癥的嚴重程度而增加。2018年，在Choe等［9］的一項關于評估NAFLD 和通過計算機斷層掃描測量的骨骼肌質量之間關聯(lián)的研究表明，肌少癥與NAFLD發(fā)病風險顯著相關（OR=1.51，95%CI：1.15～1.99），且隨著肌少癥嚴重程度的增加，NAFLD發(fā)病風險增加，其中輕度肌少癥的OR及95%CI為1.45（1.09～1.92），重度肌少癥的OR及95%CI為2.51（1.16～5.56）。

在橫斷面研究方面，2014 年，Hong 等［10］進行的一項基于韓國452例健康成年人關于NAFLD與肌少癥關系的研究結果顯示，與對照組相比，肌肉質量較低的人患NAFLD 的風險更高，會增加5 倍。同樣作為橫斷面研究，2015 年Lee 等［11］在普通人群中研究肌少癥與NAFLD 或脂肪性肝炎之間的直接關系得出結論，肌少癥患者發(fā)生NAFLD的風險增加2.3～3.3倍，纖維化風險增加2 倍［12］。2016 年，Kim 等［13］在一項對韓國成年人骨骼肌質量與NAFLD相關的研究中表示，低骨骼肌指數與NAFLD相關，這種關聯(lián)可能因年齡組或絕經狀態(tài)而不同，且不受其他代謝風險因素的影響。2017年，Koo 等［14］研究指出，肌少癥的發(fā)病率隨NAFLD 的嚴重程度而增加，肌少癥患者發(fā)生NASH和顯著纖維化的風險增加2.5 倍。同年，Petta 等［15］通過在意大利人群中研究NAFLD 患者肌少癥的發(fā)生率及其與纖維化嚴重程度和整個肝組織學的關系提出，在伴有肌少癥的NAFLD 患者中，纖維化風險增加2 倍。2019 年Wijarnpreecha 等［16］表示在肌少癥患者中，NAFLD 的風險增加2.3倍，在肌少癥患者中晚期纖維化增加1.8倍。

而在縱向研究方面，在2018年，Kim等［17］進行了一項為期7年的大型隊列研究，基于韓國人群，研究了相對骨骼肌質量和相對肌肉質量隨時間變化對NAFLD的發(fā)生或基線NAFLD 消退的影響。研究結果顯示，肌少癥患者的NAFLD 發(fā)病率增加，且不考慮代謝風險因素時，基線骨骼肌質量與現(xiàn)有NAFLD 消退呈正相關。2022 年，在Hsieh 等［18］的研究中，從前瞻性活檢證實的NAFLD 隊列（n=338）中選擇了沒有明顯纖維化的NAFLD 或早期NASH患者，通過第三腰椎水平的計算機斷層掃描圖像估計身體成分參數，包括骨骼肌指數和內臟脂肪面積，得出嚴重的肌骨質疏松與早期NASH 和早期NAFLD 纖維化進展有明顯關系的結論。因此，低骨骼肌質量可能導致NAFLD的發(fā)展。

1.2 NAFLD作為肌少癥危險因素的研究 有研究［14］顯示，NAFLD 組和NASH 組的肌少癥患病率明顯高于非NAFLD 組（分別為17.9%、35.0%和8.7%），而與肥胖和IR 無關的NAFLD 患者發(fā)生NASH 和顯著纖維化的風險是非NAFLD患者的2倍。2014年，在Issa等［19］的一項基于美國人群的關于NASH 和NASH 相關肝硬化患者肌少癥的橫斷面研究中，通過肝活檢診斷NASH，三組受試者（對照組、NASH 及NASH 肝硬化組）通過計算機斷層掃描來測量L4 腰椎中點水平的腰肌和脊柱旁肌肉的橫截面積，用以估計肌肉質量，進行協(xié)方差分析評估肌肉面積的差異，同時調整年齡、性別，最后得出NASH 和NASH 肝硬化患者肌肉減少風險增加的結論。2022 年，Sinn 等［20］指出與非NAFLD 患者相比，NAFLD 患者骨骼肌質量損失更快，當按照纖維化嚴重程度分層時，具有中度至高度晚期纖維化概率的NAFLD 受試者的骨骼肌質量損失比沒有纖維化的受試者快。Roh 等［21］則表示，NAFLD 發(fā)生低肌肉質量的風險會增加1.65 倍，肌肉力量低下的風險增加2.29倍。

肌少癥與NAFLD 之間的聯(lián)系已在多項臨床研究中得到證實，其中大多數是在亞洲人群中被證實。由于研究大多為橫斷面分析，無法得出因果關系的結論。而一些縱向回顧性資料的初步數據表明，肌肉質量在降低NAFLD 的發(fā)病率以及促進NAFLD 的消退過程中發(fā)揮著重要作用。需要對NAFLD 和肌少癥進行更準確評估的前瞻性研究，以闡明NAFLD的因果關系和肌少癥治療的效果。

2 共同發(fā)病機制

肌少癥是環(huán)境與遺傳因素共同作用的復雜疾病，它的發(fā)生涉及多種風險因素和機制，包括：神經肌肉調節(jié)失衡、線粒體功能異常、miRNA 與遺傳、激素水平異常、肌衛(wèi)星細胞與自噬、IR、腸道菌群失調、攝取營養(yǎng)不足與運動減少、炎癥與細胞因子等［22］。

NAFLD 是指除酒精以外其他多因素參與的慢性代謝性疾病，其發(fā)病機制被認為是“多重打擊”模式，包括肝臟自身因素、IR、腸道菌群失調、血脂紊亂、炎性因子的聚集、外泌體、自噬、脂肪組織功能異常、線粒體功能異常、脂毒性、內質網應激、細胞外囊泡、睡眠與生物鐘基因等［23］。

肌少癥和NAFLD 有各自的發(fā)病機制，但兩者也有許多共同的發(fā)病機制（圖1），包括IR、高氨血癥、腸道菌群、激素失衡、慢性炎癥反應、泛素蛋白酶體途徑和自噬的激活、氧化應激、肌肉因子、維生素D 缺乏和身體活動不足等。此外，肌肉蛋白周轉失調也在肌少癥與NAFLD中起關鍵作用。

圖1 肌少癥和NAFLD共同發(fā)病的機制圖Figure 1 Mechanisms of copathogenesis of sarcopenia and NAFLD

2.1 蛋白質和支鏈氨基酸（branched-chain amino acid，BCAA）的改變 肌肉蛋白周轉失調與肌少癥的發(fā)病機制有關。骨骼肌蛋白處于不斷更新的狀態(tài)，可以同時合成和分解。肌肉蛋白周轉的變化有助于凈蛋白質平衡的變化。凈蛋白質平衡定義為骨骼肌蛋白質合成和分解之間的差異［24］。蛋白質的代謝平衡決定了肌肉量的多少。骨骼肌蛋白質合成減少和/或骨骼肌蛋白質分解增加引起的負凈蛋白質平衡將導致骨骼肌蛋白質的損失。因此，蛋白質的攝入減少對肌少癥有直接影響。此外，BCAA 是蛋白質的基本構成單位，其通過激活mTOR信號傳導通路直接促進蛋白質合成來增加肌肉蛋白質量［25］。BCAA 是人體營養(yǎng)必需氨基酸，其分解代謝最初是在肝外組織中通過支鏈氨基酸氨基轉移酶（branched chain amino acid transaminase，BCAT）和支鏈α-酮酸脫氫酶（branched chain ketoacid dehydrogenase，BCKDH）催化，經過BCAT 轉氨和BCKDH 脫羧后，通過一系列酶促反應轉化為乙酰CoA 和琥珀酰CoA，進入三羧酸完全氧化分解［26］。當肝糖原分解減少、糖異生作用增強以及靜息能量消耗增加時，耗竭了骨骼肌中的BCAA，使得供應肌肉代謝的能量減少，肌肉蛋白質的合成減少，從而導致肌少癥。

2.2 IR IR 是NAFLD 與肌少癥共同的重要發(fā)生機制。IR由骨骼肌質量損失引起，降低機體組織正常攝取和利用葡萄糖的能力，反映胰島素敏感性下降［27］。IR 在NAFLD 的發(fā)病機制中發(fā)揮了關鍵作用，它不僅導致肝臟脂肪生成的增加，而且還抑制了脂肪的分解，從而加重肝臟內脂肪酸的堆積［28］。IR 可引起代償性高胰島素血癥，促進糖異生、上調固醇調節(jié)元件結合蛋白1c、抑制β-氧化、增加FFA 輸送和改變甘油三酯轉運，從而加重甘油三酯在骨骼肌和肝臟中的累積，導致肝臟脂肪變性。另一方面，IR 通過引起肌肉蛋白分解的增加和肌肉蛋白合成的減少來促進肌少癥。IR 可導致肌肉組織中線粒體功能障礙，UPP 途徑自噬增強，影響在肌肉再生和年齡相關肌肉損失中發(fā)揮保護作用的生長激素（growth hormone，GH）/胰島素樣生長因子（insulin like growth factor-1，IGF-1）軸，導致肌肉功能退化、質量下降［29］。

2.3 高氨血癥 氨通過多種機制產生，包括氨基酸代謝、腸道的吸收，以及腎小管上皮細胞的分泌。由于氨具有神經毒性，肝臟通過尿素循環(huán)和谷氨酰胺的合成參與氨的解毒。在失代償期肝硬化、門體分流以及急慢性肝組織損傷等情況下，肝代謝功能降低，肝尿素循環(huán)障礙，血氨升高，導致系統(tǒng)性高氨血癥［30］。高氨血癥作為肝臟-肌肉軸的中介體，對肌少癥的發(fā)生有重要作用。其機制包括：（1）高氨血癥通過激活p65 核因子-κB（NF-κB）介導的經典途徑，誘導肌肉生長抑制素表達上調，抑制蛋白合成，引起肌肉質量降低［31］；（2）正常情況下，谷氨酸和谷氨酰胺在三羧酸中被轉化為氨和α-酮谷酸［32］。高血氨時，三羧酸循環(huán)中間體α-酮戊二酸減少，三磷酸腺苷的合成減少，從而促進氧化應激和線粒體功能受損，能量不足，使肌肉收縮功能障礙；（3）高氨血癥可引起骨骼肌自噬增加、蛋白質內穩(wěn)態(tài)受損。肝硬化患者骨骼肌的蛋白免疫印跡實驗顯示，多種經典自噬標志物增多，包括LC3脂化增加、beclin-1表達和p62降解增多。血氨升高不僅影響骨骼肌，對肝臟也有損傷作用。肝星狀細胞（hepatic stellate cell，HSC）是肝臟合成細胞外基質的主要細胞，當氨水平升高時，HSC 結構功能改變，由靜息狀態(tài)轉變?yōu)榛罨问?，并參與肝臟損傷修復［33］。HSC活化是肝纖維化的中心事件，而進展期肝纖維化是NASH 患者殘疾率和死亡率升高的重要因素［34］。

2.4 腸道菌群 腸道菌群可調節(jié)機體糖脂及能量代謝，在NAFLD 的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。研究［35］發(fā)現(xiàn)，NAFLD 患者的小腸細菌過度繁殖，其繁殖率高于正常人群，更重要的是小腸細菌過度生長與肝臟脂肪變性的脂嚴重程度呈正相關。腸-肝軸是腸道菌群及其代謝產物與肝臟相互作用影響的生理解剖基礎，二者通過膽道、門靜脈和循環(huán)系統(tǒng)，保持著密切的功能并形成雙向溝通。當腸道菌群失調導致腸道屏障功能受損、腸道通透性增加，細菌及其衍生代謝產物，如病原體相關分子模式脂多糖、β-葡聚糖及細菌病毒RNA 等多種促炎成分易位進入血液循環(huán)，通過門靜脈到達肝臟，激活肝Kupffer 細胞和HSC，觸發(fā)炎癥級聯(lián)反應，誘導產生腸源性內毒素血癥，最終導致肝細胞脂肪蓄積、肝細胞損傷及肝纖維化，進而促進NAFLD 的發(fā)生［36］。另一方面，短鏈脂肪酸可靶向作用于肌肉線粒體，通過促進線粒體生物合成，與骨骼肌細胞的脂肪酸受體2 和3 結合調控脂肪酸的代謝。同時，通過調節(jié)蛋白質合成途徑，ATP 的生成增多，影響骨骼肌蛋白質的沉積，刺激骨骼肌葡萄糖攝取，影響胰島素敏感性和炎癥等。腸道菌群組成的改變會引起短鏈脂肪酸產生的減少，使肌肉蛋白合成減弱，進而出現(xiàn)肌肉萎縮現(xiàn)象。

2.5 內分泌功能紊亂、激素和維生素 骨骼肌生長發(fā)育受多種激素調節(jié)。睪酮是一種可以維持肌肉強度及質量的激素，通過刺激成肌細胞培養(yǎng)皿中衛(wèi)星細胞的有絲分裂或通過增加骨骼肌細胞內Ca2+濃度促進G 蛋白相關受體的激活，從而增加蛋白質合成。當下丘腦-垂體-性腺軸發(fā)生改變，睪酮分泌減少，最終導致肌少癥。此外，男性低睪酮與NASH 的存在和嚴重程度獨立相關［37］。IGF-1可通過激活Akt/mTORC1途徑，促進骨骼肌蛋白質合成，并通過抑制泛素連接酶活性防止肌肉萎縮。然而，脂肪蓄積和衰老會損害GH/IGF-1 信號通路，導致肌肉質量合成惡化。在NAFLD實驗小鼠模型中，NAFLD與肌肉質量和力量下降以及IGF-1水平降低有關，這表明IGF-1降低可能在NAFLD相關的肌少癥的發(fā)生中起作用［38］。脂聯(lián)素是一種由脂肪組織分泌的激素，通過與脂聯(lián)素受體結合后介導胰島素信號通路，增強脂肪酸氧化［39］。此外，脂聯(lián)素具有抗炎癥作用，通過中和腫瘤壞死因子-α，可改善肝脂肪變性和炎癥。

維生素D 是一種參與鈣穩(wěn)態(tài)、骨代謝和肌肉生長的激素，維生素D 受體可在包括肝臟和骨骼肌在內的各種細胞中表達［40］。在NAFLD 肝臟中，維生素D 缺乏可通過激活炎癥介導的途徑和擴大肝纖維化使病情惡化［41］。在肌肉中，維生素D具有增加骨骼肌質量和維持肌肉功能的作用。維生素D 缺乏時，會抑制肌肉蛋白的轉化作用，降低肌肉力量，并導致肌肉功能不良，增加罹患肌少癥的風險。

2.6 炎癥反應和細胞因子 脂肪酸氧化導致氧自由基的產生，氧自由基引起脂質過氧化并誘導炎癥細胞因子的合成和釋放。白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α和轉化生長因子-β 等炎性因子在肝脂肪酸β 氧化和脂質代謝調節(jié)中起關鍵作用，可促進肝細胞損傷、凋亡、壞死和纖維化進展，從而促進NAFLD 的發(fā)展。慢性炎癥也存在于肌少癥患者，肌少癥患者體內C 反應蛋白通常保持較高水平［10］。這些炎性因子激活細胞凋亡，導致肌絲蛋白合成減少，并促進橫紋肌細胞溶解，從而導致肌少癥。

一些特定的細胞因子參與了NAFLD 和肌少癥的發(fā)生發(fā)展。肌肉生長抑制素（myostatin，MSTN）可通過干擾骨骼肌mTOR 信號通路，來抑制肌肉生成和蛋白質合成，從而促進肌少癥。MSTN 水平升高可激活HSC 并促進NAFLD 的纖維化進展。瘦素是一種脂肪因子，有助于成肌細胞的增殖分化，能提高肌肉質量并減少MSTN 的表達。同時，骨骼肌細胞分泌的瘦素對肝臟有潛在的保護作用。因此，骨骼肌質量下降會導致自分泌的減少，導致其對肝臟潛在的保護作用減弱，促進NAFLD患者發(fā)生肝臟炎癥損傷［42］。

3 挑戰(zhàn)與展望

3.1 NAFLD與肌少癥雙向關系領域面臨的挑戰(zhàn) 肌少癥與NAFLD 雙向關系是一種日益嚴重的公共衛(wèi)生問題，對個人和社會造成了巨大負擔。在研究和臨床實踐中，該領域仍然面臨著多方面的挑戰(zhàn)。

一方面，盡管IR 被認為是NAFLD 與肌少癥共同的重要發(fā)生機制，但其他因素也在這兩種疾病的發(fā)生和發(fā)展中起到關鍵作用。為了更好地理解這兩種疾病之間的相互作用，需要在基礎研究和臨床研究中進一步挖掘這些因素的具體作用機制和靶點。肌少癥和NAFLD 往往在病程早期并無明顯癥狀，這給早期診斷帶來了困難。因此，開發(fā)敏感性和特異性較高的生物標志物及無創(chuàng)診斷方法至關重要。同時，建立有效的風險評估模型有助于及時識別高危人群，從而進行針對性的干預。在肌少癥和NAFLD 的共同防治方面，目前的策略主要包括生活方式干預（如飲食控制和運動）和藥物治療［43］。然而，如何制訂個體化、多因素干預的綜合防治策略，以提高療效和依從性，仍是一個挑戰(zhàn)。

另一方面，由于肌少癥和NAFLD 的發(fā)病機制復雜，單一療法可能難以取得理想的療效。因此，在治療過程中，需要建立有效的療效評估方法，對療效進行動態(tài)監(jiān)測，并對患者進行長期隨訪，以評估治療方案的有效性和安全性。同時，隨訪過程中要關注患者的生活質量、并發(fā)癥及長期預后等多方面指標，以指導臨床實踐。

此外，肌少癥合并NAFLD 患者可能伴有焦慮、抑郁等心理問題，這可能影響治療依從性和療效［44］。因此，在治療過程中，加強患者教育和心理支持至關重要。最后，隨著醫(yī)學研究的深入，個性化醫(yī)療和精準醫(yī)學逐漸成為疾病治療的新趨勢［45］。對于肌少癥伴NAFLD 患者，如何根據患者的基因、表型和生活方式等信息，制訂個性化的診療方案，是一個有待進一步探討的問題。數字醫(yī)療和遠程醫(yī)療為疾病的管理和治療提供了新的可能性。

3.2 NAFLD 與肌少癥的雙向關系領域未來研究展望 在未來的肌少癥伴NAFLD研究中，期待通過深入研究病因和發(fā)病機制、發(fā)展新型診斷技術和治療方法、加強患者教育和心理支持、推動跨學科合作和資源整合，以及應用數字醫(yī)療和人工智能技術等手段，為患者提供更加精準、個性化的診療方案和更全面的關愛。此外，還應積極推廣預防策略，從而降低疾病的發(fā)病率和社會負擔。隨著基因組學、蛋白質組學、代謝組學等多學科交叉領域的發(fā)展，以及醫(yī)學研究的進一步深入，將更全面地了解肌少癥和NAFLD之間的相互關系，揭示其共同發(fā)病機制的奧秘。這些研究成果將為臨床實踐帶來重要指導意義，提高肌少癥伴NAFLD患者的生活質量和預后。隨著數字醫(yī)療和人工智能技術的應用，可以更方便地收集和分析患者的大量數據，為精準醫(yī)學和個性化治療提供有力支持［46］。這些技術還有望在疾病監(jiān)測、風險評估、預防策略制訂等方面發(fā)揮重要作用，為患者提供全方位的關愛和服務。

4 總結

目前的大量研究已證實肌少癥與NAFLD 之間存在復雜的雙向關系，并發(fā)現(xiàn)蛋白質周轉失調、IR、高氨血癥、營養(yǎng)缺乏、腸道菌群等機制共同參與了上述疾病的病理生理過程。因此，臨床上可通過改善IR、降氨治療、營養(yǎng)干預等措施兼顧防治肌少癥和NAFLD。然而，肌少癥與NAFLD 孰因孰果尚無定論，需要進一步通過前瞻性標準化實驗來闡明二者的因果關系，從而為肌少癥及NAFLD的治療和預防提供新的方向。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：馮鞏、任藝琳、吳天悅、張佳怡負責資料分析，撰寫論文；馮鞏、馬永紅、閆曉妮、宋娟娟參與文獻檢索，修改論文；馮鞏、彌曼、李雪萍負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。