權昕 崔曼莉 路寧 李茜 溫華 張明鑫

患者,女性,54歲,農民。因“發(fā)現(xiàn)肝硬化8年,間斷發(fā)熱2個月”入院。8余年前出現(xiàn)雙下肢水腫伴腹脹、乏力、納差,當?shù)蒯t(yī)院診斷為“原發(fā)性膽汁性肝硬化、血小板減少癥”。2個月前無明顯誘因出現(xiàn)間斷發(fā)熱,體溫多波動于38～39℃,無畏寒、寒戰(zhàn),口服布洛芬膠囊、尼美舒利顆粒后體溫可退至正常。1個月前再次出現(xiàn)發(fā)熱,住院對癥治療后癥狀緩解,遂出院。出院后1周再次出現(xiàn)發(fā)熱,體溫38℃,口服布洛芬后降至正常。1天前再次出現(xiàn)發(fā)熱,體溫最高40℃,伴畏寒、寒戰(zhàn),伴左側肩背部疼痛,伴腹痛、腹脹,伴惡心、嘔吐,無反酸、燒心,無呃逆、噯氣,無心慌、咳嗽、咳痰等。于我院發(fā)熱門診就診,以“發(fā)熱待查:腹膜炎?”收入我科?；疾∫詠?精神差,食納差,睡眠差,小便正常,2～3天大便1次,體重無明顯變化。既往病史:5年前行CT檢查顯示“心臟及腹腔臟器轉位、肝硬化、脾大、門脈高壓、腹水”,后長期口服熊去氧膽酸(1片/次,2次/d)治療,此后仍間斷出現(xiàn)上述癥狀。2年前因“食管胃底靜脈曲張破裂出血”于我科住院并行內鏡下食管胃底曲張靜脈硬化劑及組織膠治療術。查體:生命體征平穩(wěn),心尖搏動位于右側第5肋間鎖骨中線內0.5 cm處。心界叩診不大,心率84次/分,律齊,各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹膨隆,腹軟,上腹輕壓痛。無反跳痛,腹部無包塊。脾右肋下5 cm可觸及,Murphy征陰性,移動性濁音陰性,其余查體未見無明顯異常。

輔助檢查:血氣分析:二氧化碳分壓30 mmHg、氧分壓78 mmHg、pH 7.47。血凝:PT活動度43.0%、國際標準化比值1.92、凝血酶原時間25.70 s、D-二聚體2.64 mg/L。血分析:白細胞2.54×109/L;嗜酸細胞百分比0.0%、紅細胞3.11×1012/L、血小板29×109/L、淋巴細胞百分比5.5%、血紅蛋白78 g/L、C反應蛋白118.82mg/L、中性粒細胞百分比90.3%;降鈣素原19.60 ng/mL。電解質:鈉134.6 mmol/L、鈣1.89 mmol/L、鉀3.04 mmol/L、鎂0.62 mmol/L、磷0.75 mmol/L。肝功能:白蛋白29.3 g/L、白球比0.7、膽堿酯酶2229 U/L、總膽紅素51.60 μmol/L、堿性磷酸酶140 U/L、總膽汁酸15.3 μmol/L、谷草轉氨酶37 U/L、直接膽紅素25.80 μmol/L、間接膽紅素25.80 μmol/L。腎功能:肌酐42.6 μmol/L。傳染病系列:乙肝表面抗體19.26、乙肝e抗體0.69、乙肝核心抗體2.88。血氨未見異常。紅細胞沉降率99 mm/h。腫瘤標志物:糖類抗原CA125 45.70 U/mL、糖類抗原CA199 704.89 U/mL。血脂:總膽固醇1.40 mmol/L、高密度脂蛋白0.82 mmol/L。免疫功能組合:特定蛋白BN2補體C3 0.677 g/L、免疫球蛋白A 7.71 g/L、免疫球蛋白κ輕鏈7.2 g/L、免疫球蛋白G 22.4 g/L、免疫球蛋白λ輕鏈2.83 g/L。尿液分析:尿葡萄糖(2+) 14 mmol/L。出血熱抗體及結核抗體陰性。自身免疫性肝病系列、鐵蛋白未見異常。血培養(yǎng)、腹水培養(yǎng)未見異常。腹部超聲(圖1):患者內臟反位。肝實質回聲增粗增強;肝內膽管輕度擴張。膽囊體積略大;結石性膽囊炎并膽泥沉積。膽總管內徑正常高值。脾大,脾靜脈內徑增寬。門靜脈內徑增寬。腹部CT+門靜脈CT成像(圖2、圖3):①部分肝內膽管明顯擴張、肝內膽管及膽囊結石;S7、S8肝內膽管周圍異常強化及膽囊改變,考慮炎癥。②肝硬化、門脈高壓征象,肝門靜脈屬支迂曲增粗,食管胃底靜脈為著;門靜脈主干及左、右支見附壁血栓形成。③多脾綜合征合并下腔靜脈肝段缺如、奇靜脈增粗、全內臟反位、胰腺短小。④肝外膽管形態(tài)尚可,十二指腸壺腹區(qū)可疑結節(jié)此次顯示不確切。⑤腹腔少量積液,系膜及腹膜后見片絮狀滲出樣改變。⑥左側心膈角區(qū)淋巴結腫大,形態(tài)尚可,強化尚均勻。⑦掃及右腎囊腫。⑧掃及雙肺下葉部分肺組織膨脹不全。MRI+MRCP(圖3):多脾綜合征伴胸腹腔多臟器反位。肝硬化,門脈高壓征象;下腔靜脈肝段缺如,奇靜脈增粗。肝內膽管、肝左、右管及肝總管、膽總管增寬,以膽總管為著;膽囊大,膽囊及右半肝部分肝內膽管多發(fā)結石。右腎囊腫。基因檢測:未檢測到與肝硬化失代償期、Caroli病、自身免疫性肝病、腹腔血管發(fā)育異常、胸腹腔臟器轉位、多脾綜合征、結締組織病、Kartagener綜合征、肝硬化、血小板減少癥等相關的符合遺傳方式的具有可能臨床意義的變異(包括SNV和Indel)。但檢測出了可能跟Caroli病或肝硬化有關的基因突變,即PRKCSH、ACOX2,它們分別與多囊肝1型和先天性膽汁酸合成缺陷6型有關。

圖1 腹部彩超。患者內臟反位;肝實質回聲增粗增強;肝內膽管輕度擴張;結石性膽囊炎并膽泥沉積;膽總管內徑正常高值;脾大,脾靜脈內徑增寬;門靜脈內徑增寬。

圖2 腹部CT結果。部分肝內膽管明顯擴張、肝內膽管及膽囊結石;肝硬化、門脈高壓征象,肝門靜脈屬支迂曲增粗,食管胃底靜脈為著;多脾綜合征合并全內臟反位、胰腺短小;腹腔少量積液;右腎囊腫。

圖3 門靜脈成像。門靜脈增寬,肝門處門靜脈內經(jīng)約17 mm;食管胃底靜脈曲張;下腔靜脈肝段缺如;奇靜脈增粗。

圖4 MRI+MRCP。多脾綜合征伴胸腹腔多臟器反位;肝硬化,門脈高壓征象;下腔靜脈肝段缺如,奇靜脈增粗;肝內膽管、肝左、右管及肝總管、膽總管增寬,以膽總管為著;膽囊大,膽囊及右半肝部分肝內膽管多發(fā)結石;右腎囊腫。

診斷:結合上述病史、查體及輔助檢查,主要考慮以下診斷:①肝內膽管囊狀擴張癥(Caroli病)。②全內臟反位腹腔血管發(fā)育異常,多脾綜合征。③原發(fā)性膽汁性肝硬化失代償(Child-PughC級)門靜脈高壓,食管胃底靜脈曲張,腹腔積液(少量),脾大。④結締組織病?⑤肝內膽管結石。⑥膽囊結石。⑦右腎囊腫。

鑒別診斷:①發(fā)熱鑒別診斷包括:膽系感染、自發(fā)性腹膜炎、血小板減少綜合征、結締組織病以及消化性腫瘤等。②Caroli病鑒別診斷包括:原發(fā)性硬化性膽管炎、梗阻性肝內膽管擴張、肝內膽管囊腺瘤、肝膿腫等[4]。

治療經(jīng)過:入院先后給予替硝唑0.8 g(1次/d,靜滴)、頭孢他啶(1.0 g,靜滴,q12 h)、美羅培南(0.5 g,靜滴,q8 h)抗感染治療;熊去氧膽酸膠囊(250 mg,口服,3次/d)促進膽汁排出;門冬氨酸鳥氨酸(15g,靜滴,1次/d)和復方氨基酸(3AA)(250 mL,靜滴,1次/d)預防肝性腦病;多烯磷脂酰膽堿(697.50 mg,靜滴,1次/d)保肝治療;枸櫞酸鉀顆粒(1.46 g,口服,3次/d)補鉀;賴氨匹林(0.9 g,肌內注射,1次/d)、右旋布洛芬栓(50 mg,口服,1次/d)聯(lián)合物理等方式降溫;艾司奧美拉唑(40 mg,靜脈泵入,2次/d)抑酸護胃;地榆升白片(0.1 g,口服,3次/d)、重組人粒細胞刺激因子(150 μg,皮下注射)升高白細胞;懸浮紅細胞(2 U)糾正貧血等對癥支持治療,余給予補液糾正水電解質及酸堿失衡等對癥治療。經(jīng)上述治療14 d后,患者發(fā)熱、畏寒、惡性、嘔吐、腹痛及貧血等癥狀明顯好轉。復查各項血象除血小板稍低外其余指標基本恢復正常。出院1周后隨訪,患者未再出現(xiàn)發(fā)熱。但Caroli病病情易反復,且患者腫瘤標志物升高,合并肝硬化、門靜脈高壓、食管胃底靜脈曲張、膽囊結石及右腎囊腫等,應高度警惕出現(xiàn)食管胃底靜脈破裂出血及腫瘤發(fā)生風險,需定期隨訪觀察。

討論目前,不明原因發(fā)熱(fever of unkown origin,FUO)主要分為經(jīng)典型不明原因發(fā)熱和特殊人群的不明原因發(fā)熱。其中經(jīng)典型發(fā)熱的病因比較多,目前已超過200種,主要分為感染性疾病(最常見)、腫瘤性疾病、非感染性炎癥性疾病及其他疾病[1,2]。感染性疾病熱程較非感染性疾病熱程短,提示熱程在30 d以內者首先應考慮感染性疾病,隨著熱程的延長需高度重視結締組織病、惡性腫瘤等非感染性疾病的可能。雖然熱程對于FUO病因的初步診斷具有提示作用,但仍需結合其他因素來尋找病因。病原學、血清學及組織病理檢查具有較大的診斷價值[2]。不過某些疾病往往需要多次反復檢查才有可能獲得陽性結果。該患者主要以發(fā)熱、畏寒、腹痛、惡心為主要癥狀入院,結合其他病史資料、輔助檢查及查閱相關文獻,其發(fā)熱原因主要考慮Caroli病合并膽系感染所致。有研究表明,28.6%～85.71%的Caroli病患者以不同程度的發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡必、嘔吐等為首發(fā)癥狀伴或不伴腸源性感染[3,4]。同時我們認為該患者的肝硬化主要是由Caroli病致肝內外膽管擴張畸形從而形成膽汁淤積所致。

Caroli病最初被Caroli描述為一種纖毛功能障礙引起的先天性導管板畸形,以肝內膽管的節(jié)段性囊性擴張為特征的先天性疾病,普通人群患病率為百萬分之一[5],一般伴有膽囊及膽道結石、膽管炎、肝膿腫等,嚴重者可發(fā)展為肝硬化、門脈高壓,也與腎小管擴張或類似的腎囊性疾病有關?；颊唠m然在出生時就出現(xiàn)導管畸形,但通常到青春期或成年都無癥狀[6]。目前大多認為它是常染色體隱性遺傳病[7]。Caroli病包括以下兩種類型:①簡單或孤立型(少見),特征是肝內膽管囊性擴張,而無明顯肝臟異常表現(xiàn)。②Caroli 綜合征(多見),為匯管區(qū)纖維化型,膽管畸形伴先天性肝纖維化和門靜脈高壓表現(xiàn),肝小葉結構破壞,易較早出現(xiàn)脾大、腹水和靜脈曲張破裂出血等肝硬化表現(xiàn)。PKHD1基因被認為是簡單或孤立型和Caroli綜合征的致病基因[8,9]。雖然我們的基因檢測并沒有檢測到目的基因,但檢測到PRKCSH、ACOX2基因突變,它們分別與多囊肝1型和先天性膽汁酸合成缺陷6型有關。以上突變基因是否與患者Caroli病或者肝硬化有關,我們尚未可知,因為并沒有查閱到相關文獻。

Caroli病基本可以根據(jù)患者病史特點聯(lián)合超聲、CT、ERCP、MRCP、基因檢測及組織病理予以診斷。超聲可見肝內膽管呈囊樣或串珠樣擴張,囊腫沿肝內膽管走向分布,囊腫之間可見正常膽管聲像。CT表現(xiàn)為囊狀擴張的中央點狀影,稱為“中心點”征,或囊狀擴張的膽管與細小的膽管相通形似蝌蚪,稱為“蝌蚪征”,是Caroli病的CT特征性表現(xiàn)[10,11]。MRCP表現(xiàn)為多發(fā)性肝內膽管囊狀擴張,T1WI呈低信號影,T2WI呈高信號影,增強掃描有部分強化[12,13]。有文獻報道,MRCP對膽管擴張或狹窄的敏感性為90%～95%,對正常肝外膽管的顯示率接近100%,逐步成為首選的檢查[4]。穿刺活檢為診斷的金標準,可見肝內膽管節(jié)段性囊狀擴張或增生,可伴有典型的肝內膽管畸形或交通性海綿狀膽管擴張[13]。該病保守治療只能改善癥狀,并不能根治且容易復發(fā)。Caroli病的有效治療方法是手術切除或者肝移植,局限于某個肝葉可以行手術切除,如果肝內膽管彌漫性囊狀擴張可考慮肝移植[14]。考慮該患者為肝硬化失代償期(Child-Pugh C級),合并門靜脈高壓、食管胃底靜脈曲張、腹水,自身條件極差,只能采取保守治療,經(jīng)治療后該患者癥狀緩解出院。

有報道表明,約7%的Caroli病患者最終發(fā)展為惡性腫瘤,其發(fā)生風險是正常肝膽管人群的100倍[15]。該患者為中年發(fā)病,腫瘤標志物升高,合并肝硬化、門靜脈高壓、食管胃底靜脈曲張、膽囊結石及右腎囊腫等,應高度警惕食管胃底靜脈破裂出血及腫瘤發(fā)生風險,需定期隨訪。此外值得注意的是,該患者存在全內臟反位。這也是一種罕見的先天性畸形,其發(fā)生率為1/20000～1/5000,通常內臟器官排列發(fā)生鏡像轉位,又被稱為“鏡面人”[16,17]。80%的全內臟反位者合并其他先天性異常,如心臟畸形、纖毛運動障礙、先天性肝纖維化,以及更大范圍的胰腺纖維化的肝內膽道發(fā)育不良和/或腎臟疾病,如雙側腎囊性疾病、常染色體隱性多囊性腎臟疾病或腎囊性疾病,但以膽道系統(tǒng)畸形的發(fā)生為著[18]。所以該患者究竟是因為全內臟反位導致的膽道系統(tǒng)畸形從而形成Caroli病,還是因為這兩種先天性畸形病變有各自的突變基因,只是巧合地在同一患者身上表現(xiàn)出來?因為未查詢到相關文獻資料,基因檢測也未尋找到目的基因,所以我們不能得出明確的結論,希望以后能有更多相關的病例報道出現(xiàn),以解決我們心中的疑惑。

綜上所述,FUO在臨床較為多見,大部分患者只有發(fā)熱癥狀,臨床很多疾病包括一些少見病、罕見病均會引起發(fā)熱癥狀[19],同時FUO病因紛繁復雜,常規(guī)檢查難以確診,進而無法給予針對性治療,這給患者的身心健康造成了嚴重影響。本病例患者FUO病因主要是由Caroli病合并膽系感染所致,同時合并全內臟反位,十分罕見,診斷起來也較為困難,我們經(jīng)過多科室聯(lián)合討論及查閱相關文獻,才最終考慮Caroli病。因此,臨床診治患者時要注重多科室的合作,以提高確診率;同時詳細的病史采集和查體均可有效縮小診斷范圍。對于短期不能明確病因的患者,定期隨訪觀察或許是可行的方法。另外,我們也需要加深對Caroli病的認識,對于反復發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心、腹痛、黃疸,或出現(xiàn)不明原因的慢性膽汁淤積、膽管炎、膽道結石、門靜脈高壓、脾功能亢進等癥狀者,應警惕Caroli病的可能。此外超聲、腹部CT及MRCP提示多發(fā)肝囊腫伴肝內膽管擴張、肝纖維化者,也需考慮Caroli病可能。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。