舒發(fā)明， 黃 英， 毛德文

1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院， 南寧 530200； 2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科， 南寧530023； 3 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬國際壯醫(yī)醫(yī)院中醫(yī)科， 南寧 530001

肝衰竭是由多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主要臨床表現(xiàn)的一組臨床癥候群［1］。該病臨床治療難度大，治療費用昂貴。在我國肝衰竭主要由HBV 感染引起，其中以慢加急性肝衰竭常見［2］。目前HBV相關(guān)肝衰竭的內(nèi)科治療尚缺乏特效藥物和手段，原則上強調(diào)早期診斷、早期治療，采取相應(yīng)的病因治療和綜合治療措施，并積極防治并發(fā)癥。近年來，中醫(yī)藥在防治HBV 相關(guān)肝衰竭的基礎(chǔ)、臨床研究等方面取得了一系列進展，嘗試從中醫(yī)藥寶庫中尋找治療HBV相關(guān)肝衰竭的有效方法成為目前研究熱點之一。

1 肝衰竭中醫(yī)病因病機的認識

祖國醫(yī)學(xué)無“肝衰竭”病名描述，但根據(jù)其臨床特征，可歸屬于中醫(yī)之“急黃”“黃疸病”“瘟黃”等范疇。中醫(yī)藥治療本病歷史悠久且療效卓著，尤其是近代以來各醫(yī)家對肝衰竭病因、病機全新的認識，進一步提高了本病的臨床療效。汪承柏教授［3］將肝衰竭的病因病機歸為毒瘀膠結(jié)、血瘀血熱，當(dāng)以涼血活血為治，并提出重用赤芍的論點；錢英教授［4-5］認為HBV 相關(guān)肝衰竭的首要病因是毒邪，毒損肝體、毒瘀膠著，肝脾腎嚴(yán)重受損，是該病危重難愈的重要原因，欲救肝體必先“解毒化瘀、截斷病勢”；諶寧生教授［6］認為肝衰竭癥狀千變?nèi)f化，其病因病理不外乎“毒”“瘀”兩字，且二者互為因果，熱毒為患，以致血滯成瘀，毒瘀膠結(jié)；周仲瑛教授［7］則認為濕熱疫毒乃肝衰竭的主要病因病機。由此可見，國內(nèi)學(xué)者對肝衰竭的中醫(yī)病因病機認知已基本趨同。雖如此，但既往的中醫(yī)方案主要聚焦于肝衰竭發(fā)作期以及急性、慢加急性肝衰竭亞型的治療，未制定出肝衰竭全周期包涵各個亞型的治療方案，且缺乏有效的中、西醫(yī)發(fā)病機制的協(xié)同認知，導(dǎo)致臨床上出現(xiàn)“兩張皮”現(xiàn)象，成為了本病療效進一步突破的瓶頸。

正是在這種學(xué)術(shù)背景下，廣西中醫(yī)藥大學(xué)毛德文教授承先輩精髓并結(jié)合自己多年臨床實踐經(jīng)驗及研究攻關(guān)，通過構(gòu)建國內(nèi)最大的肝衰竭中醫(yī)證候數(shù)據(jù)信息平臺，從大數(shù)據(jù)分析中提出肝衰竭病機關(guān)鍵在于毒、瘀，豐富、發(fā)展了肝衰竭“毒邪致病”學(xué)說，以“毒邪致病”學(xué)說為基礎(chǔ)不斷升級，最終凝練形成了“毒濁致病”新理論。新理論認為“毒”為致病之因，“虛”為致病之本，“瘀”為病理產(chǎn)物。毒、瘀、虛等相互膠著，互為因果，最終導(dǎo)致膠結(jié)難解的局面［8］?；诟嗡ソ摺岸緷嶂虏　钡暮诵牟C，臨床多采用解毒、化瘀、補虛（以溫陽為主）為治療大法。在后續(xù)不斷的研究與探索中，毛教授結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對HBV相關(guān)肝衰竭病機病理及臨床特征的認識，闡釋了“毒、瘀、虛”的新內(nèi)涵，“毒”：肝毒性物質(zhì)、內(nèi)毒素血癥、炎癥風(fēng)暴等，“瘀”：肝臟/全身微循環(huán)障礙，凝血功能異常，“虛”：免疫功能紊亂，抗病能力、修復(fù)能力下降。通過對比，毛教授認識到“毒濁致病”理論本質(zhì)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)肝衰竭發(fā)病過程中所呈現(xiàn)的病機特點存在著高度一致性，以此為突破口找到了肝衰竭中、西醫(yī)發(fā)病機制協(xié)同認知的銜接點，為后續(xù)“解毒化瘀溫陽法”重建HBV相關(guān)肝衰竭免疫平衡關(guān)鍵技術(shù)的創(chuàng)建奠定了堅實的理論基礎(chǔ)。

2 肝衰竭西醫(yī)免疫發(fā)病機制概述

根據(jù)肝衰竭病理學(xué)組織特征、病情發(fā)展速度及臨床癥狀，肝衰竭指南將本病分為急性、亞急性、慢加急性、慢性4類［9］。至于其發(fā)病機制，目前仍尚未完全闡明，多數(shù)研究認為［10-11］肝衰竭發(fā)病主要是病毒因素（如病毒基因型、病毒變異、病毒復(fù)制等），宿主因素（如生物遺傳特征、免疫機制、細胞凋亡、細胞壞死等）及其相互作用的結(jié)果。各種促炎事件誘發(fā)，免疫介導(dǎo)損傷，炎性細胞的浸潤（“促炎和抗炎”動態(tài)失衡）以及肝缺血性損傷是其核心環(huán)節(jié)，當(dāng)肝細胞死亡超出了肝再生能力時會造成肝衰竭發(fā)生［12-13］。隨著肝衰竭發(fā)病機制研究的不斷深入，“三重打擊”即免疫損傷、微循環(huán)障礙/缺血缺氧和內(nèi)毒素血癥較為全面地概括了HBV 相關(guān)肝衰竭進程中的主要機制。其中免疫反應(yīng)造成的肝損傷在本病發(fā)病過程中尤為顯著，肝衰竭作為一種免疫失衡性疾病的本質(zhì)也愈發(fā)清晰。病毒學(xué)突破、耐藥變異出現(xiàn)，化療藥物類藥物制劑的使用，免疫耐受被打破或機體免疫功能受到影響將會導(dǎo)致肝衰竭的發(fā)生［14-15］。現(xiàn)今研究［16］進一步證實了免疫應(yīng)答，尤其是Kupffer細胞、樹突狀細胞（DC）、自然殺傷細胞（NK細胞）、細胞毒性T淋巴細胞（CTL）、調(diào)節(jié)性T淋巴細胞（Treg）等免疫細胞的活化和細胞因子的產(chǎn)生在肝衰竭的發(fā)病中起到了至關(guān)重要的作用。為此，“免疫失衡→炎癥打擊”成為了貫穿于整個肝衰竭病程的核心機制，而重建免疫平衡被認為是攻克肝衰竭最有希望的突破口。然而如何重建肝衰竭免疫平衡仍是目前肝病學(xué)界普遍面臨的關(guān)鍵難題：首先，肝衰竭病程進展過程中，總體上呈現(xiàn)“突破→亢進→抑制→重建或崩潰”的漲落規(guī)律，免疫系統(tǒng)亢進或抑制處于一種動態(tài)變化過程中；其次，肝衰竭的免疫失衡涉及人體固有免疫、適應(yīng)性免疫等多個維度，共同構(gòu)成了一個相互競爭的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；再者，人體的免疫狀態(tài)是一種宏觀的功能集合，從微觀上采用單個、單組指標(biāo)的評估模式，難以客觀地反映肝衰竭患者真實的免疫狀態(tài)。

3 中醫(yī)“證”系統(tǒng)評估肝衰竭免疫狀態(tài)的可行性

中醫(yī)理論認為“有諸內(nèi)者必形諸外”。證是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，對通過四診所收集的癥狀、體征進行綜合分析，得出的診斷性結(jié)論，對疾病發(fā)展到某一階段的病因、病位、病性、正邪關(guān)系及病勢等所作的高度概括，其作為對人體功能狀態(tài)的一種宏觀診斷與思維方法，反映了疾病發(fā)展過程中某階段的疾病變化本質(zhì)［17］。毛德文教授認識到“毒濁致病”與HBV 相關(guān)肝衰竭病機病理一致性的同時，也反復(fù)強調(diào)其病機變化的動態(tài)性，認為肝衰竭病機演化是從“濕熱疫毒、郁久化熱→熱毒熾盛→瘀血阻滯、正邪交爭、邪盛正未虛→毒瘀膠結(jié)、正虛邪盛、氣虛及陽→正氣虧虛、瘀毒殘留、重建陰陽平衡或正氣虛衰、陰陽離決”的動態(tài)過程。受肝衰竭由“熱毒”→“血瘀”→“陽虛”的病機嬗變啟發(fā)，遂將肝衰竭不同階段、不同時期演化出來的中醫(yī)“證”與免疫系統(tǒng)整體、全局性的漲落規(guī)律進行比對，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者之間具有高度的一致性和趨同性，故率先采用了中醫(yī)“證”來宏觀評估肝衰竭免疫功能漲落，并以此構(gòu)建出基于肝衰竭5 個時相免疫功能狀態(tài)的中醫(yī)分期辨識新模式（圖1），一定程度上解決了當(dāng)前HBV 相關(guān)肝衰竭患者免疫狀態(tài)評估、評價的宏觀指標(biāo)及該病中醫(yī)免疫分期辨證的關(guān)鍵共性問題。

圖1 中醫(yī)“證”宏觀評估肝衰竭免疫功能漲落變化Figure 1 The key technique for macroscopic evaluation of liver failure immune function fluctuation in traditional Chinese medicine “Syndrome”

4 解毒化瘀溫陽法重建HBV 相關(guān)肝衰竭免疫平衡關(guān)鍵技術(shù)的探索與實踐

在中醫(yī)學(xué)整體觀念及辨證論治的思維框架內(nèi)，毛德文教授以“解毒化瘀溫陽法”為技術(shù)核心，針對HBV相關(guān)肝衰竭5 個時相免疫失衡的現(xiàn)狀形成了針對性的治療方案及措施。（1）重癥化傾向期（免疫激活）：基本病機為濕熱疫毒、郁久化熱，治療原則為清熱解毒、利濕退黃，基本方藥為茵陳解毒方；（2）肝衰竭上升期（免疫過度亢進）：基本病機為熱毒熾盛、瘀血阻滯，正邪交爭、邪盛正未虛，治療原則為涼血解毒、活血化瘀，基本方藥為解毒化瘀顆粒；（3）肝衰竭平臺期（免疫過度抑制）：基本病機為毒瘀膠結(jié)、正虛邪盛，治療原則為溫陽化濁、解毒化瘀，基本方藥為溫陽化濁退黃湯；（4）肝衰竭恢復(fù)期（免疫重建）：基本病機為正氣虧虛、瘀毒殘留、重建陰陽平衡，治療原則為扶陽健脾、益氣祛邪、平調(diào)陰陽，基本方藥為扶陽健脾方；（5）肝衰竭終末期（免疫系統(tǒng)崩潰）：基本病機為正氣虛衰、陰陽離決，治療原則為回陽救逆、開竅醒神，基本方藥為茵陳四逆湯。通過圍繞不同時相免疫功能狀態(tài)的中醫(yī)分期辨識新模式，開展了一系列本病不同時相的中醫(yī)藥研究：重癥化傾向期免疫激活的病理機制占據(jù)主導(dǎo)，茵陳解毒方能將該期肝衰竭進展率由20.2%下降至9.57%，其機制與抑制免疫過度激活、減輕免疫炎癥損傷相關(guān)［18］；慢加急性肝衰竭（肝衰竭上升期）病程中免疫亢進為甚，解毒化瘀顆粒可降低該期患者的死亡率，其機制可能與調(diào)控Th17/Treg 平衡、抑制免疫功能亢進、重建肝衰竭免疫平衡相關(guān)［19］；應(yīng)用溫陽化濁退黃湯治療肝衰竭（平臺期、恢復(fù)期）患者128例，可有效提高患者的存活率、降低病死率，其機制在于恢復(fù)免疫應(yīng)答功能，減輕內(nèi)毒素炎癥因子風(fēng)暴［20］；肝衰竭終末期免疫瀕臨崩潰，給予茵陳四逆湯治療終末期肝衰竭患者260 例，8 周總有效率從53.85%提高到了91.54%，其機制在于提高免疫細胞數(shù)量，挽救包括免疫系統(tǒng)在內(nèi)的多臟器功能衰竭等［21］。另外通過從機體免疫系統(tǒng)感知、啟動、亢進等視角入手，采用解毒化瘀顆粒治療肝衰竭110例，該研究［22］發(fā)現(xiàn)本方有效降低了內(nèi)毒素水平，將總有效率從58.1%提高到76.3%，其療效機制可能與解毒化瘀法具有阻斷肝衰竭“內(nèi)毒素/細胞因子風(fēng)暴→免疫打擊倍增”的臨床機制有關(guān)；同樣，實驗研究［23-24］亦發(fā)現(xiàn)解毒化瘀顆粒能改善肝臟微循環(huán)，保護肝線粒體，抑制免疫擴增效應(yīng)。綜觀這些研究成果，表明了內(nèi)毒素血癥/細胞因子風(fēng)暴及微循環(huán)障礙/缺血缺氧具有誘導(dǎo)免疫損傷產(chǎn)生“倍增器”效應(yīng)，該“倍增器”效應(yīng)貫穿著肝衰竭發(fā)病整個進程。同時，這些研究也驗證了中醫(yī)“解毒”“化瘀”“溫陽”截斷逆轉(zhuǎn)“免疫炎癥→微循環(huán)障礙/線粒體炎癥效應(yīng)或內(nèi)毒素/細胞因子風(fēng)暴→免疫打擊倍增”的療效及作用機制，最終形成了以解毒化瘀溫陽法重建肝衰竭免疫平衡的關(guān)鍵技術(shù)新方案（圖2）。

圖2 解毒化瘀溫陽法重建HBV相關(guān)肝衰竭免疫平衡關(guān)鍵方案Figure 2 The key technique for macroscopic evaluation of on rebuilding the immune balance of HBV -related liver failure by detoxifying， removing blood stasis and warming yang

5 總結(jié)與展望

肝衰竭過程中肝細胞快速、大量死亡過程伴隨著強烈的免疫亢進及炎癥應(yīng)激損傷［25］?！叭卮驌魧W(xué)說”“二次打擊學(xué)說”（內(nèi)毒素→免疫機制→細胞因子風(fēng)暴）是目前闡釋肝衰竭發(fā)病機制的主流學(xué)說。隨著研究進展，而現(xiàn)今更多證據(jù)表明免疫亢進導(dǎo)致炎癥損傷可能是主導(dǎo)肝細胞快速死亡的主要原因，特別是我國大部分肝衰竭病患由肝炎病毒感染進展而來［9］。為此，“免疫失衡→炎癥打擊”作為HBV 相關(guān)肝衰竭發(fā)病的核心機制貫穿于本病發(fā)病始終，重建免疫平衡有望成為今后阻斷肝衰竭發(fā)病的“金鑰匙”［26］。

在長期重癥肝病攻關(guān)過程中，毛德文教授在前人認識基礎(chǔ)上結(jié)合HBV 相關(guān)肝衰竭臨證癥候具體特點提出了“毒濁致病”新理論，系統(tǒng)闡述了“毒、瘀、虛”現(xiàn)代醫(yī)學(xué)新內(nèi)涵，明確了“毒濁致病”與HBV相關(guān)肝衰竭病機病理的關(guān)聯(lián)性。對于如何從宏觀上構(gòu)建評估HBV相關(guān)肝衰竭免疫狀態(tài)的技術(shù)難題，毛教授從肝衰竭由“熱毒”→“血瘀”→“陽虛”的病機嬗變中得到啟發(fā)，發(fā)現(xiàn)“證”的演變規(guī)律呈現(xiàn)出與肝衰竭患者免疫功能漲落的高度一致性，從而創(chuàng)新性地采用中醫(yī)“證”來宏觀評估HBV相關(guān)肝衰竭免疫功能漲落狀態(tài)，為實現(xiàn)臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化奠定了基礎(chǔ)，搭建了肝衰竭中、西醫(yī)發(fā)病機制協(xié)同認知的溝通橋梁。以此理論框架為基礎(chǔ)，通過不斷基礎(chǔ)、臨床研究，解決了阻礙肝衰竭免疫平衡重建的2 大技術(shù)壁壘——內(nèi)毒素血癥和微循環(huán)障礙，逐漸形成了解毒化瘀溫陽法重建肝衰竭免疫平衡關(guān)鍵技術(shù)成果，開拓了肝衰竭中醫(yī)治療的新思路、新局面。

綜上所述，采用中醫(yī)藥調(diào)控HBV 相關(guān)肝衰竭免疫功能，盡早糾正免疫紊亂，有望成為肝衰竭治療的新策略。當(dāng)然，考慮在HBV 相關(guān)肝衰竭復(fù)雜的免疫發(fā)病及轉(zhuǎn)歸機制進程中與中醫(yī)證型演變建立具體化、標(biāo)準(zhǔn)化的對應(yīng)關(guān)系仍面臨巨大挑戰(zhàn)，未來在HBV 相關(guān)肝衰竭研究工作中仍需針對此科學(xué)問題開展后續(xù)攻關(guān)，寄希望通過后續(xù)研究成果進一步確立中醫(yī)治則“解毒化瘀溫陽法”防治肝衰竭的合理性、有效性及科學(xué)性，為今后的臨床廣泛應(yīng)用夯實前期基礎(chǔ)，并以此助推肝衰竭臨床療效的提高。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：舒發(fā)明負責(zé)設(shè)計論文框架，起草論文；黃英負責(zé)修訂論文；毛德文提供文章思路，并對文章進行修改，終審論文。