程 蕭， 王甲嘉， 楊 婧， 白 蓉， 張示杰， 張宏偉， 吳向未， 馬儒林，張向輝， 郭 恒， 郭淑霞， 彭心宇

1 石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院， 新疆 石河子 832000； 2 國(guó)家衛(wèi)生健康委中亞高發(fā)病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 新疆 石河子832000； 3 石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院肝膽外科， 新疆 石河子 832000

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）已取代病毒性肝炎成為全球第一大肝病，逐漸成為肝臟相關(guān)死亡增加最快的原因［1-3］，我國(guó)成人NAFLD 患病率為29.20%［4］。早期篩查、干預(yù)NAFLD有助于管理未來(lái)疾病負(fù)擔(dān)的增長(zhǎng)，具有非常重要的公共衛(wèi)生意義［5-6］。ZJU 指數(shù)是一項(xiàng)以BMI、空腹血糖（FPG）、TG、ALT及AST計(jì)算得出的新型體質(zhì)指標(biāo)［7-8］，與NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，且較傳統(tǒng)指標(biāo)預(yù)測(cè)NAFLD具有更好的價(jià)值［9-10］。相關(guān)研究報(bào)道少，且多是橫斷面研究，缺乏論證強(qiáng)度更高的隊(duì)列研究。在中國(guó)西北地區(qū)，維吾爾族人群NAFLD患病率更高［11］，ZJU指數(shù)與新疆維吾爾族人群NAFLD發(fā)病率是否有關(guān)及預(yù)測(cè)價(jià)值尚未見(jiàn)報(bào)道。因此本研究擬通過(guò)隊(duì)列研究來(lái)探索ZJU指數(shù)對(duì)新疆維吾爾自治區(qū)農(nóng)村地區(qū)維吾爾族人群NAFLD的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 采用前瞻性隊(duì)列研究的設(shè)計(jì)，通過(guò)整群隨機(jī)抽樣方法，選擇新疆喀什地區(qū)兵團(tuán)第三師51團(tuán)維吾爾族聚集區(qū)為調(diào)查現(xiàn)場(chǎng)，研究對(duì)象為在當(dāng)?shù)鼐幼∏夷挲g＞18歲的維吾爾族居民14 321名?；€調(diào)查開(kāi)始于2016年6月—8月，分別在2019、2020和2021年進(jìn)行隨訪，2021年6月—8月完成結(jié)局調(diào)查。基線、隨訪、結(jié)局內(nèi)容調(diào)查一致，每次隨訪調(diào)查收集和評(píng)估結(jié)局事件。排除：（1）無(wú)法完成問(wèn)卷、體格檢查、血樣采集、血壓測(cè)量和腹部超聲檢查者等資料不全人口971人；（2）基線長(zhǎng)期外出、患嚴(yán)重疾病、意識(shí)不清、不能或不愿配合人口317人；（3）基線脂肪肝、肝炎病史1 527人；（4）既往飲酒史503 人（飲酒定義為男性每周飲酒量≥140 g，女性≥70 g）。對(duì)11 003名研究對(duì)象作為研究隊(duì)列進(jìn)行隨訪，同時(shí)結(jié)合2016—2021年社保及住院信息進(jìn)一步確認(rèn)結(jié)局信息，排除失訪406人，最終對(duì)10 597人進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，隨訪率為96.3%。

1.2 流行病學(xué)調(diào)查及實(shí)驗(yàn)室檢查 對(duì)所有的受試者進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查。隨訪問(wèn)卷調(diào)查、臨床檢查、腹部超聲和生化分析由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的醫(yī)生、護(hù)士和調(diào)查人員在醫(yī)院及社區(qū)體檢中心面對(duì)面進(jìn)行，同時(shí)連續(xù)收集2016—2021年的社保信息和住院記錄，確認(rèn)結(jié)局事件。調(diào)查內(nèi)容包括個(gè)人資料、疾病史、身高、體質(zhì)量、腰圍（WC）、臀圍、血壓等。脂肪肝由一位專(zhuān)業(yè)超聲診斷醫(yī)生通過(guò)腹部超聲檢查收集。用歐姆龍電子血壓計(jì)（HEM7051）測(cè)量收縮壓和舒張壓。取三次測(cè)量的平均值，每次測(cè)量間隔30 s。所有參與者在采集血液樣本前禁食過(guò)夜。所有生化指標(biāo)均采用石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科的全自動(dòng)生化分析儀（Olympus AU 2700；Olympus Diagnostics，Hamburg，Germany）進(jìn)行測(cè)定。

1.3 定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 NAFLD 診斷 參考《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 年更新版）》［12］，并通過(guò)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院醫(yī)療記錄、社保信息對(duì)結(jié)局事件進(jìn)行確認(rèn)。具備以下3 項(xiàng)腹部超聲表現(xiàn)中的2項(xiàng)者可判定為彌漫性脂肪肝：（1）肝臟近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng)（“明亮肝”），回聲強(qiáng)于腎臟；（2）肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；（3）肝臟遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸衰減［13］。

1.3.2 主要指標(biāo)的界定 高血壓：收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mmHg，或正在服用抗高血壓藥物［14］。吸煙定義為吸煙總支數(shù)超過(guò)100支或連續(xù)吸煙累計(jì)6個(gè)月［15］。

1.3.3 計(jì)算各項(xiàng)指數(shù) ZJU 指數(shù)=BMI（kg/m2）+FPG（mmol/L）+TG（mmol/L）+3×ALT（U/L）/AST（U/L）（+2，如果女性）［9］。甘油三酯葡萄糖乘積指數(shù)（TyG）=ln［TG（mg/dL）×FPG（mg/dL）/2］［16］。內(nèi) 臟 脂 肪 指 數(shù)（VAI）（男性）=［WC（cm）/39.68－1.88×BMI（kg/m2）］×［TG（mmol/L）/1.03］×［1.31/HDL－C（mmol/L）］；VAI（女性）=［WC（cm）/36.58－1.89×BMI（kg/m2）］×［TG（mmol/L）/0.81］×［1.52/HDL－C（mmol/L）］［17］。脂質(zhì)蓄積指數(shù)（LAP）（男性）=［WC（cm）－65］×TG（mmol/L）；LAP（女性）=［WC（cm）－58］×TG（mmol/L）［18］。為了避免LAP≤0，當(dāng)女性WC≤58 cm 時(shí)均向上修正為59 cm，在當(dāng)男性WC≤65 cm時(shí)，向上修正為66 cm。肝脂肪變性指數(shù)（HSI）=8×ALT/AST+BMI（+2，如果女性；+2，如果糖尿?。?9］。腰圍身高比（WHtR）=WC/身高。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用R4.2.0 和SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。按照基線ZJU 指數(shù)的四分位，將研究對(duì)象分為四組，比較其基線特征。連續(xù)變量采用xˉ±s描述，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)；分類(lèi)變量采用χ2檢驗(yàn)。以是否發(fā)生NAFLD 為因變量，以不同ZJU指數(shù)水平為自變量，采用Cox 回歸模型分析ZJU 指數(shù)與NAFLD 發(fā)病的關(guān)聯(lián)。用Kaplan-Meier 法估計(jì)各組NAFLD 事件的累積發(fā)生率。探究ZJU 指數(shù)對(duì)NAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值，采用R 軟件pROC 包計(jì)算受試者工作特征曲線下面積（AUC）。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象 10 597 名研究對(duì)象平均年齡為35.71±13.03 歲，其中女性5 312 人，占50.1%；中位隨訪時(shí)間為4.92年，NAFLD發(fā)病率為9.4%（992/10 597）。年齡、收縮壓、舒張壓、BMI、FPG、ALT、GGT、LDL-C、TG、TC、高血壓和T2DM 患病比例也隨著ZJU 指數(shù)升高而增加（P值均＜0.001）（表1）。

表1 新疆維吾爾族ZJU指數(shù)四分位數(shù)分組人群基線特征的比較Table 1 Comparison of baseline characteristics of Xinjiang Uyghur ZJU index quartile group population

2.2 NAFLD 的發(fā)病情況 女性NAFLD 發(fā)病率（10.1%）高于男性（8.6%），NAFLD 發(fā)病率隨年齡增加而升高（表2）。隨訪期間ZJU 指數(shù)Q1～Q4 組的NAFLD 發(fā)病率逐漸增加，分別為0.9%（24/2 649）、2.6%（70/2 649）、8.3%（220/2 650）和25.6%（678/2 649）（χ2=1 190.359，P＜0.001）。圖1 為按照Z(yǔ)JU 指數(shù)四分位數(shù)分組，各組累積NAFLD 事件發(fā)生率的Kaplan-Meier曲線。

表2 研究人群不同年齡段NAFLD發(fā)病率Table 2 The incidence of NAFLD in different age groups

圖1 不同ZJU四分位數(shù)分組的NAFLD事件發(fā)生率的Kaplan-Meier曲線Figure 1 Kaplan-Meier curves for cumulative NAFLD event rates by ZJU quartile grouping

2.3 ZJU 指數(shù)與NAFLD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián) 調(diào)整年齡、性別、高血壓、吸煙、HDL-C、LDL-C、TC、GGT 后，與ZJU 指數(shù)的Q1組相比，Q2～Q4組NAFLD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，HR（95%CI）值分別為2.55（1.60～4.06）、7.32（4.78～11.20）、21.74（14.32～33.00）（表3）。

表3 新疆維吾爾族ZJU指數(shù)與NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)Table 3 Association of ZJU index with the risk of NAFLD occurrence in Xinjiang Uyghur people

2.4 ZJU 指數(shù)對(duì)NAFLD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值 采用ROC 曲線評(píng)價(jià)ZJU 指數(shù)對(duì)NAFLD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值，當(dāng)ZJU 指數(shù)值為37.808 時(shí)，診斷NFALD 的敏感度為78.6%，特異度為71.7%，ZJU指數(shù)的約登指數(shù)也顯著高于其他指數(shù)，表明ZJU 指數(shù)可能具有更好的識(shí)別NFALD的能力（表4）。

表4 新疆維吾爾族TyG、LAP、HSI、VAI、ZJU指數(shù)對(duì)NAFLD發(fā)病的預(yù)測(cè)價(jià)值Table 4 Predictive value of TyG， LAP， HSI， VAI， and ZJU indices for the development of NAFLD in Xinjiang Uyghur people

2.5 按性別分析ZJU 指數(shù)對(duì)NAFLD 的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性表5 顯示了按性別進(jìn)行亞組分析的結(jié)果，ZJU 指數(shù)的男性AUC 為0.829（95%CI：0.811～0.848），女性為0.809（95%CI：0.792～0.826）。

表5 TyG、LAP、WHtR、HSI、VAI、ZJU指數(shù)對(duì)NAFLD預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性的性別差異Table 5 Gender differences in diagnostic accuracy of TyG， LAP， WHtR， HSI， VAI， and ZJU indices for NAFLD

3 討論

本研究探索了新疆維吾爾自治區(qū)農(nóng)村地區(qū)維吾爾族人群中ZJU 指數(shù)與NAFLD 發(fā)病的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果顯示，ZJU指數(shù)與NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨ZJU 指數(shù)增大而增加。本研究比較了5 項(xiàng)相關(guān)指標(biāo)對(duì)NAFLD的預(yù)測(cè)價(jià)值，ZJU指數(shù)鑒別能力強(qiáng)于其他指數(shù)。

本研究首次報(bào)道了新疆維吾爾自治區(qū)農(nóng)村地區(qū)NAFLD的流行情況，其發(fā)病率為9.40%（男性8.6%，女性10.1%），女性NAFLD發(fā)病率高于男性。Lu等［20］對(duì)浙江1 948 人經(jīng)過(guò)8 年的隨訪發(fā)現(xiàn)有337 人新發(fā)NAFLD，發(fā)病率為17.30%。我國(guó)廣東省一項(xiàng)507 人的前瞻性隊(duì)列研究［21］報(bào)道了NAFLD 累積發(fā)病率達(dá)36.5%（185/507），年發(fā)病率為9.1%，女性NAFLD 發(fā)病率高于男性（9.7% vs 7.3%，P=0.047）。此外，有研究［22］還報(bào)道了烏魯木齊市人群NAFLD 的發(fā)病率為28.57%。我國(guó)對(duì)NAFLD 發(fā)病率的研究調(diào)查主要集中于高收入及城市地區(qū)，偏遠(yuǎn)的農(nóng)村地區(qū)人群NAFLD發(fā)病情況常常被忽視。本研究發(fā)現(xiàn)新疆維吾爾自治區(qū)農(nóng)村地區(qū)NAFLD發(fā)病率顯著低于城市人群，這可能是由于特殊的飲食文化、總熱量攝入、身體活動(dòng)、體脂肪分布、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位和基因組成的差異。NAFLD 的發(fā)生與吸煙、飲酒、飲茶、經(jīng)常攝入夜宵、喜食肉類(lèi)、偏高鹽、偏油膩、偏辛辣等飲食生活習(xí)慣密切相關(guān)［23］。隨著收入水平的升高，NAFLD 患病風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加（P＜0.05）［24］。本研究人群地處財(cái)力和基礎(chǔ)設(shè)施受限的新疆維吾爾自治區(qū)偏遠(yuǎn)農(nóng)村地區(qū)，經(jīng)濟(jì)發(fā)展及教育水平相對(duì)落后，居民以農(nóng)業(yè)生產(chǎn)為主，加之長(zhǎng)期大量的體力活動(dòng)可能是導(dǎo)致農(nóng)村地區(qū)NAFLD發(fā)病率低于城市的重要原因。

目前，一些新興的人體測(cè)量指標(biāo)報(bào)道了其與NAFLD 的患病風(fēng)險(xiǎn)，如LAP、VAI、TyG等。Xu等［25］發(fā)現(xiàn)NAFLD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨著VAI 水平升高而增高。FLI和HSI 在診斷MAFLD 方面有較好的效能［26-27］。LAP根據(jù)TG 和WC 計(jì)算，與男性MAFLD 間有極強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性［28］。WHtR 被確定為中國(guó)年輕男性MAFLD 的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子［28］。TyG 指數(shù)是一種新興的用FPG 和空腹TG 來(lái)評(píng)價(jià)胰島素抵抗的指標(biāo)，同時(shí)在預(yù)測(cè)NAFLD 方面也有很好的表現(xiàn)［16，29］。ZJU 指數(shù)是一項(xiàng)以BMI、FPG、TG、ALT 及AST 計(jì)算轉(zhuǎn)化得出的新型體質(zhì)指標(biāo)，被認(rèn)為是篩查中國(guó)人群NAFLD 的良好指標(biāo)，也是識(shí)別胰島素抵抗的有用指標(biāo)［30］。而關(guān)于ZJU 指數(shù)與NAFLD 發(fā)病之間的關(guān)系鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。研究［31］顯示FLI、LAP、ZJU 和HSI 在意大利人群中診斷NAFLD 的表現(xiàn)相似。而在北美肥胖女性中，ZJU 指數(shù)可比HSI、LAPI、VAI更好地識(shí)別的NAFLD［10］。

本研究發(fā)現(xiàn)，ZJU 指數(shù)高水平組人群發(fā)生NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)更高。在調(diào)整了年齡、性別、高血壓、吸煙、HDL-C、LDL-C、TC、GGT 后，Q4 組發(fā)生NAFLD 的風(fēng)險(xiǎn)是Q1 組的21.74 倍。Li 等［32］一項(xiàng)關(guān)于28 729 名受試者的大型隊(duì)列研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)ZJU指數(shù)與中國(guó)城市人群脂肪肝發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，模型調(diào)整后Q4 組HR值為9.18。本研究針對(duì)新疆維吾爾自治區(qū)農(nóng)村地區(qū)維吾爾族人群，發(fā)現(xiàn)NAFLD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與ZJU指數(shù)增加密切相關(guān)，并隨著ZJU 指數(shù)水平的升高而增加，三種模型HR值均顯著升高（P值均＜0.001）。已有研究［33］表明脂肪肝的形成與脂代謝、糖代謝紊亂和脂肪組織功能失調(diào)有關(guān)。代謝紊亂人群普遍存在ALT 升高［34-35］。NAFLD與MetS各成分關(guān)系密切，可被用作非肥胖人群代謝疾病的預(yù)測(cè)指標(biāo)［36］。FPG 是NAFLD 獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與BMI的變化密不可分［37］。ZJU指數(shù)包含BMI、FPG、ALT、AST 和TG，這些指標(biāo)均可以反映肝臟代謝紊亂。因此，ZJU指數(shù)反映了脂肪肝的總體狀況。

在本研究中，ZJU 指數(shù)識(shí)別新疆維吾爾自治區(qū)農(nóng)村地區(qū)維吾爾族人群NAFLD 的AUC 為0.816，最佳截?cái)嘀禐?7.808。浙江大學(xué)Wang 等［9］一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)ZJU 指數(shù)能夠識(shí)別肝脂肪變性，AUC 為0.896，且使用病理數(shù)據(jù)進(jìn)行了驗(yàn)證。本研究采用前瞻性隊(duì)列研究，也表現(xiàn)出較好地識(shí)別NAFLD 的能力。現(xiàn)有研究［7-8］指出ZJU 指數(shù)在我國(guó)西部地區(qū)有較強(qiáng)的識(shí)別NAFLD 能力（AUC：0.873～0.925）。本研究初步探索了ZJU 指數(shù)在新疆維吾爾自治區(qū)農(nóng)村地區(qū)的可行性，且在維吾爾族人群中具有良好的適用性，能較TyG、LAP、WHtR、HSI、VAI 指數(shù)更好的識(shí)別NAFLD，這可能是由于各指數(shù)算法涉及的指標(biāo)不同，ZJU 指數(shù)綜合BMI、FPG、TG、ALT、AST 及性別6個(gè)指標(biāo)，而TyG、LAP、WHtR、HSI、VAI 指數(shù)僅使用WC、BMI、FPG、TG、ALT 和AST其中2～3個(gè)指標(biāo)，因此，ZJU指數(shù)可能更全面地反應(yīng)肝臟的脂質(zhì)代謝情況。在性別分層分析中，大部分指數(shù)對(duì)男性的預(yù)測(cè)效果均優(yōu)于女性，且ZJU 指數(shù)的AUC 高于TyG、LAP、WHtR、HSI、VAI 指數(shù)。該結(jié)果與Fu 等［10］的研究一致，但與Zhang 等［38］的研究結(jié)果不同，這種差異可能是因研究人群地域、民族不同導(dǎo)致。

本研究存在的局限性：首先，診斷NAFLD 是基于腹部超聲，雖然這種方法常用于流行病學(xué)調(diào)查，但它不是NAFLD 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，也不能區(qū)分非酒精性脂肪肝性肝炎和單純性脂肪肝。其次，本研究ZJU 指數(shù)的計(jì)算僅根據(jù)基線時(shí)測(cè)量的生化指標(biāo)水平，未考慮可能出現(xiàn)的短期波動(dòng)。此外，本研究以維吾爾族為研究人群，因此在推廣應(yīng)用到其他民族時(shí)需要謹(jǐn)慎。

綜上，本研究結(jié)果顯示ZJU指數(shù)是NAFLD發(fā)生的預(yù)測(cè)因子，在識(shí)別新疆維吾爾自治區(qū)農(nóng)村地區(qū)維吾爾族NAFLD 方面優(yōu)于其他指數(shù)。未來(lái)還需采取切實(shí)可行的措施降低該人群ZJU 指數(shù)水平并進(jìn)一步評(píng)估其在臨床實(shí)踐中的作用，為降低新疆維吾爾族NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提供理論依據(jù)。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2010年2月3日經(jīng)由石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：SHZ2010LL01，患者均簽署知情同意書(shū)。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：郭淑霞、彭心宇負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)；程蕭負(fù)責(zé)資料分析，撰寫(xiě)論文；楊婧、白蓉、張示杰、張宏偉、吳向未、馬儒林、張向輝、郭恒、王甲嘉參與收集數(shù)據(jù)，整理數(shù)據(jù)；彭心宇負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。