文/《中國醫(yī)藥科學》特約撰稿 劉 勇

頭痛是一種患病率高且負擔較重的疾病之一，嚴重影響患者生活質量。但是一直以來，頭痛在我國受重視的程度遠遠不夠，存在頭痛診斷正確率偏低、治療不規(guī)范的問題，大眾也缺乏獲取相關知識的有效途徑。

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心神經內科醫(yī)學部主任、主任醫(yī)師于生元是我國率先研究頭痛疾病的神經內科專家之一。從醫(yī)三十余年來，他一直致力于頭痛疾病的研究。于生元認為，提高頭痛的正確診斷率和規(guī)范診療首先應當在全國建立有效的防控體系，培養(yǎng)專業(yè)治療人才，大力普及患者教育，讓大多數(shù)頭痛患者在基層醫(yī)療機構得到正確診斷和規(guī)范化治療。

偏頭痛是一種腦功能障礙性疾病

頭痛分為繼發(fā)性與原發(fā)性兩大類。繼發(fā)性頭痛是與另外一種能夠引起頭痛的疾病有密切關系的頭痛，如腦腫瘤、腦出血、腦膜炎等疾病引起的頭痛。原發(fā)性頭痛是非繼發(fā)因素造成的頭痛，90%的頭痛都屬于原發(fā)性頭痛，包括偏頭痛、緊張型頭痛、叢集性頭痛等。

2019年世界衛(wèi)生組織（WHO）全球疾病負擔調查顯示，偏頭痛已經成為世界排名第2的失能性疾病，按傷殘損失健康生命年（years lived with disability，YLDs）計算，患者年齡50歲以下的所有疾病中，偏頭痛排在第一位。

近年來，原發(fā)性頭痛發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高趨勢。2008年，在WHO的支持下，于生元團隊在國內進行了頭痛流行病學入戶調查，結果顯示當時我國原發(fā)性頭痛患病率為23.8%，其中偏頭痛年發(fā)病率為29.3%，女性與男性的比例為2.1∶1。頭痛患者以青壯年為主，兩個患病高峰分別為20和40歲。

于生元表示，年輕頭痛患者多的原因可能與生理和誘發(fā)因素有關。以偏頭痛為例，女性主要與激素水平有關，生育期女性的頭痛會增加，之后減輕。頭痛的誘發(fā)因素較多，工作中的勞累、壓力、睡眠不足都可能誘發(fā)頭痛，退休后誘因減少，頭痛的發(fā)病率也相應減少。

盡管距上次流行病學調查時隔十余年，缺乏最新的流行病學調查數(shù)據(jù)，但于生元參考國際數(shù)據(jù)以及考慮到當前生活壓力不斷加大，睡眠障礙普遍的情況下，我國頭痛的發(fā)病率可能出現(xiàn)上升趨勢。

對于偏頭痛的發(fā)病機制，于生元表示：“偏頭痛是一種腦功能障礙性疾病。過去一直認為偏頭痛的發(fā)病原因可能是腦血管異常，但是頭痛患者的血管造影和血管核磁檢查可能正常。我們研究認為，頭痛可能由大腦皮層功能異?；蛘麄€腦部功能異常引起的。如現(xiàn)在觀點認為偏頭痛的啟動可能和下丘腦功能紊亂有關。盡管目前尚未完全清楚，但是這仍是頭痛發(fā)病機制研究取得的重大進展?！?/p>

建立有效的頭痛治療防控體系

目前我國存在頭痛診斷正確率偏低，治療不規(guī)范的問題。2008年于生元團隊進行的流行學調查顯示，偏頭痛診斷的正確率僅為13.8%，經過培訓，于生元團隊對原有患者進行了重新電話隨訪，正確率提高到20%以上，但仍有很大改進空間。

于生元表示：“頭痛正確診斷的關鍵在于界定繼發(fā)性頭痛和原發(fā)性頭痛，找出引起頭痛的原因，排除某些疾病，其余按照原發(fā)性頭痛治療指南對照進行規(guī)范化治療。但是，現(xiàn)在神經科醫(yī)生能夠真正做到規(guī)范診療的并不多。對頭痛的科普宣傳也存在問題。普通人對這個疾病的認知度比較低，接受正規(guī)治療的頭痛患者不足50%?！?/p>

于生元認為，提高頭痛的正確診斷率和規(guī)范診療首先應當建立有效的防控體系。

WHO非傳染性疾病部門曾提出減輕頭痛負擔的目標之一是讓90%的頭痛患者在基層醫(yī)療單位得到正確診斷和規(guī)范化治療。于生元表示，我國人口基數(shù)大，頭痛患病率高，我們希望盡量在基層解決大部分頭痛患者的治療，少數(shù)難治的患者到大醫(yī)院就診，這樣才能真正解決頭痛治療的問題。

為此，在中國研究型醫(yī)學會和中國醫(yī)師學會的支持下，由于生元牽頭建立了中國頭痛防控基地及體系，在全國多個省市設立頭痛中心和頭痛門診百余家，旨在進一步規(guī)范和提高頭痛診斷與治療水平、促進頭痛人才培養(yǎng)、健全我國的頭痛醫(yī)療服務體系、改善頭痛患者生活質量、有效降低頭痛疾病負擔。

于生元團隊開發(fā)了頭痛輔助診療決策支持系統(tǒng)CDSS，繼CDSS1.0之后今年正式發(fā)布升級版CDSS2.0。CDSS2.0用于繼發(fā)性頭痛篩查和各種原發(fā)性頭痛的臨床輔助診斷以及患者自我篩查?；颊咄ㄟ^微信端問診機器人輸入主訴信息，系統(tǒng)即可將信息同步到醫(yī)生端，并給出AI輔助診斷參考建議。

于生元認為：“頭痛的診療，詢問病史很重要。在充分詢問、分析病史的前提下，頭痛的正確診斷并不難。CDSS2.0高效整合患者信息，減少醫(yī)生門診問診時間，大大提高了醫(yī)患溝通效率。在充分詢問病史的基礎上，CDSS2.0的頭痛診斷準確率達到90%以上，而患者填寫病史時間平均為9分鐘?！?/p>

于生元表示，通過CT查體的陽性率與系統(tǒng)篩選出的原發(fā)性頭痛患者并無統(tǒng)計學意義，系統(tǒng)的判斷相當準確。頭痛輔助診療決策支持系統(tǒng)提高了正確診斷率，在保證患者合理診療的前提下，降低了醫(yī)療費用，節(jié)省醫(yī)患時間，實現(xiàn)了良好的社會效益和經濟效益。

目前頭痛診療存在兩種不正確的傾向，一是簡單使用止痛藥物進行對癥治療，有一部分患者出現(xiàn)服用止痛藥物過量的頭痛。另一種則是開很多藥，做大量檢查，卻無法取得成果，增加醫(yī)療負擔。我們希望通過頭痛輔助診療決策支持系統(tǒng)將這筆費用節(jié)省下來，切實地用到患者的治療上。

CGRP靶向藥物開辟偏頭痛治療新時代

降血鈣素基因相關肽（CGRP）在治療偏頭痛方面被認為是一個革命性的進步。

傳統(tǒng)的治療偏頭痛藥物包括非甾體抗炎藥、曲坦類和麥角胺類。預防性治療藥物有鈣通道阻滯劑、β受體拮抗劑和抗抑郁藥。CGRP靶向藥物是繼麥角胺和曲坦類藥物后具有突破性意義的一類偏頭痛新藥，開辟了偏頭痛治療新時代。

研究發(fā)現(xiàn)CGRP及其受體在與偏頭痛病理生理學相關的神經系統(tǒng)區(qū)域中的表達，在偏頭痛發(fā)作期間，CGRP的釋放水平明顯升高，且與頭痛程度呈正相關，抑制CGRP及其受體（CGRPR）的活性可以緩解頭痛和預防偏頭痛發(fā)作?；诖藢GRP進行靶向研究，主要為小分子CGRP受體拮抗劑（Gepants）和CGRP單抗（MAb）兩種方向。

于生元認為，CGRP是人類首次主動對頭痛發(fā)起進攻。傳統(tǒng)治療頭痛的藥物如麥角胺咖啡因是先發(fā)現(xiàn)其作用再研究機制，而CGRP是從靶點發(fā)現(xiàn)到機制研究再到藥物研制，發(fā)現(xiàn)關鍵分子CGRP，并針對CGRP研制受體拮抗劑和根據(jù)受體制備的單克隆抗體。

目前已通過偏頭痛的臨床模型發(fā)現(xiàn)的與發(fā)生偏頭痛相關的信號分子包括降血鈣素基因相關肽（CGRP）、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽38（PACAP-38）和一氧化氮（NO），研究證明偏頭痛患者暴露于這些分子后會出現(xiàn)偏頭痛發(fā)作，但健康人僅報道輕度頭痛或無頭痛。

瑞美吉泮（Rimegepant）是第一個可同時用于偏頭痛急性治療和預防性治療的CGRP受體拮抗劑。近日，于生元團隊領銜，聯(lián)合中韓兩國86家醫(yī)療機構共同開展的國際多中心、隨機、對照、雙盲臨床試驗BHV3000-310研究結果發(fā)表,該研究觀察其急性期瑞美吉泮治療偏頭痛的療效及安全性。結果顯示，瑞美吉泮用于治療偏頭痛急性發(fā)作，可顯著增加服藥后2小時消除疼痛和偏頭痛最困擾的相關癥狀（MBS）患者比例，并促進功能障礙恢復，起效迅速療效持久。該研究首次在亞洲人群觀察小分子CGRP受體拮抗劑對偏頭痛急性期治療的療效，也是中國自2008年以來規(guī)模最大的偏頭痛急性期治療的RCT研究。

于生元表示，相對于傳統(tǒng)頭痛藥物，CGRP是革命性的，臨床顯示其有效率約為60%。曲坦類藥物反復使用可能導致藥物過量性頭痛，CGRP沒有這樣的問題。不過，CGRP靶向藥雖然效果不錯但未來仍有提升空間，需要解決的問題是篩選患者，提高用藥的針對性，節(jié)省費用。

目前，已有4種CGRP單克隆抗體在Ⅲ期臨床試驗中被證明具有療效和安全性，并已被批準用于預防偏頭痛，其分別是瑞瑪奈珠單抗（Fremanezumab）、依瑞奈尤單抗（Erenumab）、伽奈珠單抗（Galcanezumab）和艾普奈珠單抗（Eptinezumab）。

談及未來偏頭痛靶向療法的發(fā)展方向，于生元認為：“研究顯示，靜脈輸入ATP敏感性鉀（KATP）通道開放劑拉馬克啉后，100%誘發(fā)了偏頭痛，鉀通道對傷害性信息傳遞的調節(jié)可能是偏頭痛發(fā)生的最后共同通路。因此，相關研究在未來偏頭痛的治療上應該會有所作為?！?/p>

此外，于生元及團隊正在研究微生態(tài)腸道菌群在偏頭痛中的確切機制，并發(fā)現(xiàn)微生態(tài)腸道菌群與偏頭痛存在一定相互作用，未來將會進一步研究腸道微生物群用于干預偏頭痛的新療法。